Βιλαστίνη: Ένα Ιδανικό Αντιϊσταμινικό στη Θεραπεία της Κνίδωσης

Κασιμάτης Βαλέριος, Δερματολόγος Αφροδισιολόγος Δερματοχειρουργός LASER, Επιστημονικός Διευθυντής Ιατρικού Ινστιτούτου MEGA LASER Αθήνα,
Κασιμάτη Έλενα, Δερματολόγος Αφροδισιολόγος

Περίληψη

Η κνίδωση είναι μία συχνή αλλεργική νόσος που μπορεί να έχει μεγάλη αρνητική επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Η βιλαστίνη, ένα ιδανικό νέας γενιάς αντιϊσταμινικό που εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα για τον Η1 υποδοχέα της ισταμίνης, έχει ταχεία έναρξη και παρατεταμένη διάρκεια δράσης. Η βιλαστίνη δεν αλληλεπιδρά με το κυτόχρωμα Ρ450 σύστημα και δεν υπόκειται σε σημαντικό μεταβολισμό στους ανθρώπους, γεγονός που υποδεικνύει ότι έχει πολύ μικρή πιθανότητα για φαρμακευτικές επιδράσεις και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης στη νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια. Η βιλαστίνη είναι σημαντικά αποτελεσματική στη θεραπεία της κνίδωσης. Η βιλαστίνη είναι γενικά καλώς ανεκτή, έχει ελάχιστη κατασταλτική επίδραση έναντι των άλλων δευτέρας γενεάς αντιϊσταμινικών και στερείται καρδιοτοξικότητας, και όθεν θεωρείται παράγοντας εκλογής στην αντιμετώπιση της κνίδωσης.

Bilastine: A Novel Antihistamine in Urticaria Therapy

Kasimatis Valerios1, Kasimati Elena2

1Dermatologist Aphrodisiacologist LASER, Scientific Director of MEGA LASER Medical Institute Athens 2 Dermatologist Aphrodisiacologist

Abstract

Urticaria is a common allergic disease that can have a major negative effect on patient’s quality of life. Bilastine, a novel new generation antihistamine that is highly selective for the H1 histamine receptor, has a rapid onset and prolonged duration of action. Bilastine does not interact with the cytochrome P450 system and does not undergo significant metabolism in humans, suggesting that it has a very low potential for drug interactions and does not require adjustment of the dose in renal and hepatic impairment. Bilastine has demonstrated significant efficacy in treating urticaria. Bilastine is generally well tolerated, appears to have less sedative effect than other second-generation antihistamines, has no cardiotoxicity, and is therefore considered to be a valuable factor in the treatment of urticaria.

Εισαγωγή

Η συχνότητα και επίδραση των αλλεργικών νόσων είναι συχνά υποτιμημένη.1 Το κλειδί διευκολύνσεως της αλλεργικής δράσης είναι η ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) η οποία ανευρίσκεται επί της επιφανείας των μαστοκυττάρων και ηωσινοφίλων.2 Η αλληλεπίδραση του αλλεργιογόνου με IgΕ και ο σχηματισμός συμπλέγματος με τον υποδοχέα προκαλούν την ενεργοποίηση αυτών των κυττάρων και απελευθερώνουν διάφορες ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της ισταμίνης, οι οποίες προκαλούν τα αλλεργικά συμπτώματα.2

Επειδή η ισταμίνη έχει κεντρικό ρόλο στις αλλεργικές αντιδράσεις, ορισμένες από αυτές,  συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης, θεραπεύονται με αντιϊσταμινικά.

Σκοπός του παρόντος άρθρου είναι η αναφορά στην κνίδωση και περιγραφή των φαρμακολογικών χαρακτηριστικών και της κλινικής αποτελεσματικότητας με το νεότερο αντιϊσταμινικό, την βιλαστίνη, το οποίο είναι λίαν εκλεκτικό για το Η1-ισταμινοϋποδοχέα.

Κνίδωση

Η κνίδωση είναι συχνή δερματική διαταραχή που παρουσιάζεται μια φορά στη ζωή με συχνότητα 15-25%.3 Η κνίδωση αφορά μόνο την επιπολής στιβάδα του χορίου και εμφανίζεται με καλώς περιγεγραμμένους πομφούς, με ερυθηματώδη υπεγερμένα όρια και λευκάζοντα κέντρα, οι οποίοι μπορεί να συρρεύσουν και να σχηματίσουν γιγαντιαίους πομφούς. Τα υποτροπιάζοντα επεισόδια κνίδωσης που διαρκούν ολιγότερο από 6 εβδομάδες θεωρούνται οξεία κατάσταση, ενώ οι προσβολές που διαρκούν περισσότερο χαρακτηρίζονται χρόνιες. Η κνίδωση μπορεί να είναι εξασθενητική για τους ασθενείς, οι οποίοι μπορεί να παραπονούνται για αίσθημα καύσου. Αυτή μπορεί να διαρκεί για έτη και ελαττώνει την ποιότητα ζωής σε ορισμένα άτομα. Πρόσφατα, έχουν εισαχθεί περισσότερο επιτυχείς θεραπείες για την αντιμετώπιση της κνίδωσης.

Η κνίδωση οφείλεται στην απελευθέρωση από τα μαστοκύτταρα αγγειοδραστικών ουσιών που προκαλούν αγγειοδιαστολή και αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών του δέρματος. Η αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων είναι αποτέλεσμα της αντίδρασης της ανοσοσφαιρίνης Ε με ορισμένα εκλυτικά αίτια, όπως αλλεργιογόνα (π.χ. τροφές, φάρμακα ή έκλογα φαρμάκων), ψύχος ή ζέστη και σπανιότερα λοιμώξεις ή στρες. Σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση, η κατάσταση είναι συχνά ιδιοπαθής (π.χ. δεν ανευρίσκεται στο 55-80% των περιπτώσεων) και αυτή είναι γνωστή ως χρόνια αυτόματη κνίδωση.2,4 Αντίστοιχα, η χρόνια κνίδωση προκαλείται από φυσικό ερέθισμα, όπως ψύχος, ζέστη, ήλιος ή πίεση.2 Η κνίδωση συνδέεται συχνά με το αγγειοοίδημα το οποίο όμως προσβάλει βαθύτερες περιοχές του δέρματος, καθώς και τον υποδόριο ιστό. Στον Πίνακα 1 αναφέρεται η ταξινόμηση της κνίδωσης.

Η θεραπεία με φαρμακευτικές ουσίες που μπορεί να αποκλείσουν τους υποδοχείς της ισταμίνης1 1), τα καλούμενα αντιϊσταμινικά φάρμακα, θεωρούνται τα φάρμακα εκλογής για την κνίδωση. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν τα αλλεργιογόνα και τη χρήση κορτικοστεροειδών.

Τα αντιϊσταμινικά φάρμακα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της κνίδωσης από το 1942 με το πρώτο αντιϊσταμινικό φαινβενζαμίνη και σε συνέχεια εισήχθη σημαντικός αριθμός αυτών των φαρμάκων για θεραπευτική χρήση.

Εδώ πρέπει να αναφέρουμε ότι το ιδανικό αντιϊσταμινικό φάρμακο πρέπει να χαρακτηρίζεται από ορισμένες ιδιότητες και οι οποίες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν: αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, κόστος – αποτελεσματικότητα της θεραπείας, προσδοκώμενη συμμόρφωση στη θεραπεία, σοβαρότητα της νόσου και έλεγχος επίσης της παρουσίας συνυπαρχουσών καταστάσεων.5 Η επέκταση αυτών των οδηγιών παρέχει επίσης τη δυνατότητα λεπτομερούς καταγραφής των ιδιοτήτων που θα πρέπει να συναντάται στα από του στόματος αντιϊσταμινικά και είναι: ισχυρός και εκλεκτικός αποκλεισμός των Η1 υποδοχέων, ταχεία εμφάνιση και μακρά διάρκεια δράσεως, αποτελεσματικότητα, μη αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα Ρ450 (CYP450), μη κατασταλτική δραστηριότητα ή διαταραχή της αντιλήψεως ή ψυχοκινητικότητας, μη αντιχολινεργική δραστηριότητα, μη καρδιακές επιδράσεις και μη δυνατότητα για αναφυλαξία.5

Η βιλαστίνη, ένα δεύτερης γενιάς αντιϊσταμινικό, έχει το μεγαλύτερο αριθμό των αναφερθεισών ιδιοτήτων για ένα σύγχρονο αντιϊσταμινικό σύμφωνα με τις διεθνείς ARIA οδηγίες.6

Βιλαστίνη

Η βιλαστίνη είναι ένα ιδανικό δεύτερης γενιάς αντιϊσταμινικό που έχει χρησιμοποιηθεί σε ευρεία κλίμακα. Η βιλαστίνη είναι ένα μόριο πιπεριδίνης και ανήκει στην αυτή χημική ομάδα ορισμένων νέων αντιϊσταμινικών (εβαστίνη, φεξοφεναδίνη, λοραταδίνη, δεσλοραταδίνη, λεβοκαβαστίνη, εμεβαστίνη και επιναστίνη).7

Η βιλαστίνη υπάγεται στα παράγωγα της πιπεριδίνης και από πλευράς κατασκευής δεν προέρχεται από οποιοδήποτε των άλλων διατιθέμενων αντιϊσταμινικών. Η βιλαστίνη έχει ισχυρή και ειδική αντιϊσταμινική δραστηριότητα. Η βιλαστίνη είναι ένας αντίστροφος αγωνιστής του Η1 υποδοχέα και έχει υψηλή ειδικότητα για τους Η1 υποδοχείς. Η εκλεκτικότητα για τον Η1 υποδοχέα είναι 3 έως 6 φορές μεγαλύτερη έναντι της σετιριζίνης και φεξοφεναδίνης, αντίστοιχα. In vitro δεδομένα έχουν δείξει ότι η βιλαστίνη επίσης ασκεί αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα δι’ αναστολής της απελευθέρωσης ισταμίνης, ιντερλευκίνης-4 και παράγοντα νεκρώσεως του όγκου –α από τα ανθρώπινα μαστοκύτταρα και κοκκιοκύτταρα.8

Η βιλαστίνη απορροφάται ταχέως μετά τη χορήγηση από το στόμα με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να παρατηρείται περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση.9 Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βιλαστίνης είναι περίπου 60%10, ο μέσος χρόνος ημισείας ζωής είναι 14,5 ώρες και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 84-90%.8 Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση με ημερήσια δόση 20-100mg μετά 14 ημέρες. Η  βιλαστίνηδεν υπόκειται σε οποιονδήποτε ηπατικό μεταβολισμό και δεν έχει δραστικούς μεταβολίτες. Περίπου το 95% της βιλαστίνης από το στόμα απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα (28%) και κόπρανα (67%).11

Η βιλαστίνη από το στόμα μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς ανεξαρτήτως του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.12 Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.12 Πάντως, σε ασθενείς με μέτρια-σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που θεραπεύονται με κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη ή ριτοναβίρη, η βιλαστίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται καθόσον αυτά τα φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της βιλαστίνης στο πλάσμα και να αυξήσουν την πιθανότητα για ανεπιθύμητα συμβάματα.11

Επειδή η βιλαστίνη δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό αναλλοίωτη, η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση του ασθενούς πέραν του ορίου ασφαλείας του φαρμάκου. Κατά συνέπεια, δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.13

Αποτελεσματικότητα της Βιλαστίνης στην Κνίδωση

Η αποτελεσματικότητα της βιλαστίνης στην κνίδωση κατοχυρώθηκε από διάφορες μελέτες. Σε μία πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo-ελεγχόμενη μελέτη συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βιλαστίνης 20mg έναντι της λεβοσετιριζίνης 5mg για τη θεραπεία της χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης σε 525 ενήλικες ασθενείς.14 Η βιλαστίνης και λεβοσετιριζίνη ήταν παρομοίως αποτελεσματικές και αμφότερες σημαντικά πλέον αποτελεσματικές έναντι placebo (P<0.001) στην ελάττωση της συνολικής βαθμολογίας της κνίδωσης (για την βαρύτητα του κνησμού, αριθμού και μέγιστου μεγέθους των πόμφων) περισσότερο από 2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες.

Η κνίδωση εκ ψύχους είναι εντελώς ασυνήθης από την προκλητή κνίδωση, χαρακτηριζόμενη από κνησμώδεις πομφούς και/ή αγγειοοίδημα οφειλόμενη στην ενεργοποίηση των δερματικών μαστοκυττάρων και απελευθέρωση των προ φλεγμονωδών μεσολαβητών μετά την έκθεση στο ψύχος.15 Η ελάττωση των συμπτωμάτων σε ορισμένους ασθενείς με κνίδωση εκ ψύχους χρειάζεται υψηλές δόσεις με αντιϊσταμινικά, πλέον των τεσσάρων φορών της ημερήσιας συνιστώμενης δόσης. Ο Krause και συνεργάτες αξιολόγησαν τις επιδράσεις της καθιερωμένης 20mg δόσης και της μεγαλύτερης δόσης των 40mg και 80mg βιλαστίνης στην ελάττωση των συμπτωμάτων της κνίδωσης εκ ψύχους και απελευθέρωσης του φλεγμονώδους μεσολαβητή μετά την έκθεση στο ψύχος σε μία τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη 12 εβδομάδων μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν 20, 40 ή 80mg βιλαστίνης ημερησίως για 7 ημέρες με περίοδο εκπλύσεως 14 ημέρες έναντι placebo με θετικά αποτελέσματα. Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές ήταν σημαντικά ελαττωμένοι με βιλαστίνη 80mg.

Η σύγκριση των δεδομένων των κλινικών μελετών για τα αντιϊσταμινικά δεύτερης γενιάς στη χρονία κνίδωση υποδεικνύουν ότι η βιλαστίνη σε δόση 80mg ημερησίως είναι σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική έναντι των υπερθεραπευτικών δόσεων της δεσλοραταδίνης και λεβοσετιριζίνης.18 Πάντως, η χρήση αυτών των παραγώγων σε δόσεις μεγαλύτερες κατά τέσσερις φορές της καθιερωμένης δόσης είναι βέβαιο ότι αυξάνουν τα προβλήματα ασφαλείας. Για παράδειγμα, η πιθανή καταστολή της σετιριζίνης, δεσλοραταδίνης και λοραταδίνης θα είναι πιθανώς πολύ μεγαλύτερη έναντι της βιλαστίνης, φεξοφεναδίνης και λεβοσετιριζίνης.7 Όσον αφορά την υψηλή δοσολογία, μπορεί επίσης να εκδηλώνεται με την πιθανότητα για παράταση του διαστήματος QT, ιδιαιτέρως κατά την χορήγηση με δυσμενές ιστορικό της αστεμιζόλης και τερφεναδίνης.7 Όμως, η βιλαστίνη σε θεραπευτικές και υπερθεραπευτικές δόσεις σε υγιείς εθελοντές δεν είχε σημαντική επίδραση στην κοιλιακή επαναπόλωση. Δόσεις βιλαστίνης 20mg και 100mg δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση επί του διαστήματος QT.

Ασφάλεια της Βιλαστίνης

Η βιλαστίνη είναι καλώς ανεκτή και στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες, όπως νωθρότητα, ζάλη και κόπωση (οι πλέον συχνές), με συχνότητα παρόμοιας του placebo. Επιπλέον, δεν έχουν περιγραφεί κλινικά σημαντικές μεταβολές σε οποιεσδήποτε εργαστηριακές εξετάσεις, ΗΚΓ,  καρδιακή συχνότητα ή συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε ασθενείς θεραπευόμενους με 20mg βιλαστίνης ημερησίως.8 Η βιλαστίνη δεν έχει κατασταλτική επίδραση.

Δόση της Βιλαστίνης

Η συνιστώμενη δόση της βιλαστίνης είναι 20mg σε απλή ημερήσια δόση λαμβανόμενη 1 ώρα προ ή 2 ώρες μετά τη λήψη του φαγητού.13 Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, ούτε σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της βιλαστίνη σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών δεν έχει προσδιοριστεί. Όσον αφορά τον θηλασμό, είναι άγνωστο κατά πόσο η βιλαστίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Συμπέρασμα

Η βιλαστίνη είναι ένα ιδανικό αντιϊσταμινικό φάρμακο δεύτερης γενιάς και για το οποίο, βάσει συγκριτικών μελετών της αποτελεσματικότητας στα σύνδρομα κνιδώσεως, αυτόματης ή προκλητής, συμπεραίνεται ότι θεραπεία με απλή ημερήσια δόση 20mg είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής στη χρόνια κνίδωση. Η βιλαστίνη είναι ασφαλής, με ήπιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ακόμη και με τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Kumar Y, Bhatia A. Immunopathogenesis of allergic disorders: current concepts. Expert Rev Clin Immunol 2013; 9: 211-226.
  2. Zurberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAAC1/LEN/EDF/WAD guideline for definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2018; 73: 1393-1414.
  3. Danielsen RD, Ortiz G, Symington S. Chronic urticaria. It’s more than just antihistamines! Clin Rev 2018; 28: 36-43.
  4.  Muller BA. Urticaria and angioedema: a practical approach. Am Fam Physician 2004; 69: 1123-1128.
  5. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. World Health Organization, GA (2) LEN, AllenGen. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllenGen). Allergy 2008; 63(Suppl86): 8-160.
  6. Brozek JL, Bousquet J, Agache I, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guideline – 2016 revision. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 950-958.
  7. Mittal PA, Godse KV, Patil Sh. Second-generation of antihistamines. Indian J Drugs Dermatol 2016; 2: 3-12.
  8. Ridolo E, Montagni R, Bonzano L, et al. Bilastine: New insight into antihistamine treatment. Clin Mol Allergy 2015; 13: 1-6.
  9. Jauregizar N, deLa Fuente L, Lucero ML, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (H1) effect of bilastine. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 543-554.
  10. Sadaba B, Gomez-Gulu A, Azanza JR, et al. Oral availability of bilastine. Clin Drug Invest 2013; 33: 375-381.
  11. Wang XY, Lim-Jurado M, Prepageran N, et al. Treatment of allergic rhinitis and urticaria: a review of the newer antihistamine drug bilastine. Ther Clin Risk Manag 2016; 12: 585-597.
  12. Lasseter KC, Sologuren A, LaNose A, Dilzer SC. Evaluation of single-dose pharmacokinetics of bilastine in subjects with various degrees of renal insufficiency. Clin Drug Investig 2013; 33: 665-673.
  13. Gandhi J, Godse K, Godse G. Bilastine: A novel antihistamine. Indian J Drugs Dermatol 2018; 4: 3-6.
  14. Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20mg vs. levocetirizine 5mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy 2010; 65: 516-528.
  15. Siebenhaar F, Weller K, Mlynek A, et al. Acquired cold urticaria: clinical picture and update on diagnosis and treatment. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 241-245.
  16. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, et al. High-dose desloratadine decreases wheal volume and decrease cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009; 23: 672-677.
  17. Krause K, Spohr A, Zuberbier T, et al. Up-dosing with bilastine results in improved effectiveness in cold contact urticaria. Allergy 2013; 68; 921-928.
  18. Sanchez-Borges M, Ansotegui I, Jimenez JM, et al. Comparative efficacy of non-sedating antihistamine up-dosing in patients with chronic urticaria.  World Allergy Organ J. 2014; 7: 33

Τελευταίες Δημοσιεύσεις:

Αμινογλυκοσίδες: Οδηγός για την Άπαξ Ημερήσια Δόση

Aminoglycosides: Guide for Once-Daily Dosing H αντιμικροβιακοί παράγοντες είναι μεταξύ των πλέον συχνά συνταγογραφούμενων φαρμάκων.Ατυχώς, τα οφέλη των αντιβιοτικών...

Διαχείριση Ασθενών με ΧΑΠ κατά τη Διάρκεια της Πανδημίας...

Η πανδημία από τον COVID-19 έχει δημιουργήσει πολλαπλές δυσκολίες τόσο στη διάγνωση όσο και στη διαχείριση των ασθενών με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια...

Τριπλή Θεραπεία στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

ΠερίληψηΗ χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί μία συχνή νόσο του αναπνευστικού με σημαντική νοσηρότητα και επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρουσιάζει...

Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και Λοίμωξη από τον Νέο...

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μία χρόνια, προοδευτικά επιδεινούμενη χρόνια φλεγμονώδης νόσος του τραχειοβρογχικού δένδρου και του πνευμονικού παρεγχύματος, η οποία...

Συναφείς Δημοσιεύσεις:

Εγγραφή στο newsletter της Σύγχρονης Ιατρικής Ενημέρωσης

Γραφτείτε στο Newsletter της Σύγχρονης Ιατρικής Ενημέρωσης για να λαμβάνετε ενημερώσεις για τις νέες δημοσιεύσεις και εξελίξεις στον χώρο της Υγείας