Αρχική Blog Σελίδα 10

Νέα Οδηγία για την Πνευμονία της Κοινότητας 2019 New Guidelines for Community-Acquired Pneumonia 2019

Η πνευμονία της κοινότητας (ΠΚ) ορίζεται ως η οξεία λοίμωξη του πνευμονικού παρεγχύματος σε ασθενή που έχει επίκτητη λοίμωξη στην κοινότητα, ως διάκριση από την νοσοκομειακή πνευμονία. Η ΠΚ είναι συχνή και πιθανώς σοβαρά νόσος. Αυτή συνοδεύεται με αξιοσημείωτη νοσηρότητα και θνησιμότητα, ιδιαιτέρως στους ενηλίκους ασθενείς και σε αυτούς με σημαντικές συνοσηρότητες.

Μετά περίπου 12 έτη, η American Thoracic Society και η Infectious Diseases Of America προσφάτως δημοσίευσαν σύγχρονες οδηγίες για την ΠΚ. Στο άρθρο τονίζονται ορισμένα κρίσιμα σημεία που αφορούν τα σύγχρονα δεδομένα για τις συστάσεις της αντιμικροβιακής θεραπείας.

Η ομάδα εργασίας για τις νέες οδηγίες απεδέχθη 16 ερωτήσεις στα πεδία που περιλαμβάνουν διαγνωστική εξέταση, καθορισμό της θέσεως της φροντίδας, εκλογής της αρχικής εμπειρικής θεραπείας και αποφάσεων για τη μεταγενέστερη αντιμετώπιση. Ορισμένες εξ αυτών των συστάσεων παραμένουν αμετάβλητες από την οδηγία του 2007, αλλά άλλες που είναι σύγχρονες βασίζονται σε πλέον πρόσφατες κλινικές δοκιμασίες και επιδημιολογικές μελέτες.

Οι αναφερθείσες αξιόλογες αλλαγές μεταξύ των οδηγιών 2019 και 2007 αναλύονται κατωτέρω.


Πρώτον, Ο όρος Health Care-Associated Pneumonia (HCAP) o οποίος εισήχθη το 2005 στις οδηγίες για τη νοσοκομειακή πνευμονία του αναπνευστήρος και HCAP παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς που είχαν πνευμονία στην κοινότητα με ορισμένους παράγοντες κινδύνου για πολυανθεκτικά βακτήρια (π.χ. διαμονή σε γηροκομεία) και οι οποίοι θα πρέπει να θεραπεύονται παρομοίως με τους ασθενείς με νοσοκομειακή πνευμονία. Στη νέα οδηγία, ο όρος HCAP είναι σαφώς περιορισμένος και σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται να θεραπεύονται ως ΠΚ ασθενείς χωρίς κάλυψη του Staphylococcusaureus ανθεκτικού στην μεθικιλλίνη (MRSA) και Pseudomonasaeruginosa εκτός εάν έχουν τα κριτήρια για πραγματικούς παράγοντες κινδύνου για αντίσταση του βακτηρίου στα αντιβιοτικά.


Δεύτερον, Οι σύγχρονες οδηγίες έχουν έναν αριθμό νέων προσεγγίσεων για Gram χρώση και καλλιέργεια. Η οδηγία συνιστά να μην λαμβάνονται πτύελα για Gram χρώση και καλλιέργεια των αναπνευστικών εκκριμάτων εν είδη ρουτίνας σε ασθενείς με ΠΚ που αντιμετωπίζονται επί εξωτερικής βάσεως. Συνίσταται, όμως, λήψη πτυέλων για Gram χρώση και καλλιέργεια των αναπνευστικών εκκριμάτων σε ενηλίκους με ΠΚ αντιμετωπιζόμενους στο νοσοκομείο που υπάγονται στις εξής περιπτώσεις:

  1. Ασθενείς με σοβαρά ΠΚ, ειδικότερα εάν αυτοί είναι διασωληνωμένοι ή
  2. Ασθενείς οι οποίοι εμπειρικώς θεραπεύονται για MRSA ή Pseudomonasaeruginosa ή
  3. Ασθενείς οι οποίοι νοσηλεύτηκαν και έλαβαν παρεντερικώς αντιβιοτικά τις τελευταίες 90 ημέρες, εκτός εάν τα υπάρχοντα τοπικά δεδομένα δείχνουν ότι η λοίμωξη με MRSA ή Pseudomonasaeruginosa είναι απίθανο να είναι παρούσα.

Τρίτον, Δεν συνίσταται η λήψη δειγμάτων αίματος για καλλιέργεια σε ενήλικες με ΠΚ που αντιμετωπίζονται ως εξωτερικοί ασθενείς. Επίσης δεν συνιστώνται εν είδη ρουτίνας οι καλλιέργειες αίματος σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται στο νοσοκομείο, εξαιρέσει των ακόλουθων περιπτώσεων:

  1. Ασθενείς με σοβαρά ΠΚ
  2. Ασθενείς που εμπειρικώς θεραπεύονται για MRSA ή Pseudomonasaeruginosaή προηγουμένως μολυνθέντων με MRSA ή Pseudomonasaeruginosa, ειδικότερα με προηγούμενη αναπνευστική λοίμωξη ή νοσηλευθέντες και οι οποίοι έλαβαν παρεντερικώς αντιβιοτικά τις τελευταίες 90 ημέρες.


Τέταρτον, Δεν συνίσταται η εν είδη ρουτίνας εξέταση ούρων για το πνευμονιοκοκκικό αντιγόνο, εξαιρέσει ασθενών με σοβαρά ΠΚ. Η εξέταση των ούρων για Legionella αντιγόνο δεν συνιστάται εν είδη ρουτίνας σε ενήλικες με ΠΚ, εκτός εάν αυτή ενδείκνυται από επιδημιολογικούς παράγοντες ή σε σοβαρά ΠΚ.


Πέμπτον, Η εξέταση για τον ιό της γρίππης συνίσταται όταν κυκλοφορεί ο ιός στην κοινότητα με την PCR μέθοδο.

Έκτον, Όσον αφορά τη σημασία της προκαλσιτονίνης του όρου για έναρξη της εμπειρικής αντιβιοτικής θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με κλινικώς και ακτινογραφικώς κατοχυρωμένη ΠΚ, πρέπει να αναφερθεί ότι δεν συνιστάται στον καθορισμό της ενάρξεως της αντιβιοτικής θεραπείας. Η χρήση της προκαλσιτονίνης υποστηρίζεται βάσει ενδείξεων για τη διακοπή του αντιβιοτικού και όχι ως οδηγός για την έναρξη της χορηγήσεως αντιβιοτικού.


Έβδομον, Επί εξωτερικής βάσεως, ποία αντιβιοτικά συνιστώνται για την εμπειρική θεραπεία της ΠΚ σε ενήλικες, οι παρεχόμενες συστάσεις είναι:

  1. Αμοξυκιλλίνη 1g τρείς φορές ημερησίως ή
  2. Δοξυκυκλίνη 100mg δύο φορές ημερησίως ή
  3. Μακρολίδη (Αζιθρομυκίνη 500mg την πρώτη ημέρα, ακολούθως 250mg ημερησίως ή Κλαριθρομυκίνη 500mg 2 φορές ημερησίως ή 1000mg εκτεταμένης απελευθερώσεως άπαξ ημερησίως) μόνον σε περιοχές με αντίσταση του πνευμονιόκοκκου στις μακρολίδες ≥25%.

Για εξωτερικούς ενηλίκους ασθενείς με συννοσηρότητες, όπως χρόνια καρδιακή, πνευμονική, ηπατική ή νεφρική νόσο, σακχαρώδη διαβήτη, αλκοολισμό, κακοήθεια ή ασπληνία συνιστώνται (δεν είναι ιδιαιτέρως προτιμητέον):

  1. Συνδυασμός θεραπείας:
  • Αμοξυκιλλίνη / Κλαβουλανικό οξύ 500/125mg τρείς φορές ημερησίως ή Αμοξυκιλλίνη / Κλαβουλανικό οξύ 875/125mg δύο φορές ημερησίως ή 2000/125mg δύο φορές ημερησίως ή μία κεφαλοσπορίνη (Κεφποδοξίμη 200mg δύο φορές ημερησίως ή Κεφουροξίμη 500mg δύο φορές ημερησίως φορές ημερησίως) και
  • Μακρολίδη (Αζιθρομυκίνη 500mg την πρώτη ημέρα, ακολούθως 250mg ημερησίως, Κλαριθρομυκίνη 500mg 2 φορές ημερησίως ή 1000mg εκτεταμένης απελευθερώσεως άπαξ ημερησίως) ή

2. Μονοθεραπεία:

  • Αναπνευστική φλουοροκινολόνη (Λεβοφλοξασίνη 750mg ημερησίως, Μοξιφλοξασίνη 400mg ημερησίως ή Γεμιφλοξασίνη 320mg ημερησίως).


Όγδοον, Στο ερώτημα που αφορά την αντιμετώπιση στο νοσοκομείο ποια σχήματα αντιβιοτικών συνιστώνται για την εμπειρική θεραπεία των ενηλίκων με ΠΚ χωρίς παράγοντες κινδύνου για MRSA ή Pseudomonasaeruginosaσυνιστώνται τα ακόλουθα εμπειρικά θεραπευτικά σχήματα:

  1. Συνδυασμός θεραπείας με μια βήτα-λακτάμη (Αμπικιλλίνη / Σουλμπακτάμη 1,5-3g, Κεφοταξίμη 1-2g κάθε 8 ώρες, Κεφτριαξόνη 1-2g ημερησίως ή Κεφταρολίνη κάθε 12 ώρες) και μια μακρολίδη (Αζιθρομυκίνη 500mg δύο φορές ημερησίως ή Κλαριθρομυκίνη 500mg δύο φορές ημερησίως).
  2. Μονοθεραπεία με αναπνευστική φλουοροκινολόνη (Λεβοφλοξασίνη 750mg ημερησίως ή Μοξιφλοξασίνη 400mg ημερησίως).

Μία τρίτη εκλογή για ενηλίκους με ΠΚ που έχουν αντενδείξεις για αμφότερα τα προηγούμενα σχήματα είναι:

  • Συνδυασμός θεραπείας με μια βήτα-λακτάμη (Αμπικιλλίνη / Σουλμπακτάμη, Κεφοταξίμη, Κεφτριαξόνη ή Κεφταρολίνη – δόσεις ως ανωτέρω) ή Δοξυκυκλίνη.

Σε νοσοκομειακούς ενηλίκους ασθενείς με σοβαρά ΠΚ χωρίς παράγοντες κινδύνου για MRSA ή Pseudomonasaeruginosaσυνιστώνται:

  1. Μία βήτα-λακτάμη συν μια μακρολίδη ή
  2. Μία μακρολίδη συν μια αναπνευστική φλουοροκινολόνη


Ένατον, Στο νοσοκομειακό περιβάλλον στο ερώτημα κατά πόσον θα πρέπει οι ενήλικοι ασθενείς με ΠΚ με παράγοντες κινδύνου για MRSA ή Pseudomonasaeruginosaνα θεραπεύονται με εκτεταμένου εύρους αντιβιοτική θεραπεία αντί των προτύπων ΠΚ σχημάτων, συνίσταται η εγκατάλειψη της χρήσεως της προηγούμενης κατηγορίας της HCAP για οδηγό εκλογής της εκτεταμένης καλύψεως με αντιβιοτικό των ενηλίκων με ΠΚ. Συνίσταται όπως οι κλινικοί πρέπει μόνον να καλύπτουν εμπειρικώς για MRSA ή Pseudomonasaeruginosaσε ενήλικες με ΠΚ εάν επικυρώνεται η παρουσία παραγόντων κινδύνου για έκαστο παθογόνο. Οι εμπειρικές θεραπευτικές επιλογές για MRSA περιλαμβάνουν την βανκομυκίνη (15mg κάθε 12ώρες, προσαρμόζεται με βάση τα επίπεδα) ή λινεζολίδη (600mg κάθε 12ώρες). Οι εμπειρικές θεραπευτικές επιλογές για την Pseudomonasaeruginosaπεριλαμβάνουν την Πιπερακιλλίνη / Ταζομπακτάμη (4,5mg κάθε 6 ώρες), Κεφεπίμη (2g κάθε 8 ώρες), Κεφταζιδίμη (2g κάθε 8 ώρες), Αζτρεονάμη (2g κάθε 8 ώρες), Μεροπενέμη (1g κάθε 8 ώρες) ή Ιμιπενέμη (500mg κάθε 6 ώρες).

Εάν οι κλινικοί προσφάτως έχουν καλύψει εμπειρικώς για MRSA ή Pseudomonasaeruginosa,ενήλικες με ΠΚ βασιζόμενη στους δημοσιευθέντες παράγοντες κινδύνου αλλά δεν έχουν τοπικά επιδημιολογικά δεδομένα, συνίσταται η συνέχιση της εμπειρικής καλύψεως, ενώ λαμβάνονται υπόψιν δεδομένα της καλλιέργειας εάν αυτά τα παθογόνα είναι παρόντα για δικαιολογία της συνεχίσεως της θεραπείας για αυτά τα παθογόνα μετά τις πρώτες ολίγες ημέρες της εμπειρικής θεραπείας.

Δέκατον, Σε νοσοκομειακό περιβάλλον θα πρέπει οι ασθενείς με ΠΚ να θεραπεύονται με κορτικοστεροειδή; Η χρήση των κορτικοστεροειδών δεν συνίσταται σε ενηλίκους ασθενείς με μη σοβαρά ΠΚ. Παρομοίως, δεν συνιστώνται τα κορτικοστεροειδή σε ενηλίκους με σοβαρά γριππώδη πνευμονία.


Ενδέκατον, Η νέα οδηγία δεν συνιστά την εν είδη ρουτίνας επιπρόσθετη κάλυψη εναντίον των αναερόβιων επί υποψίας πνευμονίας εξ εισροφήσεως, εκτός υπάρξεως εμπυήματος ή πνευμονικού αποστήματος. Διάφορες μελέτες δεν έχουν βρει ότι υπάρχει κάποιος κύριος λόγος για την αιτιολογία της ΠΚ από αναερόβια.


Δωδέκατον, Σε ενηλίκους ασθενείς με ΠΚ των οποίων τα συμπτώματα έχουν εξαλειφθεί εντός 5 έως 7 ημερών, δεν συνίσταται η εν είδη ρουτίνας λήψη ακτινογραφίας θώρακος για συνεχή παρακολούθηση.

Συμπέρασμα

Ως συμπέρασμα δύναται να λεχθεί ότι οι σύγχρονες οδηγίες έχουν σημαντικό αριθμό αλλαγών συγκριτικά με τις προηγούμενες (Πίνακας 1). Με βάση αυτές τις αναφερθείσες αλλαγές οι κλινικοί ενθαρρύνονται να μελετήσουν και υιοθετήσουν αυτές τις οδηγίες στην κλινική πράξη για τους ασθενείς με ΠΚ. Οι διαφορές μεταξύ των 2007 και 2019 οδηγιών περιλαμβάνουν:

  • Η καλλιέργεια πτυέλων και αίματος συνιστάται μόνο για ασθενείς με σοβαρά ΠΚ αλλά για όλους τους ΠΚ εσωτερικούς ασθενείς που έλαβαν εμπειρική θεραπεία για MRSA ή Pseudomonasaeruginosa.
  • Η μονοθεραπεία με μακρολίδη είναι η μόνη, κάτω από προϋποθέσεις, συνιστώμενη θεραπεία για εξωτερικούς ασθενείς βασιζόμενη στα τοπικά επίπεδα αντιστάσεως.
  • Η εκτίμηση της προκαλσιτονίνης, δεν καλύπτεται στις 2007 οδηγίες, δεν συνίσταται στις 2019 οδηγίες προκειμένου να καθοριστεί η αρχική εμπειρική θεραπεία.
  • Η χρήση των κορτικοστεροειδών, δεν καλύπτεται στις 2007 οδηγίες ούτε συνίσταται στις 2019 οδηγίες, αλλά αυτή μπορεί να εξετάζεται σε ασθενείς με ανθεκτικό σηπτικό shock.
  • Η χρήση της HCAP ως κατηγορία δεν θα πρέπει να αφήνετε, δίνοντας έμφαση στην τοπική επιδημιολογία και στους εξακριβωμένους παράγοντες κινδύνους οι οποίοι καθορίζουν την ανάγκη για θεραπεία για MRSA ή Pseudomonasaeruginosa.
  • Η εκλογή αντιβιοτικού για εξωτερικούς ασθενείς έχει ελαφρώς αλλάξει. Οι νέες οδηγίες συνιστούν την αμοξυκιλλίνη ως αντιβιοτικό πρώτης εκλογής για εξωτερικούς ασθενείς χωρίς συννοσηρότητες ή παράγοντες κινδύνου για ανθεκτικό βακτήριο. Η αμοξυκιλλίνη δεν αναφέρεται ως εκλογή στην προηγούμενη αναθεώρηση των οδηγιών. Ανεξάρτητα από την μη κάλυψη των ατύπων παθογόνων, οι συγγραφείς τονίζουν την κατοχυρωθείσα αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε διάφορες μελέτες. Οι θεραπείες με βήτα-λακτάμη / μακρολίδη και βήτα-λακτάμη / φλουοροκινολόνη συνδυασμοί αμφότερες είναι εισέτι αποδέκτες για τη σοβαρή ΠΚ, αλλά ισχυρότερη είναι η ένδειξη για τον συνδυασμό βήτα-λακτάμης / μακρολίδης.
  • Οι οδηγίες δεν συνιστούν εν είδη ρουτίνας συνεχούς παρακολούθησης την ακτινογραφία θώρακος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Bender MT, Niederman MS. Treatment guidelines for community-acquired pneumonia. Annals of Research Hospitals [Internet]. 2018 Jun 14 [cited 2020 Jan 9];2(6). Available from: http://arh.amegroups.com/article/view/4354
1.
Yap V, Datta D, Metersky ML. Is the present definition of health care-associated pneumonia the best way to define risk of infection with antibiotic-resistant pathogens? Infect Dis Clin North Am. 2013 Mar;27(1):1–18.
1.
Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.
1.
Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2019 Oct 1 [cited 2020 Jan 9];200(7):e45–67. Available from: https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201908-1581ST

Φεβουξοστάτη, Υπερουριχαιμία και Νεφρική Νόσος

Περίληψη

Η υπερουριχαιμία είναι μία συχνή κατάσταση με υψηλή επίπτωση παγκοσμίως. Η υπερουριχαιμία έχει βρεθεί ότι θετικά συνδέεται με την ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου, καρδιαγγειακών συμβαμάτων και είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για χρόνια νεφρική νόσο. Οι παράγοντες πρώτης εκλογής για την ελάττωση του ουρικού οξέος είναι η αλλοπουρινόλη και η φεβουξοστάτη. Η αλλοπουρινόλη έχει ορισμένες σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις. Η φεβουξοστάτη έχει υψηλότερη αποτελεσματικότητα έναντι της αλλοπουρινόλης μεταξύ των υπερουριχαιμικών ασθενών με ή χωρίς ουρική αρθρίτιδα. Η φεβουξοστάτη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσεως σε αυτούς τους ασθενείς. Η φεβουξοστάτη έχει νεφροπροστατευτική επίδραση στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Πέραν της ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην επιβράδυνση της επιδεινώσεως των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.

Febuxostat, Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease

Roulia E, Pathologist, Deputy Director, B’ Department, General Hospital “Thriassio”, Elefsina

Kataxaki E., Rheumatologist, Director of Rheumatology & Osteoporosis Office, General Hospital “Thriassio”, Elefsina

Abstract

Hyperuricemia is a common condition with a high incidence worldwide. Hyperuricemia has been found to be positively associated with the development of metabolic syndrome, cardiovascular events and is an independent risk factor for chronic kidney disease. The first-line urate-lowering agents of uric acid are allopurinol and febuxostat. Allopurinol has some serious side effects. Febuxostat has higher efficacy against allopurinol among hyperuricemic patients with or without gout. Febuxostat has shown to be safe in patients with moderate to severe renal impairment and dose adjustment is not required in these patients. Febuxostat has a reno-protective effect in patients with chronic renal disease. Febuxostat, in addition to its urate-lowering effect, may be used in slowing the deterioration of patients with chronic kidney disease.

Εισαγωγή

Η υπερουριχαιμία συνήθως ορίζεται ως η αύξηση της συγκεντρώσεως του ουρικού οξέος του όρου μεγαλύτερη από 6,8 έως 7,0mg/dL.1 H υπερουριχαιμία έχει υψηλή επίπτωση παγκοσμίως και περίπου 20% του πληθυσμού στις ΗΠΑ έχουν αυτή την κατάσταση.2 Η υπερουριχαιμία προκαλείται από την διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ της παραγωγής και απεκκρίσεως του ουρικού οξέος.3 Η υπερουριχαιμία έχει βρεθεί ότι έχει θετική συσχέτιση με την ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου4 και συνδυάζεται με καρδιαγγειακές νόσους, όπως υπέρταση και μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα.5 Η υπερουριχαιμία προκαλεί αγγειοσυστολή μέσω ενεργοποιήσεως του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξάνει την διάμεση φλεγμονή και ίνωση.6 Οι συγκεντρώσεις του ουρικού οξέος του ορού έχουν γραμμική συσχέτιση με την νεφρική λειτουργία: μία αύξηση κατά 1mg/dL του ουρικού αυξάνει τον κίνδυνο κατά 14%.7 Επιπλέον, άτομα με υπερουριχαιμία (>9mg/dL)) έχουν 3 φορές υψηλότερο κίνδυνο για χρόνια νεφρική νόσο.8

Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία ορίζεται ως η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος του όρου επί απουσίας σημείων και συμπτωμάτων της νόσου λόγω εναποθέσεως μονονατρίουχων ουρικών κρυστάλλων. Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία συχνά συνοδεύεται με άλλες διαταραχές, όπως υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη ανθεκτικό στην ινσουλίνη.9 Οι περισσότεροι ασθενείς με ασυμπτωματική υπερουριχαιμία ουδέποτε αναπτύσσουν ουρική αρθρίτιδα ή λίθους. Κατά τα τελευταία έτη υπάρχουν αλληλοσυγκρουόμενες απόψεις κατά πόσον θα πρέπει ή όχι να θεραπεύεται η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία για την πρόληψη της ουρικής αρθρίτιδας, καρδιαγγειακής νόσου και νεφρικής ανεπάρκειας. Και ειδικότερα, στις ΗΠΑ και Ευρώπη αυτή η προσέγγιση δεν συνιστάται, επειδή η ακατάλληλη χορήγηση της θεραπείας για την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία έχει αναφερθεί ότι συνοδεύεται με αξιοσημείωτους κινδύνους σοβαρών συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (δέρμα, κλπ.), ενώ στην Ιαπωνία οι οδηγίες συνιστούν την εφαρμογή της ανάλογου θεραπείας.9 Υπάρχουν, όμως, ορισμένοι ασθενείς οι οποίοι θα πρέπει να θεραπεύονται επειδή έχουν υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος όρου ή είναι σε κίνδυνο για επιπλοκές, όπως αυτοί με ατομικό ή οικογενές ιστορικό ουρικής αρθρίτιδας, ουρολιθιάσεως η νεφροπάθειας από ουρικό οξύ, ασθενείς που αρχίζουν χημειοθεραπεία καρκίνου ή ακτινοθεραπεία.9,10

Το ουρικό οξύ είναι ο τελικός μεταβολίτης της πουρίνης. Οι νεφροί διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην απέκκριση του ουρικού οξέος μέσω συμπλόκου εξεργασίας συμπεριλαμβάνουσα τη διήθηση, επαναπορρόφηση και σωληναριακή απέκκριση.11 Γενικά, η ελαττωμένη νεφρική λειτουργία προκαλεί την υπερουριχαιμία οφειλόμενη στην ελαττωμένη απέκκριση του ουρικού οξέος.

Σχέση Υπερουριχαιμίας και Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι ένα από τα κύρια προβλήματα Δημόσιας υγείας καθόσον τουλάχιστον ένα στα δέκα άτομα έχουν κάποιο βαθμό διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, συμβάλλουσα στις ανεπιθύμητες κλινικές και οικονομικές εκβάσεις.12 Ενώ η προσοχή έχει παραδοσιακά εστιαστεί στην διαπίστωση και θεραπεία των συνήθων παραγόντων κινδύνου της ΧΝΝ, όπως υπέρταση, διαβήτης και κάπνισμα, υπάρχει ένα αυξημένο ενδιαφέρον από την επιστημονική κοινότητα στο ρόλο καινοφανών παραγόντων κινδύνου, όπως είναι το ουρικό οξύ και ουρική αρθρίτις, οι οποίοι μπορεί ανεξαρτήτως να συμβάλλουν στην εξέλιξη και σε υψηλές συχνότητες τελικού σταδίου της νεφρικής νόσου (ESKD).13 Υπάρχουν ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες η εμφάνιση της ουρικής αρθρίτιδας και υπερουριχαιμίας είναι υψηλή στον γενικό πληθυσμό και αυξάνεται με την εξέλιξη της ΧΝΝ.14 Είναι δε σημαντικό ότι μεγάλη αναλογία αυτών των ασθενών εξακολουθούν να υποθεραπεύονται και συνεχίζουν να έχουν μία ελεγχόμενη ουρική αρθρίτιδα.15

Η ουρική αρθρίτις εμφανίζεται σταθερά αυξημένη παγκοσμίως και είναι τώρα ο πλέον συχνός τύπος της φλεγμονώδους αρθροπάθειας. Στις ΗΠΑ μόνον, η επίπτωση της νόσου διπλασιάστηκε μεταξύ της δεκαετίας 1960 και δεκαετίας του 199016, εκτιμάται δε ότι στις ΗΠΑ πάσχουν 3,9% των ενηλίκων (8,3 εκατομμύρια ενήλικες). Η υπερουριχαιμία είναι επίσης συχνή με επίπτωση 6-8% σε υγιείς ενήλικες και 1 στους 3 ενήλικες που έχουν μη ελεγχόμενη υπέρταση και διάφορους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.16 Συνακολούθως, η επίπτωση της ΧΝΝ έχει αυξηθεί και εκτιμάται στο 14% των ενηλίκων στις ΗΠΑ και 8-16% παγκοσμίως.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης δείξει την ισχυρή ανεξάρτητη παραδοχή συσχετίσεως μεταξύ της υπερουριχαιμίας και επιπτώσεων ή εξελίξεων με αυξημένους κινδύνους για ΧΝΝ και νεφρική ανεπάρκεια.19 Είναι εύλογο ότι η ουρική αρθρική αρθρίτις μπορεί έτι περαιτέρω να αυξήσει τον κίνδυνο της ΧΝΝ συγκριτικά με την υπερουριχαιμία μόνον, πιθανώς λόγω μεσολαβήσεως υψηλότερου φορτίου ουρικού οξέος, μακρότερων περιόδων εκθέσεως, επαναλαμβανόμενων κύκλων συστηματικής φλεγμονής από εξάρσεις της ουρικής αρθρίτιδας και μεγαλύτερης εκθέσεως στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.20 Σε μία μεγάλη μελέτη που περιελάμβανε 177.570 ασθενείς στις ΗΠΑ (US Renal Data System) που παρακολουθήθηκαν για 25 έτη, βρέθηκε ότι για τα άτομα με υψηλές τιμές ουρικού οξέος όρου αυτό αποτελούσε τον τρίτο παράγοντα κινδύνου για ΧΝΝ μετά την λευκωματουρία και τη σοβαρά παχυσαρκία.21 Εν τω μεταξύ, η αιτιώδης συνάφεια δεν μπορεί να κατοχυρωθεί αποκλειστικά μόνον από παρατηρητικές μελέτες, ειδικότερα επειδή η χρονική συσχέτιση μεταξύ της εμφανίσεως της ΧΝΝ και υπερουριχαιμίας είναι άγνωστη. Αναλόγως, τα επίπεδα του ουρικού οξέος δεν ανευρίσκονται πάντοτε ως ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ, ειδικότερα όταν λαμβάνεται υπόψιν η οριακή νεφρική βλάβη.14 Σε μία πρόσφατη αναδρομική κοχόρτη μελέτη, ο Stark και συνεργάτες22 ανέλυσαν τα δεδομένα για 68.897 ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και 554.964 ασθενείς χωρίς ουρική αρθρίτιδα. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών και είχαν κλινικά δεδομένα τουλάχιστον 12 μηνών προ της μελέτης. Από την μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς εάν είχαν ιστορικό προκεχωρημένης ΧΝΝ (οριζόμενοι ως αυτοί με αιμοδιάλυση, λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, σταδίων 5ΧΝ ή eGFR <15ml/λεπτό, ασθενείς με νεανική ουρική αρθρίτιδα, καρκίνο, HIV, σύνδρομο Lesch-Nyhan ή οικογενή μεσογειακό πυρετό). Βρέθηκε ότι η προκεχωρημένη ΧΝΝ ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα έναντι αυτών χωρίς αρθρίτιδα. Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι η ουρική αρθρίτις είναι ανεξάρτητος παράγοντας συνοδευόμενος με τον κίνδυνο προκεχωρημένης ΧΝΝ. Ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος για την έκβαση της ESCD αλλά ήταν ευρύτερος προς τις άλλες μετρήσεις υποκαταστάσεως της ΧΝΝ εξελίξεως. Αυτή η σχέση δεν επεξηγείται από το επικρατούν φορτίο των παθολογικών καταστάσεων, παραγόντων τρόπου ζωής, χρήση NSAIDs ή διαφορές στους κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες μετρηθέντων κατά την έναρξη. Τα συνολικά χαρακτηριστικά προσθέτουν στην συσσωρευμένη ένδειξη ότι η ουρική αρθρίτις είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου, αν και χρειάζεται περαιτέρω μελέτη για τον καθορισμό κατά πόσον ο έλεγχος της ουρικής αρθρίτιδας μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο της ΧΝΝ εξελίξεως.

Παθοφυσιολογική Σχέση Μεταξύ Ουρικού Οξέος και Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

Το ουρικό οξύ διηθείται γρήγορα από το νεφρικό σπείραμα και στη συνέχεια επαναπορροφάται από τα κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων του νεφρού και η φυσιολογική κλασματική κάθαρση του ουρικού οξέος είναι περίπου 10%. Η επαναπορρόφηση του ουρικού οξέος από τους νεφρούς μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος του όρου στους ανθρώπους. Επιπρόσθετα, η μετάλλαξη της ουρικάσης προλαμβάνει την περαιτέρω αποικοδόμηση του ουρικού οξέος στους ανθρώπους. Ο μεταφορέας του ουρικού οξέος στον άνθρωπο, π.χ. URAT1, διευκολύνει την επαναπορρόφηση του ουρικού οξέος στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο.28

Το ουρικό οξύ έχει βρεθεί ότι ενεργοποιεί την κυτταροπλασματική φωσφολιπάση Α2 και τον φλεγμονώδη μεταγραφικό πυρηνικό παράγοντα – κΒ (ΝF-κΒ), προκαλώντας την αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου in vitro. Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου συμπεριλαμβάνουν την παραγωγή συστηματικής κυτταροκίνης, π.χ. παράγοντας νεκρώσεως του όγκου-α και την τοπική έκφραση των χημειοκινών, π.χ. μόνο κυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη1 στο νεφρό και κυκλοοξυγενάση 2 (COX2) στα αιμοφόρα αγγεία. Η απόσυρση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος βρέθηκε ότι προκαλεί την αύξηση του ουρικού μετατροποιητικού αυξητικού παράγοντα-β1 στην ομάδα των υπερουριχαιμικών ασθενών με ΧΝΝ.23 Υποθετικοί μηχανισμοί μέσω των οποίων αυξάνονται τα επίπεδα του ουρικού οξέος μπορεί να συμβάλλουν στην εμφάνιση της ΧΝΝ και στην εξέλιξή της.
Η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρεςς και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αμφοτέρων συστηματικής και σπειραματικής υπερτάσεως σε συνδυασμό με την αυξημένη νεφρική αγγειακή αντίσταση και ελαττωμένη νεφρική αιματική ροή. Η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο είναι οι πλέον συχνοί παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ και συνδέονται στενά με την υπερουριχαιμία, πιθανώς ως συνέπεια αντιστάσεως στην ινσουλίνη και των επιδράσεων της ινσουλίνης στην ελάττωση της απεκκρίσεως του ουρικού οξέος στα ούρα. Επίσης, η υπέρταση συνήθως συνοδεύεται με νεφρική αγγειοσύσπαση, η οποία επίσης προκαλεί κατακράτηση του ουρικού οξέος. Το χαμηλό επίπεδο δηλητηριάσεως με μόλυβδο και κάδμιο μπορεί επίσης να αυξήσουν τα επίπεδα του ουρικού οξέος του όρου δια του αποκλεισμού της νεφρικής απεκκρίσεως του ουρικού οξέος.23 Ο Wang και συνεργάτες24 προέβησαν σε μία μετα-ανάλυση βασισμένη σε 11 άρθρα με συνολικά 753 άτομα και ανέφεραν ότι η ελάττωση του ουρικού οξέος συνοδεύεται με σημαντική ελάττωση της κρεατινίνης του όρου και αύξηση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR).

Σε μία μελέτη, το ουρικό οξύ του όρου αυξήθηκε στο 58% μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντιυπερτασική θεραπεία, ιδιαιτέρως σε αυτούς που έλαβαν διουρητικά.25 Υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος είναι συχνά σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με την ανάπτυξη της αρχικής υπερτάσεως ευαισθήτου στο νάτριο η οποία ήταν αναστρέψιμη με την αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων του ουρικού οξέος. Το ουρικό οξύ του όρου επιδρά επί ορισμένων προταθέντων μηχανισμών της οξείας νεφρικής βλάβης, όπως η νεφρική αγγειοσύσπαση. Η διαταραχή της αυτορυθμίσεως έχει προφλεγμονώδεις και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες και διαδραματίζει ρόλο-κλειδί σε αμφότερες τις συγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές απαντήσεις.14 Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου ελαττώνουν την νεφρική αιματική ροή και GFR. Είναι γνωστό ότι η αγγειακή και ενδοθηλιακή λειτουργία έχουν κύριο ρόλο στην ανάπτυξη ΧΝΝ. Επιπλέον, το αυξημένο επίπεδο του ουρικού οξέος του όρου ισχυρά συσχετίζεται με την ενδοθηλιακή λειτουργία. 26,27

Παρεμβατικές Μελέτες Στην Υπερουριχαιμία και Χρόνια Νεφρική Νόσο

Λαμβάνοντες υπόψιν την παθογενική σχέση μεταξύ ΧΝΝ και υπερουριχαιμίας, οι ερευνητές έχουν εκτιμήσει κατά πόσον η ελάττωση των επιπέδων του ουρικού οξέος του όρου μπορεί να ελαττώσει την εξέλιξη της ΧΝΝ. Αποτελέσματα από μία μετα-ανάλυση έδειξαν ότι η θεραπευτική ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου μπορεί να έχει αποτελεσματικότητα στην επιβράδυνση της εξελίξεως της ΧΝΝ.28 Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου με βάση τα αποτελέσματα κοχόρτη μελετών σε Αφροαμερικανούς από την Jackson Heart Study έδειξαν ότι συνοδεύονται σημαντικά με ταχεία ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας και συνεπακόλουθη ΧΝΝ.29,30

Η ελάττωση του ουρικού οξέος με φαρμακολογικές και μη φαρμακολογικές μεθόδους έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με βελτίωση των νευρολογικών εκβάσεών αναφορικά με την βελτίωση του GFR και της αρτηριακής πιέσεως.

Στις σύγχρονες πρακτικές οδηγίες, η πληροφορία αναφορικώς με το κατά πόσον, πότε, πώς και ποια είναι τα ιδεώδη επίπεδα του ουρικού οξέος του όρου μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ δεν είναι πλήρως καθορισμένα παρά την ύπαρξη αυξημένης ενδείξεως υποδεικνύουσα τον πιθανό παθογενετικό ρόλο του ουρικού οξέος του όρου στην εξέλιξη της ΧΝΝ.3,4,6,9,15 Στη θεραπεία της υπερουριχαιμίας το πρώτο χρησιμοποιηθέν φάρμακο ήταν η αλλοπουρινόλη, η οποία μεταβολίζεται από την οξειδάση της ξανθίνης σε οξυπουρινόλη και αμφότερα τα υποστρώματα δρούν διά αναστολής της οξειδάσης τις ξανθίνης. Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν σημειώσει τα οριακά νεφροπροστατευτικά οφέλη των παραγόντων ελαττώσεως του ουρικού οξέος μεταξύ ασθενών με ΧΝΝ, αν και, οι περισσότερες καταγραφείσες μελέτες έχουν συγκρίνει την αλλοπουρινόλη με placebo ή χωρίς θεραπεία και δεν έχουν αξιολογήσει τις δυνατότητες από μακράς διαρκείας προοπτικές.31,32 Οι άμεσες συγκρίσεις της αλλοπουρινόλη με άλλα φάρμακα που ελαττώνουν το ουρικό οξύ σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι σπανίες.33 Αν και η αλλοπουρινόλη είναι το πλέον ευρέως χρησιμοποιηθέν φάρμακο ελαττώσεως του ουρικού οξέος, οι κλινικοί παραμένουν διστακτικοί αναφορικά με την πιθανότητα θανατηφόρων, συστηματικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ιδιαιτέρως στην θεραπεία της υπερουριχαιμίας στην ΧΝΝ και σε ηλικιωμένους ασθενείς.34 Αυτό έχει ως συνέπεια τη χορήγηση ελαττωμένης δόσεως αλλοπουρινόλης και όθεν τον αναποτελεσματικό έλεγχο της υπερουριχαιμίας.31-34

Η φεβουξοστάτη είναι ένα καινοφανές φάρμακο, είναι μη πουρίνη και δρα δι’ αναστολής της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης. Η φεβουξοστάτη είναι πλέον εκλεκτικός αναστολέας της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης και μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος και απεκκρίνεται πρωταρχικά στα κόπρανα και στα ούρα. Εξάλλου, δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική διαταραχή ή ακόμη σε ασθενείς με προκεχωρημένη ΧΝΝ.35 Οι επιδράσεις της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος επί της νεφρικής λειτουργίας κατόπιν χορηγήσεως φεβουξοστάτης σε ασθενείς με υπερουριχαιμία και ΧΝΝ28,36-38, έχει αξιολογηθεί σε διάφορες τυχαιοποιημένες39-45 και συγκριτικές μελέτες με την αλλοπουρινόλη.46-49

Διάφορες μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί στην επίδραση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου επί της νεφρικής λειτουργίας. Ο Wang και συνεργάτες24 ανέλυσαν 11 μελέτες με 753 ασθενείς και εκτίμησαν την επίδραση ελαττώσεως του ουρικού οξέος, συμπεριλαμβανομένης της αλλοπουρινόλης, ρασβουρικάσης και βενζβρομαρόνης και βρήκαν ελάττωση της κρεατινίνης του όρου και αύξηση του GFR στην ομάδα θεραπείας και όθεν υποστήριξαν το ευεργετικό όφελος της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος επί της νεφρικής λειτουργίας. Εν τω μεταξύ, ο Boose και συνεργάτες31 επίσης ανέλυσαν 8 μελέτες με 476 ασθενείς με ή χωρίς ΧΝΝ και εκτίμησαν την επίδραση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος με αλλοπουρινόλη και βρήκαν ότι η αλλοπουρινόλη μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ.
Η φεβουξοστάτη είναι σαφώς κατοχυρωμένη και αποτελεσματική στην αναστολή της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης, εναλλακτική στη θεραπεία της αλλοπουρινόλης και είναι γενικά καλώς ανεκτή έναντι της αλλοπουρινόλης παρέχοντας το επιπλέον πιθανό πλεονέκτημα ότι δεν χρειάζεται προσαρμογή της οποιασδήποτε δόσεως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Διάφορες μελέτες έχουν δημοσιευθεί με την φεβουξοστάτη39-49, ορισμένες εκ των οποίων αναφέρονται εδώ. Πρώτον, στην μελέτη FEATHER, μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, εξετάστηκε η φεβουξοστάτη έναντι placebo αναφορικά προς την ελαττωμένη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με υπερουριχαιμία επιπλεκόμενη ΧΝΝ σταδίου 3 με σκοπό να αξιολογηθούν οι επιδράσεις των παραγόντων ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου επί της νεφρικής λειτουργίας και να καθοριστεί κατά πόσον η φεβουξοστάτη αμβλύνει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η μελέτη περιελάμβανε 219 ασθενείς και 222 placebo, με ΧΝΝ και ασυμπτωματική υπερουριχαιμία.41 Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη μέση eGFR κλίση μεταξύ φεβουξοστάτης και placebo. Η υπομάδα ανάλυση έδειξε σημαντικό όφελος με την φεβουξοστάτη σε ασθενείς με λευκωματουρία και κρεατινίνη όρου η οποία ήταν χαμηλότερη έναντι της μέσης τιμής. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ασθενείς συμπέραναν ότι η φεβουξοστάτη συγκριτικά με placebo δεν έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στην eGFR ελάττωση σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3 και ασυμπτωματική υπερουριχαιμία.41 Δεύτερον, ο Saag και συνεργάτες σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη με 96 υπερουριχαιμικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βρέθηκε ότι η φεβουξοστάτη ήταν αποτελεσματική όσον αφορά την ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου, καλώς ανεκτή και δεν επηρέασε την νεφρική λειτουργία.39 Τρίτον, ο Kim και συνεργάτες44 σε μία μελέτη με 370 ασθενείς, 280 ασθενείς με στάδιο 1-3 ΧΝΝ, 63 ασθενείς με στάδιο 4-5 ΧΝΝ και 27 ασθενείς υπό διάλυση, βρήκαν ότι η χορήγηση φεβουξοστάτη απέδειξε ότι ήταν ασφαλής και είχε καλή αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4-5, όχι όμως διάλυση. Επίσης, ο Liu και συνεργάτες45 βρήκαν ότι η χορήγηση της φεβουξοστάτης σε 124 μεταμοσχευθέντες με νεφρό ασθενείς ήταν αποτελεσματική και ασφαλής στην θεραπεία της υπερουριχαιμίας.

Σε συγκριτικές μελέτες με την αλλοπουρινόλη, η φεβουξοστάτη έδειξε τα ακόλουθα: Ο Yamasaki και συνεργάτες47 σε μία μελέτη με ασθενείς ΧΝΝ σταδίου 3 και 4 και υπερουριχαιμία, η συγκριτική μελέτη μεταξύ φεβουξοστάτης και αλλοπουρινόλης έδειξε ότι η μεταφορά από την αλλοπουρινόλη στη φεβουξοστάτη μπορεί να ελαττώσει το ρυθμό της νεφρικής λειτουργίας. Ο Lee και συνεργάτες48 συνέκριναν τη φεβουξοστάτη και αλλοπουρινόλη σε 141 υπερουριχαιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ να και βρήκαν ότι η φεβουξοστάτη ελαττώνει το επίπεδο του ουρικού οξέος και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ έναντι της αλλοπουρινόλης σε υπερουριχαιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ. Σε μία συστηματική ανασκόπηση και μετά ανάλυση, ο Kim και συνεργάτες46 που περιελάμβανε 4 μελέτες βρήκαν ότι η φεβουξοστάτη μπορεί να είναι περισσότερο νεφροπροστατευτική έναντι της αλλοπουρινόλης.


Συμπέρασμα

Η εκλογή της καταλλήλου θεραπείας για την ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου αποτελεί μία άλλη σημαντική συζήτηση. Η αλλοπουρινόλη έχει χρησιμοποιηθεί για πλέον των 50 ετών. Όμως, έχουν αναφερθεί σημαντικές ανεπιθύμητες επιδράσεις στις οποίες περιλαμβάνονται εξάνθημα, λευκοπενία ή θρομβοπενία και διάρροια στο 3% έως 5% των ασθενών. Επιπλέον, με την αλλοπουρινόλη μπορεί να παρατηρηθεί το αποκαλούμενο σύνδρομο υπερευαισθησίας τις αλλοπουρινόλης, μία επικίνδυνη για τη ζωή ανεπιθύμητη αντίδραση με θνησιμότητα στο 20% έως 25%. Ιδιαιτέρως, η ταυτόχρονη χρήση θειαζίδης και νεφρική ανεπάρκεια συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη του συνδρόμου υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη. Επιπρόσθετα, η χορήγηση της αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με ΧΝΝ χρειάζεται τροποποίηση της δόσεως. Η φεβουξοστάτη αντιθέτως προς την αλλοπουρινόλη, είναι καλώς ανεκτή και δεν χρειάζεται τροπολογία της δόσεως σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών και μετα-αναλύσεων δείχνουν ότι η φεβουξοστάτη πέραν της επιδράσεως επί της ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου, έχει νεφροπροστατευτική επίδραση σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η φεβουξοστάτη εκτός από τη σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του ουρικού οξέος, την καλή ανοχή και την μη τροποποίηση της δόσεως σε ασθενείς με ΧΝΝ, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβράδυνση της επιδεινώσεως της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΧΝΝ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΕΙΑ

  1. Dalbeth N, Bardin T, Doherty M, et. Discordant American College of Physicians and international rheumatology guidelines for gout management: consensus statement of the Gout, Hyperuricemia and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN). Nat Rev Rheumatol. 2017; 13: 561-568.
  2. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum. 2011; 63: 3136-3141.
  3. Bardin T, Richette P. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Current Opinion in Rheumatology 2014; 26: 186-191.
  4. Feig, Daniel I. Serum uric acid and the risk of hypertension and chronic kidney disease. Current Opinion in Rheumatology 2014; 26: 176–185.
  5. Capuano V, Marchese F, Capuano R, et al. Hyperuricemia as an independent risk factor for major cardiovascular events: a 10-year cohort study from Southern Italy. Journal of Cardiovascular Medicine 2017; 18: 159-164.
  6. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension. 2003; 41: 1183-1190.
  7. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1204-1211.
  8. Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, et al. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2407–2413.
  9.  Chales G. How should we manage asymptomatic hyperuricemia? Joint Bone Spine. 2019; 86: 437-443.
  10. Poon SH, Hall HA, Zimmermann B. Approach to the treatment of hyperuricemia. Med Health R I. 2009; 92: 359-362.
  11. Bobulescu IA, Moe W. Renal Transport of Uric Acid: Evolving Concepts and Uncertainties. Advances in Chronic Kidney Disease 2012; 19: 358-371.
  12. Ayodele OE, Alebiosu CO. Burden of Chronic Kidney Disease: An International Perspective. Advances in Chronic Kidney Disease 2010; 17: 215-224.
  13. Madero M, Sarna KMJ, Wang X, et al. Uric Acid and Long-term Outcomes in CKD. American Journal of Kidney Diseases 2009; 53:796-803.
  14. Sah SP, Qing YX. Associations Between Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease: A Review. Nephro-Urol Mon. 2015; 7(3): e27233
  15. Vargas-Santos AB, Neogi T. Management of Gout and Hyperuricemia in CKD. Am J Kidney Dis 2017; 70: 422-439.
  16. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-3141.
  17. Wang W, Bhole VM, Krishnan E. Chronic kidney disease as a risk factor for incident gout among men and women: retrospective cohort study using data from the Framingham Heart Study. StudyBMJ Open 2015; 5: e006843.
  18. Levy GD, Rashid N, Niu F, et al. Effect of Urate-lowering Therapies on Renal Disease Progression in Patients with Hyperuricemia. The Journal of Rheumatology 2014; 41: 955-962.
  19. Bardin T, Richette P. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Med 2017; 15: 123.
  20. Isu SY, Iribarren C, McCulloch CE, et al. Risk Factors for End-Stage Renal Disease: 25-Year Follow-up. Arch Intern Med. 2009; 169: 342-350.
  21. Stack AG, Johnson ME, Blak B, et al. Gout and the risk of advanced chronic kidney disease in the UK health system: a national cohort study. BMJ Open. 2019; 9: e031550.
  22. Benn CL, Dua P, Gurrell R, et al. Physiology of Hyperuricemia and Urate-Lowering Treatments. Frontiers Med 2018; 5:  160-186.
  23. Wang H, Wei Y, Kong X, Xu D. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr. 2013; 23: 389-396.
  24. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, et al. Hyperuricemia in Primary and Renal Hypertension. N Engl J Med 1966; 275:457-464.
  25. Kang DH, Kanellis J, Hugo C, et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 806-816.
  26. Oh TR, Choi HS, Kim CS, et al. Hyperuricemia has increased the risk of progression of chronic kidney disease: propensity score matching analysis from the KNOW-CKD study. Sci Rep. 2019; 9: 6681-6689.
  27. Liu X, Zhai T, Ma R, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2018; 40: 289-297.
  28. Mwasongwe SE, Fulop T, Katz RM, et al. Relation of Uric Acid Level to Rapid Kidney Function Decline and Development of Kidney Disease: The Jackson Heart Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018; 20: 775–783.
  29. Fulop T, Koch CA, Norris LT, et al. Uric Acid Control in Advanced Chronic Kidney Disease in a Southeastern US Urban Cohort. Southern Medical Journal 2018; 111: 549-555.
  30. Bose B, Badve SV, Hiremath SS, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 406-413.
  31. Kanji T, Gandhi M, Clase CM, et al. Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2015; 16: 58-66.
  32. Fleeman N, Pilkington G, Dundar Y, et al. Allopurinol for the treatment of chronic kidney disease: a systematic review. Health Technol Assess 2014; 18: 1-77, v-vi.
  33. Hira D, Chisaki Y, Noda S, et al. Population Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy of Febuxostat in Patients with Severe Renal Impairment. Pharmacology. 2015; 96: 90-98.
  34. Sampson AL, Singer RF, Walters GD. Uric acid lowering therapies for preventing or delaying the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2017; 10: CD009460.
  35. Lin TC, Hung LY, Chen YC, et al. Effects of febuxostat on renal function in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 29: pe16311.
  36. Liu X, Liu K, Sun Q, Wang Y, et al. Efficacy and safety of febuxostat for treating hyperuricemia in patients with chronic kidney disease and in renal transplant recipients: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med 2018; 16: 1859-1865.
  37. Ramirez-Sandoval J.C.a · Madero M.b. Treatment of Hyperuricemia in Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2018; 192: 135-146.
  38. Saag KG, Whelton A, Becker MA, et al.Impact of Febuxostat on Renal Function in Gout Patients With Moderate-to-Severe Renal Impairment. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 2035-2043.
  39. Chou HW, Chiu HT, Tsai CW, et al. Comparative effectiveness of allopurinol, febuxostat and benzbromarone on renal function in chronic kidney disease patients with hyperuricemia: a 13-year inception cohort study. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1620-1627.
  40. Kimura K, Hosoya T, Uchida S, et al. Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial. Am J Kidney Dis 2018; 72: 798-810.
  41. Levy G, Shi JM, Cheetham TC, Rashid N. Urate-Lowering Therapy in Moderate to Severe Chronic Kidney Disease. Perm J. 2018; 22: 17-142.
  42. Sarvepalli PS, Fatima M, Quadri AK, et al. Study of therapeutic efficacy of febuxostat in chronic kidney disease stage IIIA to stage VD. Saudi J Kidney Dis Transplant 2018; 29: 1050-1056.
  43. Kim S-H, Lee S-Y, Kim J-M, Son C-N. Renal safety and urate-lowering efficacy of febuxostat in gout patients with stage 4–5 chronic kidney disease not yet on dialysis. http://www.kjim.org/upload/kjim-2018-423.pdf.
  44. Liu L, Jiang J, Fu Q, et al. Efficacy And Safety Of Febuxostat In Renal Transplant Recipients With Hyperuricemia. Abstract number: C205. 2019 American Transplant Congress
  45. Kim S, Kim HJ, Ahn HS, et al. Renoprotective effects of febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia: A systematic review and meta-analysis. Kidney Res Clin Pract 2017; 36: 274-281.
  46.  Yamasaki M, Miyazono M, Yoshihara M, et al. Switching from Allopurinol to Febuxostat: A Comparison of The Rate of Renal Functional Decline in Patients With Moderate and Severe Chronic Kidney Disease. Bioch J Sci Techn Res 2018; 10: 8000-8003.
  47. Lee JW, Lee KH. Comparison of renoprotective effects of febuxostat and allopurinol in hyperuricemic patients with chronic kidney disease. Int Urol Nephrol 2019; 51: 467-473.
  48. Li Y, Liu M, Zhang X, et al. Switching from allopurinol to febuxostat: efficacy and safety in the treatment of hyperuricemia in renal transplant recipients. Ren Fail 2019; 41: 595–599.
  49. Shekelle PG, Newberry SJ, FitzGerald JD, et al. Management of Gout: A Systematic Review in Support of an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann intern med 2017; 166: 37-51

Πνευμονία της Κοινότητας: Ποίοι Ασθενείς θα Πρέπει να Εισάγονται στο Νοσοκομείο;

Περίληψη
Η πνευμονία είναι σημαντική αιτία νοσηρότητας και θανάτου παγκοσμίως, ιδιαιτέρως σε γεροντικούς ασθενείς. Κατά τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αυξημένη εισαγωγή στα νοσοκομεία ασθενών για πνευμονία. Η αύξηση αυτή έχει υποδειχθεί ότι οφείλεται στην ηλικία του πληθυσμού και την αυξημένη επίπτωση συνυπαρχουσών παθολογικών καταστάσεων, όπως χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης. Παρά ταύτα, οι παράγοντες αυτοί φαίνεται ότι εξηγούν μερικώς μόνο την παρατηρούμενη αύξηση των εισαγωγών στα νοσοκομεία. Στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται λεπτομερής αναφορά των κριτηρίων που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την απόφαση της εισαγωγής στο νοσοκομείο των ασθενών με πνευμονία της κοινότητας.


When Should Patients with Community-Acquired Pneumonia Be Admitted to Hospital?

Abstract

Pneumonia is a major cause of morbidity and mortality worldwide, especially in elderly patients. In recent years, there has been an increased admission of patients to hospitals due to pneumonia. This increase has been suggested to be due to the age of the population and the increased incidence of co-existing pathological conditions, such as chronic obstructive pulmonary disease, diabetes mellitus. However, these factors seem to explain only partially the observed raise in hospital admissions. This review gives a detailed account of the criteria that should be used to decide the admission for patients with community-acquired pneumonia.

Εισαγωγή
Η πνευμονία της κοινότητας είναι σημαντική αιτία νοσήσεως και θανάτου παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι περίπου 1 εκατομμύριο ασθενείς εισάγονται στα νοσοκομεία των Η.Π.Α. για θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας κάθε χρόνο.1,2 Τα τελευταία χρόνια έχει αναφερθεί αυξημένος αριθμός εισαγωγών στα νοσοκομεία των Η.Π.Α.3,4, Δανία5 και Ολλανδία.6 Έχει δε υποδειχθεί ότι η εν λόγω αύξηση οφείλεται στην αύξηση της ηλικίας του πληθυσμού και την αυξημένη επίπτωση συνυπαρχουσών καταστάσεων, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και η χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Εν τούτοις, οι εν λόγω παράγοντες φαίνεται ότι μόνον μερικώς επεξηγούν την παρατηρούμενη αύξηση των εισαγωγών στα νοσοκομεία. Επιπλέον, οι αυξήσεις αυτές έχουν παρατηρηθεί παρά την ευρεία χρήση των προγραμμάτων αντιγριπικού και αντιπνευμονιοκοκκικού εμβολιασμού κυρίως στα γεροντικά άτομα. Ο Streptococcuspneumoniae είναι η κύρια αιτία της πνευμονίας της κοινότητας7, αλλά η χρήση του 23-πολυδύναμου πνευμονιοκοκκικού πολυσακχαριδικού εμβολίου έχει μικρή αποτελεσματικότητα εναντίον της μη βακτηριακής πνευμονίας.8

Κατά τα τελευταία έτη παρατηρείται αύξηση των εισαγωγών στα νοσοκομεία ασθενών με πνευμονία, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί σε διάφορους παράγοντες του πληθυσμού, στατιστικά δεδομένα των νοσοκομείων, μεταβολές των διαφόρων οργανισμών υγείας, άλλο βιολογικό φαινόμενο ή συνδυασμό των εν λόγω επιδράσεων. Πάντως θα πρέπει να διερευνώνται όλοι αυτοί οι παράγοντες.

Είναι γεγονός ότι η εξωνοσοκομειακή πνευμονία δημιουργεί πολλές φορές διαγνωστικά και θεραπευτικά προβλήματα, τα οποία παρουσιάζουν αξιόλογες διαφορές από τα αντίστοιχα προβλήματα που συνδέονται με τις νοσοκομειακές πνευμονίες. Οι εξωνοσοκομειακές πνευμονίες εμφανίζονται σε υγιή κατά τα άλλα άτομα και οφείλονται συνήθως σε ιούς, στον πνευμονιόκοκκο, το μυκόπλασμα της πνευμονίας, χλαμύδια κ.λπ.. Ανάλογα με το παθογόνο αίτιο, η κλινική εικόνα ποικίλλει από ήπια και περιορισμένη μέχρι την ταχέως εξελισσόμενη θανατηφόρα νόσο.

Η πνευμονία που απαιτεί εισαγωγή του ασθενούς σε νοσοκομείο αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τον ιατρό, επειδή σε ορισμένους ασθενείς η αιτιολογική διάγνωση δυσχεραίνεται από την απουσία παραγωγής πτυέλων, αλλά ακόμα και όταν μπορεί να γίνει εξέταση πτυέλων υπάρχει αβεβαιότητα για το κατά πόσον ο απομονωθείς μικροοργανισμός αποτελεί το αίτιο της πνευμονίας. Η διάγνωση δυσχεραίνεται ακόμα περισσότερο από τον μεγάλο αριθμό αιτίων που μπορούν να προ καλέσουν παρόμοια κλινική εικόνα.

Έτσι, στην καθημερινή πράξη ο ιατρός καλείται συχνά να απαντήσει στα ακόλουθα δύο ερωτήματα: α) ποιος ασθενής με πνευμονία μπορεί να αντιμετωπιστεί ως εξωτερικός; και β) ποιος ασθενής πρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο και πότε;

Η απάντηση στα ερωτήματα αυτά δεν είναι πάντοτε εύκολη. Παρά το ότι οι απόψεις επί του θέματος ποικίλουν, οι περισσότεροι συμφωνούν στο ότι στο μεγαλύτερό τους ποσοστό οι ασθενείς με πνευμονία είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν επιτυχώς στο σπίτι εφόσον υποβληθούν στην κατάλληλη θεραπεία.

Η νοσηλεία στο σπίτι έχει το πλεονέκτημα ότι ο ασθενής δεν αντιμετωπίζει το ψυχολογικό stress του νοσοκομειακού περιβάλλοντος και προσέτι συνεπάγεται μικρότερο οικονομικό κόστος. Πρέπει όμως να τονισθεί ότι υπάρχουν ορισμένες μορφές πνευμονίας που συνοδεύονται από αυξημένη συχνότητα επιπλοκών και θνησιμότητα και επιπλέον ότι ασθενείς με χρονίζοντα προβλήματα υγείας είναι δυνατό να εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονίας οποιουδήποτε τύπου. Ως εκ τούτου η επιλογή των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπεία στο σπίτι θα πρέπει να γίνει με μεγάλη προσοχή.

Γενικότερα, ασθενείς με μη βακτηριακή πνευμονία και με καλή κατάσταση υγείας είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν επιτυχώς ως εξωνοσοκομειακοί ασθενείς. Επιπλέον, ένα ποσοστό μέχρι και 20% των ασθενών με πνευμονιοκοκκική πνευμονία μπορούν να θεραπευθούν στο σπίτι χωρίς αυξημένο κίνδυνο.


Ποιοι Ασθενείς θα Χρειαστούν Εισαγωγή στο Νοσοκομείο;

Όπως είναι γνωστό, η κατεύθυνση της αντιμετωπίσεως του ασθενούς με πνευμονία της κοινότητας βασίζεται στον κίνδυνο διαστρωμάτωσης της νόσου λαμβανομένης υπόψιν της κλινικής εκδηλώσεως, καταστάσεως της οποιαδήποτε άλλης συνόδου νόσου και τα ακτινογραφικά ευρήματα. Όλα αυτά θα χρησιμοποιηθούν στην απόφαση του καθορισμού της φροντίδας των ασθενών. Πράγματι, οι χαμηλού κινδύνου ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας πρέπει να θεραπεύονται επί εξωτερικής βάσεως, εκτός εάν υπάρχουν αντενδείξεις. Τουναντίον, οι ασθενείς με μέτριο και υψηλό κίνδυνο πνευμονία της κοινότητας είναι αναγκαίο να εισαχθούν στο νοσοκομείο για στενή παρακολούθηση και παρεντερική θεραπεία.4

Εκτίμηση της Πνευμονίας στο Εξωτερικό Ιατρείο

Σε κάθε ασθενή με πνευμονία της κοινότητας θα πρέπει να γίνει μία πρώτη προσπάθεια εκτιμήσεως της αιτιολογίας και της βαρύτητας της νόσου. Οι δύο αυτοί οι παράγοντες έχουν μεγάλη σημασία για την απόφαση της εισαγωγής ή μη του ασθενούς στο νοσοκομείο.6

Προκειμένου να εκτιμηθεί η αιτιολογία της πνευμονίας ο ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει τη συχνότητα των διαφόρων αιτίων εξωvοσοκομειακής πνευμονίας. Στον Πίνακα 1 παρέχεται η σχετική συχνότητα με την οποία απαντά η εξωνοσοκομειακή πνευμονία. Είναι πλέον γενικά παραδεκτό ότι η πνευμονιοκοκκική πνευμονία αποτελεί το 50% περίπου του συνόλου των εξωνοσοκομειακώv περιπτώσεων πνευμονίας και ότι η μεγαλύτερη επίπτωσή της παρατηρείται προς το τέλος του χειμώνα και τις αρχές της αvοίξεως.

Πνευμονία από σταφυλόκοκκο παρατηρείται συχνότερα στις ακραίες ηλικίες, σε άτομα με υποκείμενη νόσο που προκαλεί εξασθένηση του οργανισμού και ως επιπλοκή λοιμώξεις, από τον ιό της γρίππης. Η σταφυλοκοκκική πνευμονία αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο του 1% στους ασθενείς με εξωνοσοκομειακή πνευμονία. Η πνευμονία από οποιοδήποτε είδος στρεπτόκοκκου είναι σπάνια. Σοβαρές, εν τούτοις, εξάρσεις πνευμονίας από τον β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο είναι γνωστό ότι συνόδευαν επιδημίες γρίππης και ιλαράς κατά το παρελθόν, σποραδικές δε παρόμοιες περιπτώσεις αναφέρονται από καιρό σε καιρό. Η νόσος είναι βαριά και χαρακτηρίζεται από ταχεία εξέλιξη και υψηλή συχνότητα εμπυήματος.

Η πνευμονία από Klebsiellapneumoniae ευθύνεται για το 1-2% των μικροβιακών πνευμονιών. Εκφράζεται συχνότερα σε άνδρες ηλικίας μεγαλύτερης από 30 ετών ή σε γεροντικά άτομα με ιστορικό αλκοολισμού. Επίσης παρατηρείται συχνά επί συνυπάρξεως άλλων σοβαρών νοσημάτων, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, κακοήθεις νόσοι και βαριά χρόνια ή πνευμονική νόσος. Είναι αρκετά συνήθης μορφή, καπνιστές συνήθης μορφή πνευμονίας σε τρόφιμους οίκων ευγηρίας.

Η πνευμονία απόHaemophillusinfluenzaeαναγνωρίζεται τα τελευταία χρόνια ως αιτία πνευμονίας στους ενηλίκους. Η νόσος παρατηρείται και στα δύο φύλα, συχνότερα όμως προσβάλλονται οι άνδρες και μάλιστα μέσης ηλικίας 54 ετών. Ο κυριότερος προδιαθεσικός παράγοντας είναι η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και ο αλκοολισμός.

Η πνευμονία από Mycoplasmapneumoniaeφαίνεται ότι είναι αρκετά συχνή μορφή πνευμονίας και σύμφωνα με διάφορες μελέτες προκαλεί το 20-40% του συνόλου των πνευμονιών στις Η.Π.Α. Η νόσος παρατηρείται κυρίως το φθινόπωρο και τον χειμώνα και προσβάλλει συνήθως νεαρά ενήλικά άτομα. Μερικές φορές παρατηρούνται περισσότερες από μια περιπτώσεις στην ίδια οικογένεια.

Μια άλλη μορφή πνευμονίας που πρέπει σήμερα να λαμβάνεται αρκετά υπόψη είναι η προκαλουμένη από χλαμύδια και μάλιστα από το περιγραφέν προσφάτως στέλεχος Chlamydiapneumoniae (TWAR). Η νόσος απαντά σε όλες τις ηλικίες και η μεγαλύτερη επίπτωση αναφέρεται κατά το φθινόπωρο και το χειμώνα.

Η πνευμονία από αδενοϊούς είναι λιγότερο συχνή από όσο η πνευμονία από μυκόπλασμα, αλλά οι αδενοϊοί δεν παύουν vα αποτελούν αξιόλογο αίτιο πνευμονίας στα παιδιά και τους νεαρούς ενηλίκους.

Η πνευμονία από Legionella παρατηρείται κυρίως σε άρρενα άτομα μέσης ηλικίας, καπνιστές ή πότες. Η νόσος δεν εμφανίζει εποχιακή κατανομή αλλά ο ιατρός πρέπει να σκέφτεται τη νόσο κατά τους υγρούς μήνες του έτους.

Η πνευμονία από Branhamellacatarrhalis έχει αναγνωριστεί τα τελευταία χρόνια και παρατηρείται κυρίως σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Η νόσος αναπτύσσεται συνήθως μετά από ψύξη και παρατηρείται συχνότερα τους ψυχρούς μήνες του έτους.

Στους Πίνακες 2 και 3 παρατίθενται διάφορα χαρακτηριστικά που συμβάλλουν στην αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας.

Ο ιατρός που αποφασίζει την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο γενικά βασίζεται στην σταθερότητα της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, την παρουσία ή απουσία άλλων ενεργών παθολογικών προβλημάτων, τον κίνδυνο θανάτου και επιπλοκών και ενίοτε ψυχοκοινωνικών προβλημάτων. Οι διάφορες ειδικές προγνωστικές ενδείξεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της αρχικής βαρύτητας της πνευμονίας και μπορεί να βοηθήσουν τον ιατρό στον καθορισμό της φροντίδας: Θεραπεία σε εξωτερική βάση ή θεραπεία με εισαγωγή στο νοσοκομείο.10,11
Η αναγνώριση των ασθενών με χαμηλό κίνδυνο επιπλοκών και ως εκ τούτου υποψηφίων για θεραπεία εκτός του νοσοκομείου έχει τη δυνατότητα να ελαττώσει την απρόσφορη εισαγωγή στο νοσοκομείο και συνεπώς τη συμφυή νοσηρότητα και δαπάνη. Όταν είναι απαραίτητη η εισαγωγή στο νοσοκομείο, τότε η επιπλέον αντιμετώπιση επίσης επηρεάζεται από τη βαρύτητα της νόσου. Η έγκαιρη διαπίστωση των ασθενών με υψηλό κίνδυνο θανάτου επιτρέπει την έναρξη της κατάλληλης αντιβιοτικής θεραπείας και εισαγωγή στην μονάδα εντατικής θεραπείας, εάν αυτή είναι απαραίτητη.12

Το θέμα της εισαγωγής στο νοσοκομείο έχει συζητηθεί από τους Fine και συν.13, οι οποίοι έχουν ταυτοποιήσει τους παράγοντες κινδύνου που αφορούν στην θνητότητα και έχουν δημιουργήσει συγκεντρωτικούς πίνακες βαθμολογήσεως με βάση στοιχεία που σχετίζονται με την ηλικία, το φύλο, τα εργαστηριακά ευρήματα και την κλινική εικόνα κατά την εισαγωγή και τα συνυπάρχοντα νοσήματα (Πίνακες 5 και 6). Στους Πίνακες αυτούς δεν περιλαμβάνονται ασθενείς με ανοσοκαταστολή από μεταμόσχευση οργάνων, χημειοθεραπεία για καρκινώματα, μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή HIV λοίμωξη. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε πέντε κατηγορίες (I έως και V), που σχετίζονται άμεσα με την θνητότητα. Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν στη συνέχεια με αναδρομική ανάλυση 38.000 ασθενών που είχαν νοσηλευθεί με πνευμονία της κοινότητας. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι οι ασθενείς που κατατάσσονται στις κατηγορίες I και II μπορεί συνήθως να αντιμετωπίζονται ως εξωτερικοί. Οι ασθενείς της κατηγορίας III μπορεί να χρειαστούν νοσηλεία μικρής διάρκειας. Όσοι κατατάσσονται στις κατηγορίες IV και V πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο. Στις προτάσεις αυτές όμως δεν έχουν ληφθεί υπόψιν δύο σημαντικοί συνοδοί παράγοντες:

  1. Κοινωνικοί παράγοντες, όπως η δυνατότητα υποστηρίξεως απ’ το σπίτι και
  2. Η πιθανότητα συμμορφώσεως στις ανάγκες της θεραπείας και οι συντρέχουσες συνθήκες που μπορεί να χρειάζονται νοσοκομειακή περίθαλψη.

Παρόλα αυτά οι προτάσεις αυτές παρέχουν ουσιαστικά κριτήρια που βασίζονται στις ενδείξεις για την κλινική απόφαση εισαγωγής στο νοσοκομείο.14

Και ενώ αυτά ήταν γενικά παραδεκτά και είχαν ενσωματωθεί στις οδηγίες αντιμετωπίσεως της πνευμονίας της κοινότητας, υπήρξαν κάποιες αντιρρήσεις ή/και αμφισβητήσεις, γεγονός που απετέλεσε το έναυσμα για περαιτέρω έρευνα του θέματος.

Πράγματι, η απόφαση σχετικά με την περιοχή της φροντίδας – κατά πόσον ο ασθενής θα θεραπευθεί ως εξωτερικός ή στο νοσοκομείο ή στη μονάδα εντατικής θεραπείας – συνοδεύεται με αριθμό σημαντικών επιπτώσεων. Αυτή συχνά καθορίζει τον τύπο και την έκταση των διαγνωστικών εξετάσεων, την εκλογή, εύρος και οδό χορηγήσεως της αντιμικροβιακής θεραπείας, την επισταμένη κλινική παρατήρηση και το συνολικό κόστος της θεραπείας.10,11

Με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με πνευμονία της κοινότητας αυτοί δύνανται να καταταγούν σε τρεις κατηγορίες κινδύνου και οι οποίοι είναι οι ακόλουθοι (Πίνακας 7):

  1. Χαμηλού κινδύνου πνευμονία της κοινότητας
  2. Μέτριου κίνδυνο πνευμονία της κοινότητας
  3. Υψηλού κινδύνου πνευμονία της κοινότητας
  1. Χαμηλού Κινδύνου Πνευμονία της Κοινότητας: Στην κατηγορία του χαμηλού κινδύνου με πνευμονία της κοινότητας κατατάσσονται οι ενήλικες ασθενείς με τα ακόλουθα κριτήρια: Σταθερά ζωτικά σημεία (Αναπνευστική συχνότητα <30 αναπνοές/λεπτό, Συχνότητα σφυγμού <125 σφίξεις/λεπτό, Θερμοκρασία >360C ή <400C, Συστολική αρτηριακή πίεση ≥90mmHg και Διαστολική αρτηριακή πίεση >60mmHg). Αυτοί οι ασθενείς συνοδεύονται με χαμηλή νοσηρότητα και θνητότητα της τάξεως του 1-3% και θεωρούνται ικανοί να υποβληθούν σε θεραπεία οίκοι, εφόσον δεν υπάρχουν αντενδείξεις. Στην κατηγορία του εν λόγω κινδύνου επίσης κατατάσσονται οι ασθενείς που είναι κλινικά ανοσοεπαρκείς με πνευμονία της κοινότητας και με σταθερή η ιατρικώς ελεγχόμενες συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, νεοπλασματική νόσο, νευρολογική νόσος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κλάσεως I, στεφανιαία νόσος, βρογχικό άσθμα, χρόνια ηπατοπάθεια και χρόνια χρήση οινοπνεύματος. Δεν θα υπάρχει διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως (σύγχυση) εμφανιζόμενη οξέως ή κατόπιν εισρόφησης. Επίσης, πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι είναι δυνατή η λήψη των φαρμάκων από το στόμα με ασφάλεια και αξιοπιστία. Η ακτινογραφία θώρακός θα πρέπει να δείχνει εντοπισμένες διηθήσεις χωρίς ένδειξη πλευριτικού υγρού ή αποστήματος. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να θεραπεύονται ως εξωτερικοί (οίκοι) εάν υπάρχει η λογική δυνατότητα για συνεχή παρακολούθηση.

2. Μέτριου Κινδύνου Πνευμονία της Κοινότητας: Εδώ κατατάσσονται οι ασθενείς με ένα από τα ακόλουθα φυσικά χαρακτηριστικά. Αναπνευστική συχνότητα ≥30 αναπνοές/λεπτό, συχνότητα σφυγμό ≥125 σφίξεις/λεπτό ή θερμοκρασία ≤360C ή ≥400C, Συστολική αρτηριακή πίεση <90mmHg και Διαστολική αρτηριακή πίεση ≤60mmHg. ασθενείς με υποψία εισροφήσεως ή με διαταραχή της διανοητικής κατάστασης οξέως εμφανισθείσα. Η θνητότητα σε αυτή την κατηγορία είναι της τάξεως 8-10%. Στην κατηγορία του μετρίου κινδύνου περιλαμβάνονται ασθενείς με μη αντιρροπούμενες συνυπάρχουσες παθήσεις (Ιδέ ανωτέρω) ή παροξυνόμενες από την πνευμονία. Στα ακτινολογικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνονται η αμφοτερόπλευρη πολυλοβώδης προσβολή, πλευριτικό υγρό ή απόστημα. Αυτοί οι ασθενείς είναι αναγκαίο να νοσηλευθούν στο νοσοκομείο για στενή παρακολούθηση και/ή παρεντερική θεραπεία.

3. Υψηλού Κινδύνου Πνευμονία της Κοινότητας. Στην κατηγορία υψηλού κινδύνου με πνευμονία της κοινότητας κατατάσσονται οι ασθενείς οι οποίοι έχουν οποιαδήποτε κριτήρια της κατηγορίας του μετρίου κινδύνου συν σημεία σοβαρής σήψεως / σηπτικού shock ή έχουν ανάγκη για μηχανικό αερισμό. Η θνητότητα σε αυτή την κατηγορία φτάνει το 20-30%. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να εισέρχονται στην μονάδα εντατικής θεραπείας.

Στο Σχήμα 1 ένα δίδεται ένας αλγόριθμος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός από τους ιατρούς στην λήψη αποφάσεων για την εισαγωγή στο νοσοκομείο των ασθενών με πνευμονία της κοινότητας.

Η ένδειξη για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου προέρχεται από διάφορους ερευνητές οποίοι μελέτησαν τις επιδράσεις της εφαρμογής του κινδύνου με βάση τα πρωτόκολλα εισαγωγής του ασθενούς με πνευμονία της κοινότητας. Για την περιοχή της θεραπείας έχουν αναπτυχθεί αντικειμενικά κριτήρια.15-16 Αυτά περιλαμβάνουν την αξιολόγηση της βαθμολογίας βαρύτητας της νόσου, όπως την κατά CURBE Βαθμολογία και τροποποιήσεις (CURBΕ-65 κριτήρια – σύγχυση, ουραιμία, αναπνευστική συχνότητα, χαμηλή αρτηριακή πίεση, ηλικία 65 ετών ή μεγαλύτερη. Η CRB-65, η οποία παραλείπει τη μέτρηση της ουρίας ή προγνωστικά πρότυπα, όπως είναι ο Πνευμονικός Δείκτης Βαρύτητας Pulmonary Severity Index, PSI). Τα εν λόγω αντικειμενικά όργανα ή συστήματα βαθμολογίας μπορεί επίσης να βοηθήσουν στη βελτίωση της εγκυρότητας της σχηματισθείσης κλινικής αποφάσεως σε συνδυασμό με την κλινική κρίση.

Η προκεχωρημένη ηλικία έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με υψηλότερη θνητότητα από την πνευμονία της κοινότητας σε όλες τις μελέτες μέχρι σήμερα.17,18 Διάφορες μελέτες έχουν δείξει την άμεση συνύπαρξη μεταξύ ηλικίας και θνητότητας.17,18

Παρά ταύτα, ο επακριβής κανόνας βασίζεται στον PSI κατόπιν μελέτης σε περισσότερους των 50.000 ασθενών πασχόντων από διάφορες νόσους (εσωτερικοί και εξωτερικοί) στους οποίους ετονισθεί με έμφαση ότι ηλικία μεγαλύτερη των 50 ετών δεν αποτελούσε μόνη την ένδειξη για εισαγωγή.13 Ο Holm και συν.19 Στην μελέτη των εμμένουν στην άποψη ότι οι χαμηλού κινδύνου γεροντικοί ασθενείς με πνευμονία μπορεί να θεραπευτούν ως εξωτερικοί ασθενείς. Οι Ewing και Welle16 στην ανασκόπησή των αναφέρουν ότι αν και η ηλικία είναι ισχυρός προφητικός παράγοντας θανάτου από πνευμονία της κοινότητας, αυτή δεν είναι καλό επιχείρημα προκειμένου να ευνοηθεί η εισαγωγή στο νοσοκομείο επί απουσίας άλλων σοβαρών κριτηρίων.
Αν και ο στατιστικός κίνδυνος του θανάτου είναι σαφώς εξακριβωμένο ότι αυξάνεται με την ηλικία, αυτή δεν θα πρέπει να είναι το μοναδικό κριτήριο για την εισαγωγή στο νοσοκομείο, αλλά, θα πρέπει να εξετάζονται επίσης αλλά σοβαρά κριτήρια. Οι Niederman και Brito20 ανασκοπήσαντες την πνευμονία των γερόντων βρήκαν ότι οι γεροντικοί ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας θα έχουν πολλαπλούς παράγοντες, όπως είναι τα σημεία σοβαράς νόσου, μη αντιρροπούμενες συνυπάρχουσες καταστάσεις ή υψηλό κίνδυνο θανάτου οριζόμενο από τα προγνωστικά βαθμολογικά συστήματα που περιλαμβάνονται στην εκτίμηση της ανάγκης για την εισαγωγή στο νοσοκομείο και υποστηρίζεται από την κλινική χρήση του κινδύνου θνητότητας. Κατά τον Kothe και συν.17, ηλικία ≥65 ετών των ασθενών αυτή καθεαυτή είναι παράγοντας κινδύνου για την θνητότητα.

Η πνευμονία μπορεί επίσης να προκαλέσει την επιδείνωση ή παρόξυνση των χρόνιων υποκειμένων παθολογικών νόσων, γεγονός το οποίο μπορεί να χρειαστεί την εισαγωγή στο νοσοκομείο ασχέτως της βαρύτητας πνευμονίας.4,18 Η παρουσία συνυπαρχουσών παθήσεων ή άλλων χαρακτηριστικών, όπως είναι η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια ηπατική νόσος, χρόνια κατάχρηση οινοπνεύματος ή υποσιτισμός, είναι ειδικοί παράγοντες κινδύνου για την θνητότητα ή επιπλεκόμενη πορεία της πνευμονίας.10,18,21,22

Επίσης έχει βρεθεί ότι οι αγγειακές εγκεφαλικές νόσοι είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για τη θνητότητα στο γεροντικό πληθυσμό με πνευμονία της κοινότητας.17 Η συνύπαρξη νευρολογικής και γαστροεντερικής νόσου μπορεί να ευθύνεται για τον αυξημένο κίνδυνο εισροφήσεως, ένα συχνό μηχανισμό της λοιμώξεως.18 Υπολογίζεται ότι περίπου 10% των περιπτώσεων της πνευμονίας της κοινότητας οφείλεται σε πνευμονία εξ εισροφήσεως.23,24
Οπωσδήποτε, ανεξάρτητα του αριθμού των μελετών όσον αφορά την αρχική περιοχή (οίκοι, νοσοκομείο) της θεραπείας της πνευμονία της κοινότητας, ορισμένες μελέτες δεν εμμένουν στις αναφερθείσης συστάσεις. Στο επείγον ιατρείο, ορισμένα των συνηθέστερων λόγων για την εισαγωγή ασθενών χαμηλού κινδύνου πνευμονίας της κοινότητας είναι η παρουσία συνυπαρχούσης νόσου, μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων, ζωτικά σημεία ή συμπτώματα ή ακτινολογικές ανωμαλίες αποκλείοντες την εξωτερική θεραπεία. παράκληση για εισαγωγή στο νοσοκομείο από άλλο θεράποντα ιατρό, τον ασθενή ή άλλο μέλος της οικογένειας. η αίσθηση του ιατρού ότι η περίπτωση της παρούσης πνευμονίας είναι περισσότερο σοβαρή έναντι των ενδείξεων των οδηγιών. η απέχθεια στον κίνδυνο από τον ιατρό και η προηγούμενη ή προεξοφλούμενη αποτυχία της θεραπείας επί εξωτερικής βάσως. Επίσης, θα πρέπει να εξετάζονται και η ύπαρξη σημαντικών ιατρικών και ψυχοκοινωνικών αντενδείξεων για την εξωτερική θεραπεία. Οι ασθενείς με εμέτους δεν δύνανται να λάβουν αντιβιοτικά από το στόμα. Οι ασθενείς χρήστες ναρκωτικών ουσιών, καταχρήση οινοπνεύματος ή αυτοί με σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές μπορεί να χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο για να είναι πιο εξασφαλισμένοι ως προς την συμμόρφωση της θεραπείας, ανεξαρτήτως της σοβαρότητας της νόσου.19,25,26
Στο επείγον ιατρείο, αν και οι υψηλού κινδύνου ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας σπάνια θεραπεύονται ως εξωτερικοί ασθενείς, η απόφαση συνήθως βασίζεται στην προτίμηση του ασθενούς ή της οικογενείας, σε αντίθεση με την σύσταση του ιατρού για εισαγωγή, τη συμβολή του θεράποντος ιατρού της οικογενείας, την ταχεία βελτίωση της αρχικής υποξαιμίας του ασθενούς, την αλλαγή της διαγνώσεως για την εισαγωγή ή την επιστροφή του ασθενούς στον οίκο ευγηρίας.27,28

Σε κάθε ασθενή με πνευμονία είναι απαραίτητη η ακτινογραφία θώρακος σε προσθιοπίσθια κι σε πλάγια λήψη για την εντόπιση της βλάβης και τον καθορισμό της υπάρξεως ή μη πλευριτικού υγρού. Αν και η ακτινογραφία θώρακος σπάνια παρέχει σαφείς ενδείξεις για την αιτιολογία της πνευμονίας, μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για το χαρακτήρα και την έκταση της βλάβης και να αποκαλύψει την παρουσία πλευριτικού υγρού, το οποίο σε χρώση κατά Gram και καλλιέργειες μπορεί να αποκαλύψει τον ειδικό αιτιολογικό παράγοντα.9 Πάντως, η ακτινογραφία του θώρακα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως κριτήριο για την απόφαση εισαγωγής στο νοσοκομείο. Τα ακτινολογικά ευρήματα που επιβάλλουν την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο παρέχονται στον Πίνακα 6. Αναλυτικότερα δε η αξιολόγηση των ακτινολογικών σημείων έχει ως εξής:

Η πλήρης πύκνωση ενός πνευμονικού λοβού υποδηλώνει πνευμονιοκοκκική πνευμονία και όταν η πύκνωση καταλαμβάνει περισσότερους από ένα λοβό η κατάσταση θεωρείται πάρα πολύ σοβαρή και η επιβίωση είναι μικρή. Η παρουσία εκτεταμένης εγκάρσιας σχισμής συνηγορεί για την ύπαρξη έντονου οιδήματος του λοβού, γεγονός που παρατηρείται συνήθως στην πνευμονία από την Klebsiella pneumoniae .29

Η ύπαρξη αποστήματος (-των) υποδεικνύει σταφυλοκοκκική πνευμονία ή πνευμονία από gram-αρνητικά μικρόβια. Ο σχηματισμός πνευματοκηλών, παρατηρούμενος ιδίως σε βρέφη και μεγαλύτερα παιδιά, είναι ενδεικτικός σταφυλοκοκκικής πνευμονίας. Η παρουσία μεγάλης ποσότητας πλευριτικού υγρού είναι συνήθης μεν στη μικροβιακή πνευμονία αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί και σε πνευμονία από μυκόπλασμα.30

Όταν η ακτινογραφία του θώρακα δείχνει σημεία εκτεταμένης αποφρακτικής νόσου με ταυτόχρονη παρουσία πνευμονικής διηθήσεως, υπάρχει ένδειξη εισαγωγής στο νοσοκομείο, επειδή οι ασθενείς με την εικόνα αυτή έχουν περιορισμένη αναπνευστική εφεδρεία.31 Είναι δε προφανές ότι η διόγκωση των πυλών πρέπει να εγείρει την υπόνοια πνευμονίας σε έδαφος βρογχογενούς καρκίνου και να οδηγεί στην εισαγωγή του ασθενούς για εκτίμηση και θεραπεία στο νοσοκομείο.

Διάμεση πνευμονική διήθηση απαντά συνήθως σε ασθενείς με μη μικροβιακή πνευμονία και αν η κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει, η κατάσταση αντιμετωπίζεται στο σπίτι. Στις ιογενείς πνευμονίες οι πνευμονικές διηθήσεις είναι περισσότερο εκτεταμένες από όσο αναμένεται από τα κλινικά ευρήματα.

Στους εξασθενημένους και ηλικιωμένος ασθενείς η παρουσία διηθήσεων στη βάση του πνεύμονα, ιδίως όταν είναι αμφοτερόπλευρη, είναι ενδεικτική πνευμονικής λοιμώξεως από αρνητικά κατά gram ή αναερόβια μικρόβια και επιβάλλει εισαγωγή στο νοσοκομείο.

Στον Πίνακα 9, αναφέρονται τέλος, όλες οι ενδείξεις εισαγωγής στο νοσοκομείο ασθενών με πνευμονία της κοινότητας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Musher DM, Thorner AR. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014; 371: 1619-1628.
  2. Chalmers JD, Pletz MW, Aliberti S (Eds). Community-acquired pneumonia. Published by European Respiratory Society, 2019.
  3. Kaysin A, Viera AJ. Community-acquired pneumonia in adults: Diagnosis and management. Am Fam Phys 2016; 94: 698-706.
  4. Osterheert JJ, Bonten MJ, Hak et al. The increase in pneumonia-related morbidity and mortality among adults in the Netherlands and possible explanations for it in Dutch. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 1765-1769.
  5. Brown PD, Lerner SA. Community-acquired pneumonia. Lancet 1998; 352: 1295-1302.
  6. Woodhead M. Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J (Suppl) 2002; 36: 20s-27s.
  7. Mangtani P, Cutts F, Hall AJ. Efficacy of polysaccharide pneumococcal vaccine in adults is more developed countries: the state of the evidence. Lancet Infect Dis 2004; 3: 71-78.
  8. Trotter CL, Stuart JM, George R, Miller E. Increasing hospital admission for pneumonia, England. Emerg Infect Dis 2008; 14: 727-733.
  9. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44(Suppl2): 27-72.
  10. Dean NC, Jones JP, Aronsky D, et al. Hospital admission decision for patients with community-acquired pneumonia: Variability among physicians emergency department. Ann Emerg Med 2011; 20: 30-36.
  11. Liapikon A, Ferrer M, Polverino E, et al. Severe community-acquired pneumonia: Validation of the Infectious Diseases Society of North American Thoracic Society guidelines to predict an intensive care unit admission. Clin Infect Dis 2009; 48: 377-385.
  12. Fine MJ, Auble TE, Yelay DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-250.
  13. Baehni C, Meier S, Spreiter P, et al. Which patients with lower respiratory tract infections need inpatient treatment> Perceptions on physicians, nurses, patients and relatives. BMC Pulm Med 2010; 1o: 12-18.
  14. Seyman G, Barger K, Chou S, et al. Clinical judgment versus Pneumonia Severity Index in making the admission decision. J Emerg Med 2008; 34: 261-268.
  15. Ewing S and Welte T. CRB-65 for the assessment of pneumonia severity: Who could ask for more? Thorax 2008; 63: 665-666.
  16. Kothe H, Bauer T, Marrie R, et al. Outcome of CAP: Influence of age, residence status and antimicrobial treatment. Eur Respir J 2008; 32: 139-146.
  17. Brito V, Niederman MS. How can we improve the management of pneumonia in the elderly? Eur Respir J 2008; 32: 12-14.
  18. Halm EA, Atlas SJ, Borowsky LH, et al. Understanding physician adherence with a pneumonia practice guideline: effects of patient, system and physician factors. Arch Intern Med 2000; 160: 98-104.
  19. Niederman MS, Brito v. Pneumonia in older patient. Clin Chest Med 2007; 28: 751-771.
  20. Mars TK, Gutierrez C, Chan CK. Applying prediction rule to identify low-risk patient with community-acquired pneumonia. Chest 2000; 118: 1339-1343.
  21. Arnold FW, Ramirez JA, McDonald LC, et al. Hospitalization for community-acquired pneumonia: the pneumonia severity index vs clinical judgment. Chest 2003; 124: 121-124.
  22. Marrie TJ, Durant H, Yates L. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization: 5-year prospective study. Rev Infect Dis 1989; 11: 586-599.
  23. Shigemitsu H, Afshar K. Aspiration pneumonia: Undiagnosed and undertreated. Curr Opin Pulm Med 2007; 1: 192-198.
  24. Fine MJ, Hough LJ, Medsger AR, et al. The hospital admission decision for patients with community-acquired pneumonia. Results from the pneumonia patient outcomes research team cohort study. Arch Intern Med 1997; 157: 36-44.
  25. Labarere J, Stone RA, Scott OD, et al. Factors associated with the hospitalization of low-risk patients with community-acquired pneumonia in a cluster-randomized trial. J Gen Intern Med 2016; 21: 745-752.
  26. Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL, et al.A controlled trial of a critical pathway for treatment of community-acquired pneumonia. CAPITAL Study Investigators. Community-acquired pneumonia trial assessing levofloxacin. JAMA 2000; 283: 749-755.
  27. Aujesky D, McCausland JB, Whittle J, et al. Reason why emergency department providers do not rely on the Pneumonia Severity Index to determine the initial site of treatment for patients with pneumonia. Clin Infect Dis 2009; 49: e100-108.
  28. Yealy DM, Fine MJ. Community-acquired pneumonia in adults: Assessing severity and determining the appropriate site of care. UpToDate 2019.
  29. Diefenthal HC, Tashjian J. The role of plain films, CT, tomography, ultrasound and percutaneous needle aspiration in the diagnosis of inflammatory Lung disease. Sem Resp Infect 1998; 3: 83-105.
  30. Kantor HG. The many radiologic faces of pneumococcal pneumonia. Am J Roentgenol 1981; 137: 1213-1220.

Περιφερική Διαβητική Νευροπάθεια και Ενδοθηλιακά Προγονικά Κύτταρα

Περίληψη

Η περιφερική νευροπάθεια χαρακτηρίζεται από δομικές και λειτουργικές διαταραχές της μικροκυκλοφορίας και τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (EPCs, endothelial progenitor cells) μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των μικρών αγγείων των νεύρων (vasa nervosum). Η συσχέτιση των EPC με τις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του διαβήτη είναι διφορούμενη, ενώ τα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτισή τους με την περιφερική νευροπάθεια αυτή καθαυτή είναι σπάνια. Στόχος της μελέτης μας ήταν να αξιολογήσουμε τις διαφορές στα κυκλοφορούντα προγονικά κύτταρα (CPCs, circulating progenitor cells) και σε 6 διαφορετικούς φαινοτύπους EPCs στο περιφερικό αίμα σε ασθενείς με και χωρίς περιφερική νευροπάθεια, καθώς και να ερευνήσουμε τη συσχέτιση της περιφερικής νευροπάθειας με τα επίπεδα των αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF, vascular endothelial growth factor), στρωματικού παράγοντα-1 των κυττάρων (SDF-1, stromal cell-derived factor 1), μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1 (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1), διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης-1 (ICAM-1, intracellular adhesion molecule-1) και παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNFa, tumor necrosis factor a).

Στην μελέτη συμμετείχαν συνολικά 105 άτομα χωρίς κλινική μακροαγγειοπαθητική νόσο και σοβαρές συννοσηρότητες: 50 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και περιφερική νευροπάθεια, 30 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 χωρίς περιφερική νευροπάθεια και 25 υγιείς εθελοντές. Τα CPC και 6 διαφορετικοί φαινότυποι EPC αξιολογήθηκαν με κυτταρομετρία ροής. Τα επίπεδα πλάσματος VEGF, SDF-1, VCAM-1, ICAM-1 και TNFa μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας εμπορικά διαθέσιμα κιτ ELISA.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον αριθμό των CPC μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων, ενώ όλα οι φαινότυποι των EPCs που μελετήθηκαν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των 3 ομάδων. Οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό και των 6 EPCs φαινοτύπων σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς περιφερική νευροπάθεια και σημαντικά υψηλότερο αριθμό 5 EPCs φαινοτύπων σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα των VEFG, VCAM-1, ICAM-1 και TNFa δεν διέφεραν μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων, αλλά οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα SDF-1 σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Αρκετοί φαινότυποι των EPCs αυξάνονται σε ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια με καλό γλυκαιμικό έλεγχο και χωρίς κλινική μικροαγγειοπαθητική νόσο ή άλλες σοβαρές συννοσηρότητες σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς περιφερική νευροπάθεια και με υγιή άτομα, ενώ τα επίπεδα SDF-1 μειώνονται παρουσία περιφερικής νευροπάθειας. Τα συμπεράσματά μας υποδεικνύουν ότι η περιφερική νευροπάθεια θα μπορούσε να συσχετιστεί με διαταραχή της κυκλοφορίας των EPCs και διαταραχή της εγκατάστασής τους στο τραυματισμένο ενδοθήλιο.

Diabetic Peripheral Neuropathy and Endothelial Progenitor Cells

Dimitrakopoulou N, Eleftheriadou I, Kafasi N, Tentolouris A, Dimitrakopoulou A, Anastasiou IA, Mourouzis I, Jude E, Tentolouris N

Abstract

DPN is characterized by structural and functional alterations of the microvasculature and endothelial progenitor cells (EPCs) may play an important role in the homeostasis of vasa nervosum. The association of EPCs with diabetic microvascular disease is ambiguous, while data regarding its association with DPN per se are scarce. The aim of our study was to evaluate the differences that occur in circulating progenitor cells (CPCs) and 6 different EPCs phenotypes in peripheral blood in patients with and without DPN, as well as to investigate for alterations in plasma vascular endothelial growth factor (VEFG), stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) and cytokines levels.

A total of 105 participants without clinical macrovascular disease and severe comorbidities were included in the study: 50 patients with type 2 diabetes (DM) and DPN, 30 patients with type 2 DM without DPN and 25 healthy individuals. CPCs and 6 different EPCs phenotypes were assessed with flow cytometry. Plasma levels of VEGF, SDF-1, vascular cell adhesion protein-1 (VCAM-1), intracellular adhesion molecule-1 (ICAM) and tumor necrosis factor a (TNFa) were measured using commercially available ELISA kits.

No difference was observed in the number of CPCs among the 3 groups of participants, while all studied EPCs phenotypes differed significantly among the 3 groups. Patients with DPN had significantly higher numbers of all 6 EPCs phenotypes when compared with patients without DPN and significantly higher number of 5 EPCs phenotypes when compared with healthy individuals. VEFG, VCAM-1, ICAM-1 and TNFa, levels did not differ among the 3 groups of participants, but patients with DPN had significantly lower SDF-1 levels when compared with healthy individuals.

Several EPCs phenotypes are increased in patients with DPN with good glycaemic control and without clinical macrovascular disease or other severe comorbidities when compared with patients without DPN and with healthy individuals, while SDF-1 levels are decreased in the presence of DPN. Our findings suggest that DPN could be associated with impaired trafficking of EPCs and impaired EPCs homing to the injured endothelium.

Εισαγωγή

Η διαβητική νευροπάθεια αποτελεί τη συχνότερη μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη και εμφανίζεται σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 20-50%1,2. Η συνηθέστερη μορφή διαβητικής νευροπάθειας είναι η χρόνια περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια3. Επί του παρόντος δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας που να παρεμβαίνει στους παθογενετικούς μηχανισμούς και να αλλάζει τη φυσική πορεία της νόσου. Η ανακάλυψη νέων αιτιολογικών θεραπευτικών προσεγγίσεων αποτελεί πρόκληση για την ιατρική κοινότητα, η οποία έχει στραφεί στην προσπάθεια κατανόησης των υποκείμενων παθογενετικών μηχανισμών της διαβητικής νευροπάθειας, που πιθανώς θα επέτρεπε την εύρεση στοχευμένων θεραπειών.

Οι δυσμενείς επιδράσεις του διαβήτη τόσο στη μικροκυκλοφορία όσο και στην μακροκυκλοφορία οφείλονται κυρίως στην επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό σύστημα και συγκεκριμένα στα ενδοθηλιακά κύτταρα4. Ένας τομέας με έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον είναι η μελέτη του ρόλου της δυσλειτουργίας των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (EPCs, endothelial progenitor cells) στο διαβήτη. Τα ΕΡC είναι ένας ετερογενής πληθυσμός κυττάρων σε διάφορες φάσεις ωρίμανσης που βρίσκονται στις λεγόμενες “θέσεις” (niches) βλαστικών κυττάρων (stem cells) στον μυελό των οστών και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία ως απόκριση σε συμπαθητικά και αλγεινά (nociceptive) ερεθίσματα και ως απάντηση στα αυξημένα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF, vascular endothelial growth factor), του στρωματικού παράγοντα-1 των κυττάρων (SDF-1, stromal cell-derived factor 1) και των κυτταροκινών που συντίθενται από τους ισχαιμικούς ιστούς5,6.

Μέχρι πρόσφατα, η προσπάθεια για κατανόηση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας περιοριζόταν στις δυσμενείς επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας επί της μικροαγγειακής κυκλοφορίας. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει το ρόλο επιπλέον παραγόντων, όπως των EPCs, που αναγνωρίζονται για την ουσιαστική συμμετοχή τους στην επιδιόρθωση του διαταραγμένου ενδοθηλίου και στην νεοαγγειογένεση7,8. Σύμφωνα με τα νεότερα δεδομένα, τόσο οι μικροαγγειοπαθητικές όσο και οι μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη δεν αποδίδονται μόνο στην καταστροφική επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό ενδοθήλιο, αλλά και σε διαταραγμένους μηχανισμούς επιδιόρθωσης των ενδοθηλιακών βλαβών7,8.

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εξετάσουμε για πρώτη φορά τη συσχέτιση μεταξύ της περιφερικής νευροπάθειας και των κυκλοφορούντων προγονικών κυττάρων (CPCs, circulating progenitor cells)/EPCs σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, καθώς και των επιπέδων των VEGF, SDF-1, μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1 (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1), διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης (ICAM-1, intercellular adhesion molecule) και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων a (TNFa, tumor necrosis factor a).

Άτομα και Μέθοδος της Μελέτης

Άτομα της Μελέτης

Στη μελέτη έλαβαν μέρος 105 άτομα, 50 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και περιφερική νευροπάθεια (ομάδα 1), 30 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 χωρίς περιφερική νευροπάθεια (ομάδα 2), καθώς και 25 άτομα χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, παρόμοιας ηλικίας. Οι συμμετέχοντες της μελέτης με σακχαρώδη διαβήτη τόσο με όσο και χωρίς περιφερική νευροπάθεια στρατολογήθηκαν από τα Εξωτερικά Τακτικά Διαβητολογικά Ιατρεία του Διαβητολογικού Κέντρου του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΓΝΑ “Λαϊκό”. Οι συμμετέχοντες που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου ήταν προσωπικό του Νοσοκομείου.

Στη μελέτη είχαν τη δυνατότητα να λάβουν μέρος γυναίκες και άνδρες ηλικίας 40-75 ετών, μη καπνιστές και με δείκτη μάζας σώματος (BMI, body mass index) < 40 kg/m2. Οι συμμετέχοντες με σακχαρώδη διαβήτη έπρεπε να έχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο με τιμές HbA1c < 8,5%. Άτομα με κλινικά εμφανείς μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές (ιστορικό ή συμπτώματα στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή τιμές κνημοβραχιόνιου δείκτη (ABI, ankle-brachial index) ≤0.90), με παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια, με έλκος κάτω άκρων, ή με οποιαδήποτε συνοδό κατάσταση που θα μπορούσε να συνοδεύεται με αύξηση της νεοαγγειογένεσης, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Επιπλέον κριτήρια αποκλεισμού ήταν η παρουσία νεφρικής νόσου (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR, estimated glomerular filration rate) < 30 ml/min/1,73m2 ή λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων (ACR, albumin to creatinine ratio) > 300 mg/g), η παρουσία σοβαρής ηπατικής νόσου, άλλες αιτίας περιφερικής νευροπάθειας, παρουσία νευρο-οστεοαρθροπάθειας Charcot, πρόσφατο χειρουργείο ή τραυματισμός (τους τελευταίους 3 μήνες πριν τη συμμετοχή στη μελέτη), παρουσία αυτοάνοσων νοσημάτων ή κακοήθειας και εμπύρετο νόσημα τις προηγούμενες 48 ώρες πριν τη συμμετοχή στη μελέτη.

Όλοι οι εξεταζόμενοι υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης πριν τη συμμετοχή τους. Το πρωτόκολλο και το έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης εγκρίθηκαν από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΓΝΑ “Λαϊκό”.

Μέθοδος της Μελέτης

Η μελέτη ήταν συγχρονική και περιλάμβανε μια επίσκεψη του εξεταζόμενου για τη διενέργεια των μετρήσεων στο Ερευνητικό Εργαστήριο του Διαβητολογικού Κέντρου της Α΄ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο ΓΝΑ “Λαϊκό”. Η επίσκεψη για τη διενέργεια των εξετάσεων είχε περίπου διάρκεια 2 ωρών και έγινε σε συνθήκες ηρεμίας και σταθερής θερμοκρασίας 22-24 ºC.

Ο κάθε εξεταζόμενος προσήλθε στο Ερευνητικό Εργαστήριο το πρωί, μετά από νηστεία 10 ωρών. Οι εξεταζόμενοι δεν είχαν καταναλώσει αλκοόλ και καφέ για το ίδιο χρονικό διάστημα. Η λήψη των αντιδιαβητικών δισκίων ή η χορήγηση ινσουλίνης έγινε μετά το πέρας της εξέτασης.

Αρχικά ελήφθησαν τα δημογραφικά στοιχεία των εξεταζόμενων και το πλήρες ατομικό ιστορικό για συνύπαρξη νόσων και λήψη φαρμάκων, καθώς και για τις συνήθειες και τον τρόπο ζωής. Στη συνέχεια, έγινε μέτρηση των σωματομετρικών παραμέτρων, ενώ η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης έγινε σε καθιστή θέση, δύο φορές με μεσοδιάστημα ενός λεπτού μεταξύ τους και υπολογίσθηκε ο μέσος όρος. Αρτηριακή υπέρταση θεωρήθηκε η λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής ή/και η μέτρηση τιμών συστολικής αρτηριακής πίεσης μεγαλύτερες από ή ίσες με 140 mmHg ή/και τιμών διαστολικής αρτηριακής πίεσης μεγαλύτερες από ή ίσες με 90 mmHg9.

Ακολούθως έγινε ψηλάφηση των περιφερικών σφύξεων των δύο κάτω άκρων και υπολογίσθηκε ο ΑΒΙ. Τιμές ΑΒΙ ≤ 0,9 θεωρήθηκαν ενδεικτικές παρουσίας περιφερικής αρτηριοπάθειας, τιμές < 0,7 ενδεικτικές σοβαρής περιφερικής αρτηριοπάθειας, ενώ τιμές > 1,3 ενδεικτικές ύπαρξης σκλήρυνσης Μönckeberg10. Οι ασθενείς με τιμές ΑΒΙ > 1,3 υπεβλήθησαν σε περαιτέρω έλεγχο με υπερηχογραφία duplex-triplex των κάτω άκρων για τον αποκλεισμό της περιφερικής αγγειοπάθειας. Οι ασθενείς με τιμές ABI ≤ 0,9 ή με διάγνωση περιφερικής αγγειοπάθειας από την υπερηχογραφία duplex-triplex των κάτω άκρων αποκλείσθηκαν από τη μελέτη.

Στη συνέχεια ελέγχθηκε η παρουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Οι συμμετέχοντες έπρεπε να είχαν υποβληθεί σε άμεση βυθοσκόπηση του αμφιβληστροειδούς με μυδρίαση της κόρης του οφθαλμού από έμπειρο οφθαλμίατρο το τελευταίο τρίμηνο πριν την εισαγωγή στη μελέτη. Αναλόγως των ευρημάτων οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε 2 κατηγορίες, σε αυτούς με βυθό χωρίς αλλοιώσεις ενδεικτικές διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και σε αυτούς με μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια (μικροανευρύσματα, στικτές αιμορραγίες, κομβολογιοειδής μορφή φλεβών, σκληρά και μαλακά εξιδρώματα, αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις)11. Η παρουσία παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας (νεοαγγείωση, ενδοϋαλοειδική αιμορραγία, ανάπτυξη ινώδους ιστού, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς) αποτελούσε κριτήριο αποκλεισμού.

Σε πρωινό δείγμα ούρων μετρήθηκε ο ACR και εκτιμήθηκε η παρουσία μικροαλβουμινουρίας. Τιμές ACR < 30 mg/g θεωρήθηκαν φυσιολογικές, τιμές 30-300 mg/gr θεωρήθηκαν μικροαλβουμινουρία, ενώ άτομα με τιμές > 300 mg/g αποκλείσθηκαν από τη μελέτη12. Ο eGFR υπολογίσθηκε με την εξίσωση της μελέτης Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) και βάσει αυτού έγινε η ταξινόμηση στα 5 στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου12. Η παρουσία σταδίου 4 και 5 χρόνιας νεφρικής νόσου αποτελούσαν κριτήριο αποκλεισμού της μελέτης. Ως παρουσία νεφροπάθειας ορίσθηκαν τιμές eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ή/και τιμές ACR > 30 mg/g.

Εκτίμηση Περιφερικής Νευροπάθειας

Αρχικά έγινε έλεγχος για την παρουσία περιφερικής νευροπάθειας με τον προσδιορισμό του δείκτη συμπτωμάτων νευροπάθειας (NSS, neuropathy symptom score) και του δείκτη ευρημάτων νευροπάθειας (NDS, neuropathy disability score). ΝSS ≥ 5 και NDS ≥ 3 ή NDS ≥ 6 ανεξάρτητα από την τιμή του NSS θεωρήθηκαν ενδεικτικά της παρουσίας περιφερικής νευροπάθειας13.

Εργαστηριακές Εξετάσεις

Σε όλους τους εξεταζόμενους έγινε αιμοληψία για τον προσδιορισμό των HbA1c, γλυκόζης, ουρίας, κρεατινίνης, λιπιδίων (ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL-χοληστερόλη και LDL-χοληστερόλη), γενικής αίματος, CRP, VEGF, SDF-1, TNFa και των μορίων προσκόλλησης VCAM-1 και ICAM-1.

Η HbA1c μετρήθηκε με τον αναλυτή DCA (DCA 2000+, Bayer HealthCare LLC, Elkhart, IN 46514 USA). Η γλυκόζη πλάσματος, τα λιπίδια, εκτός της LDL-χοληστερόλης, η ουρία και η κρεατινίνη μετρήθηκαν με αυτόματο αναλυτή. Η LDL-χοληστερόλη υπολογίσθηκε με βάση τον τύπο του Friedewald. Τα επίπεδα ων VEGF και SDF1 μετρήθηκαν με μέθοδο ELISA (R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA), ενώ οι συγκεντρώσεις των TNFa, VCAM-1 και ICAM-1 με τη μέθοδο Luminex (MILLIPLEX MAP Kit Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2, Merck KGaA, Darmstadt, Germany).

Απομόνωση και Μέτρηση EPCs

Για την απομόνωση των CPCs/EPCs ελήφθησαν 8 ml αίματος και συλλέχθηκαν σε σωληνάρια που περιέχουν EDTA. Τα δείγματα αίματος αποθηκεύτηκαν απευθείας σε θερμοκρασία 4oC και τα περιφερικά μονοπύρηνα του αίματος (PBMCs, peripheral blood mononuclear cells) απομονώθηκαν μέσα σε 2 ώρες όπως έχει περιγραφεί προηγουμένως με μικρές τροποποιήσεις14.

Για την αναγνώριση των κυττάρων, χρησιμοποιήθηκαν άμεσα συζευγμένα μονοκλωνικά αντισώματα ως δείκτες κυτταρικής επιφάνειας: CD45, CD34, CD309 ή VEGF-R2/KDR, CD133 και CD31, συνδυασμένα με αντίστοιχα αντισώματα επισημασμένα με φθορίζοντα υλικά: CD45-APC-H7 (5μl; BD Biosciences, San Jose, CA, USA), CD34-FITC (10μl; BD Biosciences, San Jose, CA, USA), CD309 ή VEGF-R2/ KDR-PE (20μl; BD Biosciences,San Jose, CA, USA), CD133-APC (10μl; Miltenyi Biotec) και CD31-PE-Cy7 (10μl; BD Biosciences, San Jose, CA, USA).

Για την κυτταρομετρία ροής χρησιμοποιήθηκε το μηχάνημα κυτταρομετρίας BD FACSCanto ΙΙ, BD Biosciences στο Τμήμα Ανοσολογίας – Ιστοσυμβατότητας του Νοσοκομείου ΓΝΑ “Λαϊκό”, το οποίο είναι ικανό για τη συλλογή δεδομένων μέχρι και 50.000 κύτταρα ανά δευτερόλεπτο. Δεδομένα από 1.000.000 κύτταρα με χαμηλή έκφραση CD45 (CD45dim) συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν για κάθε δείγμα αίματος. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα BD FACSDIVA software, BD Biosciences.

Το ποσοστό των θετικών κυττάρων αξιολογήθηκε μετά από διόρθωση για το ποσοστό που αντιδρά με ένα μάρτυρα ισοτύπου συζευγμένο με τα αντίστοιχα φθορίζοντα υλικά APC-H7, FITC, ΡΕ, APC και PR-Cy7. Τα κύτταρα που εξέφραζαν τον φαινότυπο CD45dim/CD34+/CD133+ χαρακτηρίστηκαν CPCs. Διαφορετικοί υποπληθυσμοί των EPCs θεωρήθηκαν οι φαινότυποι CD45dim/CD34+, CD45dim/CD34+/CD309+, CD45dim/CD34+/CD31+, CD45dim/CD34+/CD309+/CD31+, CD45dim/CD34+/CD309+/CD133+ and CD45dim/CD34+/CD309+/CD133+/CD31+ 7,14.

Στατιστική Επεξεργασία

Όλα τα δεδομένα καταχωρήθηκαν σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων για τη στατιστική επεξεργασία. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS 24.0 (IBM SPSS software version 24.0, NY, USA).

Αρχικά έγινε έλεγχος της κανονικότητας των μεταβλητών με το τεστ Kolmogorov-Smirnov. Για τις μεταβλητές με κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκαν παραμετρικές δοκιμασίες, ενώ για τις μεταβλητές με μη κανονική κατανομή μη παραμετρικές δοκιμασίες. Περιγραφικά, οι ποσοτικές μεταβλητές με κανονική κατανομή παρουσιάστηκαν ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση, ενώ οι μεταβλητές χωρίς κανονική κατανομή ως διάμεσος τιμή με το ενδο-τεταρτημοριακό εύρος (25% – 75%). Οι ποιοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως απόλυτοι αριθμοί και ως ποσοστά του αντίστοιχου πληθυσμού.

Η σύγκριση των ποιοτικών μεταβλητών μεταξύ των διαφόρων ομάδων της μελέτης έγινε με τη δοκιμασία Χ2. Για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών με κανονική κατανομή μεταξύ των 3 ομάδων της μελέτης χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση μεταβλητότητας μιας κατεύθυνσης (one-way analysis of variance ANOVA). Δεδομένου ότι δημιουργήθηκαν 3 ομάδες υπό διερεύνηση, ήταν δυνατές 3 συγκρίσεις κατά ζεύγη που έγιναν με δοκιμασίες ανάλυσης post hoc. Λόγω των συγκρίσεων μεταξύ πολλαπλών ομάδων και προκειμένου να μειωθεί το σφάλμα τύπου 1 χρησιμοποιήθηκε η διόρθωση κατά Bonferroni. Για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών με μη κανονική κατανομή μεταξύ των 3 ομάδων της μελέτης χρησιμοποιήθηκε το Kruskal-Wallis H test, ενώ για τη σύγκριση κατά ζεύγη το Mann-Whitney U 2-independent samples t-test.

Η αναζήτηση συσχετίσεων μεταξύ των εξεταζόμενων παραμέτρων και της περιφερικής νευροπάθειας πραγματοποιήθηκε με τους συντελεστές συσχέτισης Pearson’s or Spearman’s, ανάλογα με τις εκάστοτε ενδείξεις.

Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίσθηκαν οι τιμές p < 0,05.

Αποτελέσματα

Δημογραφικά, Κλινικά και Εργαστηριακά Χαρακτηριστικά

Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ομάδων μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι υγιείς εθελοντές είχαν χαμηλότερο ΒΜΙ, λιγότερο συχνά αρτηριακή υπέρταση, χρησιμοποιούσαν λιγότερο συχνά στατίνες και είχαν χαμηλότερο ACR σε σύγκριση με τους ασθενείς με διαβήτη με ή χωρίς περιφερική νευροπάθεια.

Μεταξύ των ατόμων με διαβήτη η μόνη διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες ήταν ο υψηλότερος ACR στους συμμετέχοντες με περιφερική νευροπάθεια, αν και ο αριθμός των ασθενών με μικρολευκωματινουρία δεν διέφερε μεταξύ αυτών με και χωρίς περιφερική νευροπάθεια. Η χρήση στατίνων, ACEi, ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs, angiotensin II receptor antagonists), μετφορμίνης, αναστολέων της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης 4 (DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) και ινσουλίνης, που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον αριθμό των EPC δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων.

Πληθυσμοί Προγονικών Κυττάρων

Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον αριθμό των CPCs μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων, ενώ όλοι οι φαινότυποι των EPCs που μελετήθηκαν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των 3 ομάδων (Πίνακας 2). Η υπο-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό και των 6 φαινοτύπων των EPCs σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς περιφερική νευροπάθεια. Σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό 5 EPCs φαινοτύπων και υπήρχε τάση για στατιστικά σημαντική διαφορά για τον φαινότυπο CD45dim/CD34+/CD309+/CD31+. Ο αριθμός των EPCs δεν διέφερε μεταξύ των ατόμων με διαβήτη χωρίς περιφερική νευροπάθεια και υγιών εθελοντών.

Επίπεδα VEFG, SDF-1 και Κυτταροκινών

Τα επίπεδα των VEFG, VCAM-1, ICAM-1, TNFa και CPR δεν διέφεραν μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων (Πίνακας 3). Υπήρξε μία τάση για στατιστική σημαντική διαφορά για τα επίπεδα των SDF-1 μεταξύ των 3 ομάδων και η υπο-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με διαβήτη και περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα SDF-1 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (Πίνακας 3).

Συζήτηση

Το κύριο εύρημα της παρούσας συγχρονικής μελέτης είναι ότι ο αριθμός των EPCs είναι αυξημένος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και περιφερική νευροπάθεια χωρίς κλινική μακροαγγειοπαθητική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς με διαβήτη χωρίς περιφερική νευροπάθεια και σε σχέση με υγιείς εθελοντές, ενώ ο αριθμός των CPCs δεν διαφέρει μεταξύ των 3 ομάδων. Τα επίπεδα των VEGF, VCAM-1, ICAM-1 και TNFa δεν διαφέρουν μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων, ενώ τα επίπεδα του SDF-1 είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι περιφερική νευροπάθεια θα μπορούσε να σχετίζεται με διαταραχή της κυκλοφορίας των EPC και με διαταραχή της εγκατάστασή τους στο τραυματισμένο ενδοθήλιο.

Η υπεργλυκαιμία είναι ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει στην εμφάνιση της διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας διαταράσσοντας τα νευρικά κύτταρα και προκαλώντας μικροαγγειοπάθεια των μικρών αγγείων των νεύρων (vasa nervosum), όπως τα ενδoνευρικά, περινευρικά και επινευρικά αγγεία (endoneurial, perineural και epineural vessels)15. Το οξειδωτικό στρες θεωρείται το κοινό υποκείμενο μονοπάτι που προκαλεί τη βλάβη των νεύρων και οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (reactive oxygen species) πιστεύεται ότι μειώνουν τη αγγειοδιαστολή των επινευρικών αγγείων, οδηγώντας σε αγγειοσυστολή και λειτουργική ισχαιμία του νευρικού ιστού. Από την άλλη, τα ενδονευρικά αγγεία φαίνεται να έχουν ποικίλη βατότητα. Διφορούμενα είναι και τα δεδομένα σχετικά με τον αριθμό των αιμοφόρων αγγείων και την πυκνότητα τους (vessel density) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Στα πρώιμα στάδια της νόσου, η πυκνότητα των ενδονευρικών αγγείων φαίνεται να είναι υψηλότερη σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, ενώ αυτό δεν συμβαίνει σε ασθενείς με εγκατεστημένη διαβητική περιφερική νευροπάθεια. Θα μπορούσε να υποτεθεί ότι ο αριθμός των νευρικών τριχοειδών αυξάνεται σαν απάντηση στην ισχαιμία των νευρικών ιστών στα πρώιμα στάδια του διαβήτη, ενώ μετά από μακροχρόνια υπεργλυκαιμία μειώνεται ο αριθμός και ιδιαίτερα η λειτουργική πυκνότητα των νευρικών αγγείων15-17. Δομικές διαταραχές των vasa nervosum έχουν επίσης αναφερθεί στην περιφερική νευροπάθεια, όπως ο πολλαπλασιασμός και η πάχυνση της βασικής μεμβράνης των ενδονευρικών αγγείων. Παρόλο που τόσο οι λειτουργικές όσο και δομικές διαταραχές των vasa nervosum είναι δεδομένες στην περιφερική νευροπάθεια και η ανεπαρκής παροχή αίματος συμβάλλει καθοριστικά στην παθογένεσή της, δεν είναι σαφές εάν η βλάβη των νευρικών ινών είναι ως επί το πλείστον αποτέλεσμα των μικροαγγειακών διαταραχών16,17. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι τόσο τα επινευρικά όσο και τα περινευρικά αγγεία νευρώνονται από συμπαθητικές νευρικές απολήξεις και η διαταραχή του αυτονόμου νευρικού συστήματος συμβάλλει περαιτέρω στην εκδήλωση περιφερικής νευροπάθειας16,17.

Τα EPC διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ομοιοστασία των vasa nervosum, καθώς οι διαταραχές των μηχανισμών αποκατάστασης του ενδοθηλίου και της νεοαγγειογένεσης μπορούν να συμβάλλουν περαιτέρω στην ισχαιμία των νευρικών ιστών5,8,18,19. Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα EPCs απελευθερώνονται από τον μυελό των οστών, μεταναστεύουν στην περιοχή του τραυματισμένου ενδοθηλίου όπου παράγουν αγγειογόνους και νευροτροφικούς παράγοντες ή διαφοροποιούνται σε ώριμα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενορχηστρώνουν τις διαδικασίες επανεπιθηλιοποίησης και νεοαγγειογένεσης6.

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τον αριθμό των EPCs σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη είναι αντιφατικά, αλλά η δυσλειτουργία των EPCs, δηλαδή ο μειωμένος πολλαπλασιασμός, η μειωμένη κινητοποίηση, μετανάστευση, προσκόλληση και εγκατάσταση (homing) στο τραυματισμένο ενδοθήλιο, είναι ένα σταθερό εύρημα5,6,20. Η μειωμένη προσκόλληση στη βασική μεμβράνη και η διαταραχή της εγκατάστασης στην περιοχή της ενδοθηλιακής βλάβης έχει αποδοθεί στην πάχυνση της βασικής μεμβράνης από τα AGEs21.

Η συσχέτιση μεταξύ του χαμηλού αριθμού των EPCs και των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών του διαβήτη είναι καλά εδραιωμένη, αν και ο πιθανός υποκείμενος μηχανισμός παραμένει ασαφής8,22. Ο πληθυσμός της μελέτης επιλέχθηκε προσεκτικά και κανένας από τους συμμετέχοντες δεν είχε κλινική μακροαγγειοπαθητική νόσο που θα μπορούσε να μειώσει τον αριθμό των EPCs. Στη βιβλιογραφία, τα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση των προγονικών κυττάρων με τις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του διαβήτη νόσο είναι διφορούμενα.

Έχει βρεθεί ότι ο μειωμένος αριθμός των κυττάρων CD34+, CD34+/CD133+ και CD34+/CD133+/KDR προβλέπει την ανάπτυξη ή την επιδείνωση της μικροαγγειοπάθειας σε μια ομάδα 187 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 23. Στην αναφερόμενη μελέτη οι συμμετέχοντες είχαν υψηλότερα επίπεδα HbA1c σε σύγκριση με τον πληθυσμό της μελέτης μας, ενώ περισσότεροι από τους μισούς συμμετέχοντες είχαν κλινική μακροαγγειακή νόσο. Επιπλέον, η νέα εμφάνιση ή εξέλιξη και των τριών μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών αξιολογήθηκαν σε συνδυασμό προκειμένου να αυξηθεί η ισχύς στη στατιστική ανάλυση. Η διαβητική νευροπάθεια, περιφερική και νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος, δεν σχετίσθηκε με τους διάφορους φαινοτύπους CPCs/EPCs που μελετήθηκαν στα μοντέλα πολυπαραγοντικής ανάλυσης, ενώ η ισχυρότερη συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ των φαινοτύπων των CPCs και του ρυθμού απέκκρισης αλβουμίνης στα ούρα.

Η παθολογική νεοαγγειογένεση αποτελεί το κύριο χαρακτηριστικό της διαβητικής παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας24. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 χωρίς μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές, τα EPCs έχουν βρεθεί μειωμένα σε αυτούς με μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια και αυξημένα σε αυτούς με παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια25. Αυξημένοι αριθμοί CD34+/CD45 κυττάρων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια σε σύγκριση με υγιή άτομα, παρά την υψηλότερη συχνότητα μακροαγγειοπαθητικής νόσου τους ασθενείς με διαβήτη24. Ωστόσο, in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα αυτά έχουν μικρότερη ικανότητα μετανάστευσης, ενσωμάτωσης και σχηματισμού αγγειακών δομών με ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς24. Οι συγγραφείς της τελευταίας μελέτης θεωρούν ότι CD34+/CD45 κύτταρα από ασθενείς με παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια μπορούν απελευθερωθούν από το νωτιαίο μυελό στην κυκλοφορία, αλλά έχουν μειωμένη ικανότητα εγκατάστασης στο τραυματισμένο ενδοθήλιο και μειωμένη ικανότητα ενδοθηλιακής αποκατάστασης. Το ίδιο μπορεί να ισχύει και για τους ασθενείς της μελέτης μας με περιφερική νευροπάθεια που βρέθηκαν να έχουν αυξημένο αριθμό κυκλοφορούντων EPCs.

Καθόσον γνωρίζουμε, προς το παρόν καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει αυτή καθαυτή τη συσχέτιση μεταξύ της περιφερικής νευροπάθειας και του αριθμού των CPCs/EPCs σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Οι Tecilazich et al εξέτασαν τις μεταβολές διαφόρων EPCs φαινοτύπων σε 4 ομάδες ατόμων: σε ασθενείς με διαβητικό έλκος, σε ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκος, σε ασθενείς χωρίς κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους και σε υγιείς μάρτυρες14. Όπως και στην μελέτη μας, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στους αριθμούς αρκετών EPCs φαινοτύπων (CD45dim/CD34+, CD45dim/CD34+/ KDR+, CD45dim/CD34+/CD133+, CD45dim/ΚDR+/CD133+ και CD45dim/CD34+/KDR+) μεταξύ των ασθενών με διαβήτη χωρίς κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους και στους υγιείς μάρτυρες. Ωστόσο, οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια τέτοιου βαθμού ώστε να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους είχαν σημαντικά χαμηλότερο αριθμό αρκετών EPCs φαινοτύπων (CD45dim/CD34+, CD45dim/CD34+/CD133+ και CD45dim/CD34+/KDR+/CD133+) σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Οι ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους είχαν επίσης σημαντικά χαμηλότερους αριθμούς των φαινοτύπων CD45dim/CD34+, CD45dim/CD34+/CD133+, CD45dim/CD34+/CD133+, αλλά όχι των φαινοτύπων CD45dim/KDR+/CD133+ και CD45dim/CD34+/KDR+ σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες χωρίς κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους. Ωστόσο, οι συμμετέχοντες στην αναφερόμενη μελέτη είχαν σχετικά μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη και χειρότερο γλυκαιμικό έλεγχο σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες της μελέτη μας. Η πιο σημαντική διαφορά όμως είναι ότι η μακροαγγειοπαθητική νόσος και η παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια, που μπορεί να σχετίζονται τόσο με μειωμένα όσο και με αυξημένα EPCs, δεν ήταν κριτήρια αποκλεισμού στη μελέτη από τους Tecilazich et al. Οι συγγραφείς ανέφεραν επίσης ότι τα επίπεδα των VEFG, SDF-1, VCAM και ICAM δεν διέφεραν μεταξύ των υγιών ατόμων, των ασθενών χωρίς κίνδυνο και των ασθενών με κίνδυνο εμφάνισης διαβητικού έλκους. Είναι ενδιαφέρον ότι το πειραματικό μέρος της μελέτης διαπίστωσε ότι ο αριθμός όλων των EPCs φαινοτύπων έτεινε να είναι υψηλότερος σε πειραματόζωα με σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με μη διαβητικά πειραματόζωα. Σύμφωνα με τους ερευνητές, δεδομένου ότι τα ζωικά μοντέλα στερούνται σοβαρών διαβητικών επιπλοκών, τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να υποδηλώνουν έλλειψη διαφορών στον αριθμό των EPCs μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη χωρίς επιπλοκές.

Η σημασία των EPCs στην ομοιοστασία της μικροκυκλοφορίας των νεύρων ενισχύεται περαιτέρω από το γεγονός ότι η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων έχει εισαχθεί ως θεραπεία της περιφερικής νευροπάθειας τόσο σε πειραματικές όσο και σε κλινικές δοκιμές26-29. Μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι η ηλεκτρική διέγερση των μυών στους μηρούς των ασθενών με επώδυνη περιφερική νευροπάθεια είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επώδυνων συμπτωμάτων, πιθανώς λόγω διαφοροποίησης των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων σε EPCs και αυξημένης εγκατάστασης των τελευταίων στο αγγειακό ενδοθήλιο28. Άλλη μελέτη εξέτασε την επίδραση της απελευθέρωσης EPCs από το νωτιαίο μυελό και της κινητοποίησής τους στο σημείο της βλάβης με τη χορήγηση διεγερτικών παραγόντων σε πειραματόζωα με διαβήτη29. Η συστηματική χορήγηση VEGF δεν αύξησε τα κυκλοφορούντα EPCs, αλλά η συστηματική χορήγηση του ανοσοδεγερτικού παράγοντα AMD3100, που έχει αναφερθεί ότι επάγει την κινητοποίηση των EPCs στην κυκλοφορία, μαζί με την τοπική χορήγηση SDF-1 είχε ως αποτέλεσμα την αποκατάσταση των vasa nervosum του ισχιακού νεύρου και την βελτίωση της ταχύτητα αγωγής του τελευταίου. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα δυσλειτουργικά EPCs και τα μειωμένα επίπεδα του SDF-1 μπορεί να είναι ένας από τους παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στη διαταραχή των vasa nervosum του ισχιακού νεύρου στην περιφερική νευροπάθεια. Στη μελέτη μας, οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν χαμηλότερα επίπεδα SDF-1 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα και αυξημένο αριθμό EPCs στην κυκλοφορία, πιθανώς λόγω μειωμένης ενσωμάτωσης των τελευταίων στα αγγεία των νεύρων.

Τα EPCs βρίσκονται στις λεγόμενες “θέσεις” (niches) των βλαστικών κυττάρων στο μυελό των οστών και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία του αίματος από κυτταροκίνες, όπως ο VEGF ή ο SDF-1, που συντίθενται από τους ισχαιμικούς ιστούς6,17. Στη μελέτη μας, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα επίπεδα του VEFG μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων. Καθόσον γνωρίζουμε, τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση του VEGF με την περιφερική νευροπάθεια είναι περιορισμένα.

Μετά από διέγερση, τα EPCs μεταναστεύουν στις περιοχές του τραυματισμένου ενδοθηλίου όπου κυλούν και προσκολλώνται σε αυτό και προάγουν την ενδοθηλιακή αποκατάσταση. Ο SDF-1 θεωρείται ο ισχυρότερος χημειοτακτικός παράγοντας των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Ο SDF-1 δεσμεύεται στον υποδοχέα του στην επιφάνεια των EPCs με αποτέλεσμα την προσκόλλησή των EPCs στο τραυματισμένο ενδοθήλιο6,20. Η ενσωμάτωση των EPCs στο αγγειακό ενδοθήλιο πιθανόν να προκαλείται μέσω ενεργοποίησης ιντεγκρινών που επάγονται από τον SDF-130. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η έκφραση του SDF-1 ήταν μειωμένη σε τραύματα του δέρματος, ενώ η τοπική χορήγηση SDF-1 αύξησε την εγκατάσταση των EPCs στους τραυματισμένους ιστούς31. Τα δεδομένα, ωστόσο, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη είναι λιγοστά. Στη μελέτη μας, οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια είχαν χαμηλότερα επίπεδα SDF-1 στο πλάσμα σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες. Τα ευρήματά μας θα μπορούσαν να υποδηλώνουν ότι περιφερική νευροπάθεια σχετίζεται με χαμηλές συγκεντρώσεις SDF-1, οι οποίες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη εγκατάσταση των EPCs στο τραυματισμένο ενδοθήλιο και κατά συνέπεια αυξημένα επίπεδα των EPCs στην κυκλοφορία.

Τα VCAM-1 και ICAM-1 είναι κυτταρικά μόρια προσκόλλησης που εκφράζονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και φαίνεται να προάγουν την προσκόλληση των αιμοποιητικών κυττάρων στα τραυματισμένα αγγεία32. Στη μελέτη μας τα επίπεδα VCAM-1 και ICAM-1 στο πλάσμα δεν διέφεραν μεταξύ των 3 ομάδων των συμμετεχόντων.

O TNFa είναι μια φλεγμονώδης κυτταροκίνη που επίσης θεωρείται ότι εμπλέκεται στην κινητοποίηση και προσκόλληση των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων στο τραυματισμένο ενδοθήλιο, παρότι δεν είναι σαφές προς το παρόν αν μια χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση όπως ο σακχαρώδη διαβήτης ενισχύει ή παρεμποδίζει την κινητοποίηση των EPCs6,33,34. Στη μελέτη μας δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα επίπεδα του TNFa στο πλάσμα μεταξύ των 3 ομάδων συμμετεχόντων.

Όσον αφορά άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να σχετίζονται με τον αριθμό των EPCs, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η θεραπεία με στατίνες, ορισμένα αντιδιαβητικά φάρμακα, όπως οι DPP4i, η μετφορμίνη και η πιογλιταζόνη, και κάποια αντιϋπερτασικά φάρμακα, όπως οι ACEi και οι ARBs, μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των EPCs6,33. Στα διαβητικά άτομα της μελέτης μας με και χωρίς περιφερική νευροπάθεια δεν υπήρχαν διαφορές στον αριθμό των ατόμων που ελάμβαναν αυτά τα φάρμακα, ενώ τα υγιή άτομα χρησιμοποιούσαν λιγότερο συχνά στατίνες και αντιϋπερτασικά φάρμακα. Έχει επίσης φανεί ότι ο αριθμός των EPCs σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με την ηλικία και τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, όπως τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης6,33. Και πάλι, δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με και χωρίς περιφερική νευροπάθεια, ενώ οι υγιείς συμμετέχοντες είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις LDL-χοληστερόλης σε σύγκριση με τους ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, πρόκειται για μια συγχρονική μελέτη που δεν μπορεί να μας δώσει πληροφορίες για την αιτιολογική σχέση των συσχετίσεων που παρατηρήθηκαν ούτε να εξηγήσει τους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Μηχανιστικά δεν γνωρίζουμε αν ο αυξημένος αριθμός των EPCs προκαλεί περιφερική νευροπάθεια ή αν ο αυξημένος αριθμός των EPCs αντιπροσωπεύει την αδυναμία αυτών των κυττάρων να εγκατασταθούν και να προσκολληθούν στο τραυματισμένο ενδοθήλιο η οποία με τη σειρά της επηρεάζει την νεοαγγειογένεση και την αποκατάσταση του περιφερικού νεύρου. Φαίνεται ελκυστικό να θεωρήσουμε ότι ο αυξημένος αριθμός των EPCs εμπλέκεται στην παθογένεια της νόσου τη στιγμή που μικροσκοπικά δεδομένα έχουν δείξει ότι ο αριθμός των αγγείων των νεύρων αυξάνει σαν απάντηση στην ισχαιμία των νευρικών ιστών στα πρώιμα στάδια του διαβήτη. Παρόλα αυτά, δεδομένων των κλινικών στοιχείων που έχουμε ως τώρα στη διάθεσή μας, φαίνεται πιθανότερο ότι ο αυξημένος αριθμός των EPCs σχετίζεται με την διαταραγμένη εγκατάστασή τους στο τραυματισμένο ενδοθήλιο.

Κατά δεύτερον, τα EPCs αποτελούνται από ετερογενείς πληθυσμούς κυττάρων σε διαφορετικές φάσεις ωρίμανσης που εκφράζουν αρκετά αντιγόνα και επί του παρόντος δεν υπάρχει κοινή συναίνεση όσον αφορά την αναγνώρισής τους με τη χρήση της κυτταρομετρίας ροής. Για τον χαρακτηρισμό των EPCs έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί δείκτες επιφάνειας και διαφορετικά πρωτόκολλα αναγνώρισης, με αποτέλεσμα τα αντικρουόμενα ευρήματα διαφόρων μελετών να μπορεί να αποδοθούν, τουλάχιστον εν μέρει, στην έλλειψη ενός καλά καθορισμένου πληθυσμού EPCs. Ωστόσο, ένα από τα δυνατά σημεία της μελέτης μας είναι η συστηματική αξιολόγηση πολλών πιθανών φαινοτύπων EPCs προκειμένου να καταλήξουμε σε ένα σαφές πρότυπο αλλαγής (αύξησης ή μείωσης) των EPCs σε ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια.

Το πλεονέκτημα της μελέτης μας είναι η σχολαστική επιλογή των συμμετεχόντων μας. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν συνήθως πολλές συννοσηρότητες ή επιπλοκές που μπορούν να επηρεάσουν τον αριθμό των EPCs. Επιλέξαμε προσεκτικά συμμετέχοντες με καλό γλυκαιμικό έλεγχο και χωρίς κλινική μακροαγγειακή νόσο, παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια ή άλλες σοβαρές συννοσηρότητες, προκειμένου να αποκλείσουμε παράγοντες που θα μπορούσαν να σχετίζονται τόσο με μειωμένο όσο και με αυξημένο αριθμό EPCs.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι τα κυκλοφορούντα EPCs είναι αυξημένα σε ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια και καλό γλυκαιμικό έλεγχο χωρίς μακροαγγειοπαθητική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς περιφερική νευροπάθεια και σε σύγκριση με υγιή άτομα. Παρόλο που η μελέτη μας δεν μπορεί αποδείξει τον υποκείμενο παθογενετικό μηχανισμό, μπορούμε να υποθέσουμε ότι τα EPCs αδυνατούν να εγκατασταθούν στο τραυματισμένο ενδοθήλιο λόγω έλλειψης αύξησης των μορίων που απαιτούνται για την προσκόλλησή τους, όπως ο SDF-1. Τα ευρήματά μας επισημαίνουν τη στενή αλληλεπίδραση μεταξύ των EPCs και της περιφερικής νευροπάθειας, αλλά ο ακριβής ρόλος αυτών των κυττάρων στην παθογένεια της περιφερικής νευροπάθειας παραμένει να καθοριστεί σε περαιτέρω μελέτες. Επιπλέον, η περιφερική νευροπάθεια είναι μία προοδευτική επιπλοκή του διαβήτη και οι εκδηλώσεις της μπορεί να εξελιχθούν και να διαφοροποιηθούν μέσα στην πάροδο των ετών. Επομένως, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι ο αριθμός των EPCs μπορεί επίσης να μεταβάλλεται στα διάφορα στάδια της περιφερικής νευροπάθειας, καθώς αυτά χαρακτηρίζονται από διαφορετικές δομικές και λειτουργικές διαταραχές των vasa nervosum. Συνολικά, τα EPCs συμμετέχουν και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην περιφερική νευροπάθεια. Ωστόσο, το ζήτημα της σημασίας και της θεραπευτικής τους χρήσης παραμένει ανοιχτό. Κλινικές προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό συμμετεχόντων και με την εφαρμογή αντικειμενικών μεθόδων για τον ποσοτικό προσδιορισμό των EPCs χρειάζονται για να επιβεβαιωθεί η σημασία των EPCs στην παθογένεια και τη θεραπεία της περιφερικής νευροπάθειας.

Ευχαριστίες

Το έργο συγχρηματοδοτήθηκε από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση», στο πλαίσιο της Πράξης «Ενίσχυση Μεταδιδακτόρων ερευνητών/ερευνητριών» (MIS-5001552), που υλοποιεί το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes care 2004; 27: 1458-1486.
  2. Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. The Lancet Neurology 2012; 11: 521-534.
  3. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28: 956-962.
  4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615-1625.
  5. Menegazzo L, Albiero M, Avogaro A, Fadini GP. Endothelial progenitor cells in diabetes mellitus. BioFactors 2012; 38: 194-202.
  6. Kang H, Ma X, Liu J, et al. High glucose-induced endothelial progenitor cell dysfunction. Diabetes & vascular disease research 2017; 14: 381-394.
  7. Fadini GP. A reappraisal of the role of circulating (progenitor) cells in the pathobiology of diabetic complications. Diabetologia 2014; 57: 4-15.
  8. Fadini GP, Sartore S, Agostini C, Avogaro A. Significance of endothelial progenitor cells in subjects with diabetes. Diabetes care 2007; 30: 1305-1313.
  9. American Diabetes A. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes care 2019; 42: S103-S123.
  10. American Diabetes A. Peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes care 2003; 26: 3333-3341.
  11. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Diabetic retinopathy. Diabetes care 2003; 26 Suppl 1: S99-S102.
  12. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes care 2014; 37: 2864-2883.
  13. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993; 36: 150-154.
  14. Tecilazich F, Dinh T, Pradhan-Nabzdyk L, et al. Role of endothelial progenitor cells and inflammatory cytokines in healing of diabetic foot ulcers. PloS one 2013; 8: e83314
  15. Bonhof GJ, Herder C, Strom A, et al. Emerging Biomarkers, Tools, and Treatments for Diabetic Polyneuropathy. Endocrine reviews 2019; 40: 153-192.
  16. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy. Diabetes/metabolism reviews 1995; 11: 193-225.
  17. Han JW, Sin MY, Yoon YS. Cell therapy for diabetic neuropathy using adult stem or progenitor cells. Diabetes & metabolism journal 2013; 37: 91-105.
  18. Kim H, Kim JJ, Yoon YS. Emerging therapy for diabetic neuropathy: cell therapy targeting vessels and nerves. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets 2012; 12: 168-178.
  19. Mizukami H, Yagihashi S. Exploring a new therapy for diabetic polyneuropathy – the application of stem cell transplantation. Frontiers in endocrinology 2014; 5: 45.
  20. Yiu KH, Tse HF. Specific role of impaired glucose metabolism and diabetes mellitus in endothelial progenitor cell characteristics and function. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2014; 34: 1136-1143.
  21. Caballero S, Sengupta N, Afzal A, et al. Ischemic vascular damage can be repaired by healthy, but not diabetic, endothelial progenitor cells. Diabetes 2007; 56: 960-967.
  22. Fadini GP, Rigato M, Cappellari R, et al. Long-term Prediction of Cardiovascular Outcomes by Circulating CD34+ and CD34+CD133+ Stem Cells in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes care 2017; 40: 125-131.
  23. Rigato M, Bittante C, Albiero M, et al. Circulating Progenitor Cell Count Predicts Microvascular Outcomes in Type 2 Diabetic Patients. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2015; 100: 2666-2672.
  24. Tan K, Lessieur E, Cutler A, et al. Impaired function of circulating CD34(+) CD45(-) cells in patients with proliferative diabetic retinopathy. Experimental eye research 2010; 91: 229-237.
  25. Brunner S, Hoellerl F, Schmid-Kubista KE, et al. Circulating angiopoietic cells and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, with or without macrovascular disease. Investigative ophthalmology & visual science 2011; 52: 4655-4662.
  26. Naruse K, Hamada Y, Nakashima E, et al. Therapeutic neovascularization using cord blood-derived endothelial progenitor cells for diabetic neuropathy. Diabetes 2005; 54: 1823-1828.
  27. Jeong JO, Kim MO, Kim H, et al. Dual angiogenic and neurotrophic effects of bone marrow-derived endothelial progenitor cells on diabetic neuropathy. Circulation 2009; 119: 699-708.
  28. Hidmark A, Spanidis I, Fleming TH, et al. Electrical Muscle Stimulation Induces an Increase of VEGFR2 on Circulating Hematopoietic Stem Cells in Patients With Diabetes. Clinical therapeutics 2017; 39: 1132-1144. e1132
  29. Kim BJ, Lee JK, Schuchman EH, et al. Synergistic vasculogenic effects of AMD3100 and stromal-cell-derived factor-1alpha in vasa nervorum of the sciatic nerve of mice with diabetic peripheral neuropathy. Cell and tissue research 2013; 354: 395-407.
  30. Petit I, Jin D, Rafii S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends in immunology 2007; 28: 299-307.
  31. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO-mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha. The Journal of clinical investigation 2007; 117: 1249-1259.
  32. Perlin JR, Sporrij A, Zon LI. Blood on the tracks: hematopoietic stem cell-endothelial cell interactions in homing and engraftment. Journal of molecular medicine 2017; 95: 809-819.
  33. Yu CG, Zhang N, Yuan SS, et al. Endothelial Progenitor Cells in Diabetic Microvascular Complications: Friends or Foes? Stem cells international 2016; 2016: 1803989
  34. Prisco AR, Prisco MR, Carlson BE, Greene AS. TNF-alpha increases endothelial progenitor cell adhesion to the endothelium by increasing bond expression and affinity. American journal of physiology Heart and circulatory physiology 2015; 308: H1368-1381.

Μια Σύγχρονη Συστηματική Προσέγγιση για την Αξιολόγηση του Ασθενούς με Καρδιακή Ανεπάρκεια με Μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης: Πολυτροπική Μη Επεμβατική και Επεμβατική Αξιολόγηση

Η καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) είναι ένα εξελικτικό κλινικό σύνδρομο που συνοδεύεται συνήθως με τη διαστολή της αριστεράς κοιλίας και χαρακτηρίζεται από μειωμένη καρδιακή παροχή, δευτερογενή πνευμονική και συστηματική φλεβική συμφόρηση και ανεπαρκή παροχή περιφερικού οξυγόνου. Είναι συνηθισμένο αλλά πολύπλοκο και απαιτεί τη σύνταξη κατευθυντήριων οδηγιών βασισμένων σε αποδεικτικά στοιχεία μαζί με ισχυρή κλινική εμπειρία. Ακολουθεί ανασκόπηση μιας περίπτωσης που υπογραμμίζει τις σημαντικές κλινικές εκτιμήσεις στη διάγνωση, την αξιολόγηση και τη διαχείριση της HFrEF που απαντάται στην πράξη. Οι παρεχόμενες επεξηγήσεις αποτελούν το επίκεντρο της σχετικής παθοφυσιολογίας του HFrEF καθώς και λεπτομερείς εξηγήσεις για την ερμηνεία των εξετάσεων τόσο της μη επεμβατικής όσο και της επεμβατικής αξιολόγησης στην καρδιακή ανεπάρκεια. Το παράδειγμα που παρέχεται θα χρησιμεύει ενδεχομένως ως πιθανό σημείο αναφοράς για τους ασκούμενους καθώς και για τους επαγγελματίες της υγειονομικής περίθαλψης για ασθενείς με HFrEF.

1. Εισαγωγή και Επισκόπηση της Νόσου

1.1. Επίπτωση και Αιτιολογία

5.1 εκατομμύρια Αμερικανοί πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια με ετήσιες δαπάνες για την υγειονομική περίθαλψη που πλησιάζουν τα 30 δισεκατομμύρια δολάρια. Η σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας ταξινομείται στα στάδια Α έως D από το American College of Cardiology και την American Heart Association. Η καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) είναι ένα κλινικό σύνδρομο που ορίζεται από συστολική δυσλειτουργία με ανεπαρκή αιμάτωση και γενικά σχετίζεται με κλάσμα εξώθησης μικρότερο ή ίσο με 40%. Περίπου οι μισοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν HFrEF και το ήμισυ εξ αυτών έχουν καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF). Η διαφορική διάγνωση για την αιτιολογία της HFrEF είναι ευρεία (Πίνακας 1) με τη στεφανιαία νόσο και την υπέρταση ως τις πιο συχνές αιτίες.

1.2. Παθοφυσιολογία

Η HFrEF προκύπτει από δυσλειτουργία του καρδιακού μυοκυττάρου η οποία οδηγεί σε μειωμένη συστολή. Τα νευροχημικά συστήματα όπως το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα αντισταθμίζονται αυξάνοντας το προφορτίο και τον καρδιακό ρυθμό. Η προκύπτουσα κοιλιακή διαστολή χρησιμεύει για να διατηρεί τον όγκο παλμού και τελικά εξασφαλίζει επαρκή συστηματική διάχυση. Ωστόσο, η χρόνια ενεργοποίηση αυτών των νευροχημικών συστημάτων προδιαθέτει τα επιβιώσαντα μυοκύτταρα σε παθολογική αναδιαμόρφωση και περαιτέρω καρδιακή δυσλειτουργία. Στα αρχικά στάδια της καρδιακής ανεπάρκειας, το νατριουρητικό πεπτιδικό σύστημα εξουδετερώνει τις επιβλαβείς επιδράσεις της μη προσαρμοστικής νευροχημικής ενεργοποίησης αλλά είναι δυσλειτουργικό στα τελικά στάδια καρδιακής ανεπάρκειας. Τελικά, η καρδιά φτάνει στο όριο της για να αντιρροπήσει και η καρδιακή παροχή δεν μπορεί να καλύψει τη ζήτηση.

2. Κλινική Παρουσίαση

2.1. Ιστορικό

Ένας Αφροαμερικανός άνδρας εβδομήντα τριών ετών με ιστορικό μακροχρόνιας παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής υπό θεραπεία με βαρφαρίνη, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και χρόνια νεφρική νόσο σταδίου ΙΙΙ (GFR 52 mL / min) παρουσίασε προοδευτική δύσπνοια στην άσκηση προ δύο ετών. Τα συμπτώματα του ασθενούς εμφανίστηκαν αρχικά μετά τη βάδιση δύο μιλίων, αλλά τώρα εμφανίστηκε μετά τη βάδιση από μόνο μισό μίλι. Δεν ανέφερε βήχα, πυρετό, ορθόπνοια, η παροξυσμική νυκτερινή δύσπνοια ή στηθάγχη. Εμφάνισε ίχνη οιδήματος κάτω άκρων και περιστασιακό αίσθημα παλμών.

Δεν είχε γνωστό ιστορικό στεφανιαίας νόσου ή δομικής καρδιοπάθειας. Δεν υπήρχαν υποκείμενες πνευμονικές διαταραχές και δεν ήταν ποτέ καπνιστής. Δεν υπήρχε οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και ο ασθενής είχε διατηρήσει ένα υγιές σωματικό βάρος και πρόγραμμα άσκησης, αν και τώρα με μειούμενη ανοχή. Συγκεκριμένα καρδιαγγειακά φάρμακα περιλεάμβαναν βαρφαρίνη για αντιθρομβωτική προφύλαξη, διλτιαζέμη για τη διατήρηση του ελέγχου της καρδιακής συχνότητας και υδροχλωροθειαζίδη για τη διαχείριση της αρτηριακής πίεσης.

2.2. Συζήτηση Ιστορικού

Η αρχική διαφορική διάγνωση για αυτή την περίπτωση είναι ευρεία και πρέπει να περιλαμβάνει πνευμονική παθολογία, αποκατάσταση και διάφορες καρδιακές αιτιολογίες.

Οι πιθανές καρδιακές αιτιολογίες περιλαμβάνουν αρρυθμίες, δομικές καρδιακές παθήσεις και στεφανιαία νόσο. Η καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν διατυπώνει κατά την προσέγγιση της διάγνωσης από τον κλινικό ιατρό. Το κλινικό ιστορικό είναι αξιόλογο για το αμφοτερόπλευρο οίδημα των κάτω άκρων που συνδυάζεται με την δύσπνοια κατά την άσκηση η οποία υποδηλώνει καρδιακή ανεπάρκεια. Το κλινικό ιστορικό είναι αρνητικό για την ορθόπνοια και την παροξυσμική νυκτερινή δύσπνοια, δύο συγκεκριμένα ευρήματα στην καρδιακή ανεπάρκεια σε 81% και 80%, αντίστοιχα. Ωστόσο, με μια ευαισθησία που κυμαίνεται από 20% έως 30%, η έλλειψη ορθόπνοιας ή παροξυσμικής δύσπνοιας δεν αποκλείει την πιθανότητα καρδιακής ανεπάρκειας. Τέλος, δεδομένης της ηλικίας, του φύλου, της δυσλιπιδαιμίας και της χρόνιας νεφρικής νόσου, η στεφανιαία νόσος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν στην διαφορική διάγνωση της δύσπνοια κατά την άσκηση ως πιθανό αγγειακό ισοδύναμο. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι η νεφρική νόσος μεταξύ των ΑφροΑμερικανών σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας αρτηριακής νόσου.

Οι σχετικές απόψεις του ιστορικού, όπως η διατήρηση ενός υγιούς σωματικού βάρους και κατάλληλων επιπέδων σωματικής δραστηριότητας, μειώνουν την πιθανότητα ότι η απλή αποκατάσταση ευθύνεται για την παρουσία του ασθενούς. Επιπλέον, η έλλειψη καπνίσματος σε συνδυασμό με ουδεμία προηγούμενη γνωστή πνευμονική νόσο μειώνει την πιθανότητα της πρωτογενούς πνευμονικής διαταραχής ως υπεύθυνη για την δύσπνοια του ασθενούς κατά την άσκηση.

2.3. Φυσική Εξέταση

Κατά την αρχική παρουσίαση, ο ασθενής εμφανίστηκε ήρεμος και καλή θρέψη. Ο καρδιακός ρυθμός ήταν ρυθμικός με 77 σφύξεις/λεπτό, η πίεση του αίματος ήταν 125/82mmHg, ο αναπνευστικός ρυθμός ήταν 12 αναπνοές/λεπτό με κορεσμό οξυγόνου 96% στον αέρα δωματίου και θερμοκρασία 36,90C. Ο δείκτης μάζας σώματος καταγράφηκε στα 25,85 kg/m2. Κατά την επισκόπηση, υπήρχε φλεβική διάταση στη γωνία της κάτω γνάθου (~ 12 cm H2O). Η παλμική απόκλιση αποκάλυψε ότι η καρδιακή κορυφή ήταν τόσο μεγεθυμένη όσο και       μετατοπισμένη πλευρικά στη μεσοσπονδυλική γραμμή. Δεν υπήρξε παραστερνική ανέλκυση άνοδος και ο δεύτερος ήχος της καρδίας δεν ήταν αντιληπτός. Κατά την ακρόαση της καρδίας βρέθηκε ένας φυσιολογικός πρώτος και ένας έντονος δεύτερος καρδιακός ήχος με ευρύ διαχωρισμό που αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της εισπνοής αλλά υπήρχε σε όλο τον αναπνευστικό κύκλο. Στην κορυφή παρατηρήθηκε ένα ολοσυστολικό φύσημα βαθμού ΙΙ / VI. Το φύσημα δεν αντανακλούσε ούτε μεταβάλλετο σε ένταση με την αναπνοή ή προκλητά μέτρα όπως ο χειρισμός Valsalva ή ο ελιγμός χειρός.

Η εξέταση της κοιλίας δεν έδειξε ενδείξεις ηπατομεγαλίας ή ασκίτου. Το ήπαρ δεν ήταν ψηλαφητό και δεν μπορούσε να προκληθεί ηπατοσφαγιτιδική παλινδρόμηση. Η εξέταση των άκρων δεν έδειξε σημεία συσπάσεων, σκλήρυνσης, φλεγμονής των αρθρώσεων ή εξανθήματος. Σημειώθηκε Βαθμού II εντύπωμα οιδήματος ακριβώς κάτω από τα γόνατα αμφοτερόπλευρα. Οι οπίσθιες σφύξεις της κνήμης και της ράχεος του ποδός ήταν εύκολα ορατοί αμφίπλευρα. Η δερματική και η αρθρική εξέταση δεν διαπίστωσε ένδειξη εξάνθημα, αλλοιώσεις ή οίδημα των αρθρώσεων.

Η πνευμονική εξέταση δεν διαπίστωσε αμβλύτητα κατά την επίκρουση και τα πνευμονικά πεδία ήταν καθαρά χωρίς καμία ανίχνευση ρόγχων ή ελάττωση των αναπνευστικών ήχων κατά την αναπνοή. Δεν διαπιστώθηκε λεμφαδενοπάθεια κατά την ψηλάφηση. Η εξέταση του στόματος αποκάλυψε υγρές βλεννώδεις μεμβράνες χωρίς άλλες ανωμαλίες.

2.4. Ερμηνεία Φυσικής Εξέτασης

Υπάρχουν διάφορα βασικά στοιχεία στη φυσική εξέταση που βοηθούν στην εστίαση της διαφορικής διάγνωσης. Το πιο σημαντικό είναι ότι η καρδιακή εξέταση υποδηλώνει μια διασταλτική μυοκαρδιοπάθεια, λαμβάνοντας υπόψιν τα ευρήματα μιας διογκομένης και παρεκτοπισμένης καρδιακής κορυφής.

Ο προεξέχων δεύτερος ήχος της καρδιάς σε συνδυασμό με την επίμονη διάσπαση υποδηλώνει πνευμονική υπέρταση. Ο έντονος S2 στην πνευμονική υπέρταση δημιουργείται από την αυξημένη πνευμονική πίεση που αποκλείει την πνευμονική βαλβίδα. Υπάρχει παρατεταμένος διαχωρισμός του δεύτερου ήχου της καρδιάς που αυξάνεται με την εκπνοή. Η αυξημένη πνευμονική πίεση παρατείνει τον χρόνο εξώθησης της δεξιάς κοιλίας, γεγονός που καθυστερεί το κλείσιμο της πνευμονικής βαλβίδας με αποτέλεσμα την αύξηση του διαχωρισμού του δεύτερου ήχου της καρδίας. Η αυξημένη επαναφορά φλεβικού αίματος στη δεξιά κοιλία κατά τη διάρκεια της εισπνοής αυξάνει περαιτέρω τον χρόνο εξώθησης της δεξιάς κοιλίας, οδηγώντας στην ακρόαση διαρκούς διαχωρισμού. Ο παρατεταμένος διαχωρισμός μπορεί επίσης να βρεθεί σε άλλες καταστάσεις που καθυστερούν την εκκένωση της δεξιάς κοιλίας κατά τη διάρκεια της συστολής, όπως ο αποκλεισμός του δεξιού σκέλους.

Η θέση, ο συγχρονισμός και η φύση του βαθμού ΙΙ / VI ολοσυστολικού φυσήματος στην κορυφή είναι σύμφωνες με την μιτροειδής παλινδρόμηση. Το μιτροειδικό φύσημα συνήθως εκτιμάται καλύτερα στην καρδιακή κορυφή και συχνά είναι παρόν σε όλη τη συστολή. Σε σοβαρή μιτροειδική παλινδρόμηση, το φύσημα θα αυξηθεί με αυξημένο φορτίο και θα μειωθεί με μειωμένο προφορτίο. Ωστόσο, αυτό το φύσημα δεν είναι μαλακό στην έντασή του, υποδηλώνοντας ήπια ή ήπια έως μέτρια παλινδρόμηση.

Ένας προτεινόμενος μηχανισμός για τη μιτροειδική παλινδρόμηση με βάση τα ευρήματα της φυσικής εξέτασης είναι η διαστολή του δακτυλίου της μιτροειδούς βαλβίδας με αποτέλεσμα την μειωμένη ικανότητά της για κλείσιμο με  αποτέλεσμα  τη  δευτερογενή  μιτροειδική παλινδρόμηση. Μια ανωμαλία της ίδιας της βαλβίδας που είναι γνωστή ως πρωτογενής μιτροειδική παλινδρόμηση μπορεί να παρατηρηθεί σε νόσους όπως η πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας. Εντούτοις, ένα φύσημα ήχου της πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας θα περιλαμβάνει συχνά ένα ακουστικό συστολικό κλικ, το οποίο αντιστοιχεί στην πρόπτωση της βαλβίδας ακολουθούμενη από ένα φύσημα. Επιπλέον, οι προκλητικοί ελιγμοί που αυξάνουν την υπερφόρτωση ή μειώνουν το προφορτίο θα πρέπει να εντείνουν το ρήγμα της πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας, που δεν εκτιμήθηκαν σε αυτή την περίπτωση.

Με την υποψία της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας καθώς και της πνευμονικής υπέρτασης, ο επόμενος στόχος είναι να καθοριστεί αν άλλα ευρήματα εξέτασης υποδηλώνουν το βαθμό της φυσιολογικής αποκατάστασης του ασθενούς. Ο σφαγιτιδικός φλεβικός παλμός διευρύνθηκε και το 2+ περιφερικό οίδημα εκτιμήθηκε, υποδηλώνοντας μέτρια υπερφόρτωση ενδοαγγειακού όγκου. Ενώ τα πεδία των πνευμόνων ήταν κάθαρα κατά την ακρόαση, αυτό το εύρημα μπορεί να είναι λιγότερο ευαίσθητο στον προσδιορισμό της κλινικής κατάστασης του όγκου σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, δεδομένης της ικανότητας του πνευμονικού λεμφικού συστήματος να διαστέλλεται με την πάροδο του χρόνου και να δέχεται την περίσσεια του υγρού.

Δεν υπάρχει εξέταση για να υποδηλώσει μια συστηματική αιτία της υποψίας διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Για παράδειγμα, δεν υπήρχε μακρογλωσσία που να εκτιμάται στην αμυλοείδωση, καμία αναφορά στον υπογοναδισμό που σχετίζεται με αιμοχρωμάτωση και καμία δερματική ανωμαλία όπως το οζώδες ερύθημα που παρατηρείται σε ένα τέταρτο των ασθενών με σαρκοείδωση.

Όσον αφορά την υποψία πνευμονικής υπέρτασης, υπάρχουν αρκετά βασικά ευρήματα εξέτασης που αποκαλύπτουν την κατάσταση της δεξιάς κοιλίας καθώς και πιθανές ενδείξεις ως προς μια υποκείμενη αιτιολογία. Πρώτον, ο ασθενής είχε κατάλληλο κορεσμό οξυγόνου στον αέρα του δωματίου και δεν υπήρχαν ενδείξεις περιφερικής κυάνωσης. Στη συνέχεια, διαπιστώθηκε στην εξέταση ότι δεν εκτιμήθηκε η παραστερνική ανύψωση. Ενώ η παρουσία της δεξιάς κοιλιακής ανύψωσης είναι ειδική για την υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας (95,7%), δεν είναι ευαίσθητη (37,5%) και επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί η υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας από την απουσία αυτού του ευρήματος. Παρομοίως, η ηπατοσφαγιτιδική διάταση, η οποία δεν εκτιμήθηκε κατά την εξέταση, είναι ειδική (100%) αλλά όχι ιδιαίτερα ευαίσθητη (66%) για τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας. Η εξέταση περιλαμβάνει ορισμένα αρνητικά στοιχεία ως προς την πιθανή αιτιολογία της πνευμονικής υπέρτασης. Για παραδείγμα, η αναφερθείσα κύφωση ήταν ήπια και συνεπώς ήταν απίθανο να προκαλέσει περιοριστική αποφρακτική νόσο. Η ακρόαση των πεδίων των πνευμόνων δεν έδειξε τυχόν ρόγχους που θα συνδέονταν με διάμεση πνευμονοπάθεια ούτε υπήρχαν ενδείξεις περιφερικής πληκτροδακτυλίας. Ο ασθενής δεν  έχει ενδείξεις αρθρικής φλεγμονής ή δερματικού εξανθήματος που θα υποδήλωναν μια υποκείμενη αυτοάνοση νόσο που θα είχε ως αποτέλεσμα την πνευμονική υπέρταση. Μια σημαντική θετική συνάφεια είναι η ανακάλυψη διαστολής της αριστεράς κοιλίας που αυξάνει την υποψία μιας αυξημένης ενδοδιαστολικής πίεσης της αριστεράς κοιλίας που συμβάλλει σε αυξημένες πιέσεις στο πνευμονικό αγγειακό σύστημα (Πίνακας 2).

2.5. Περίληψη Παρουσίασης Περιπτώσεως

Ένας άνδρας ηλικίας εβδομήντα τριών ετών με ιστορικό παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής, δυσλιπιδαιμίας και χρόνιας νεφρικής νόσου, σταδίου ΙΙΙ, παρουσίασε προοδευτική δύσπνοια. Η διαφορική διάγνωση ήταν ευρεία και περιελάμβανε πνευμονικές διαταραχές όπως περιοριστική ή αποφρακτική πνευμονοπάθεια, αποκατάσταση και ποικίλες καρδιακές παθήσεις όπως στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια ή επακόλουθα κολπικής μαρμαρυγής όπως ο κακός έλεγχος του καρδιακού ρυθμού.

Η κλινική εξέταση περιόρισε τη διαφορική διάγνωση με τα ευρήματα που υποδηλώνουν μια διαταραγμένη μυοκαρδιοπάθεια με ήπια έως μέτρια δευτερογενή μιτροειδική παλινδρόμηση και πνευμονική υπέρταση. Η επακόλουθη μη επεμβατική αξιολόγηση πρέπει να επικεντρωθεί στην επιβεβαίωση αυτών των κλινικών υποψιών και στον καθορισμό συγκεκριμένων αιτιολογιών για την καθοδήγηση των θεραπευτικών στρατηγικών.

2.6. Μη Επεμβατική Αξιολόγηση

Η εργαστηριακή αξιολόγηση ήταν η ακόλουθη (ευρήματα εκτός των κανονικών ορίων):

  • Αιμοσφαιρίνη: 13,3 (13,5-17,5g/dL)
  • Λευκοκύτταρα: 9,6 χ 109 (3,5-10,5 × 109 / L)
  • Μέσος όγκος κορμού (Mean corpuscular volume): 83 (81,2-95,1 fL)
  • Αριθμός αιμοπεταλίων: 204 × 109 (150-450 × 109 / L)
  • Κρεατινίνη: 1,6 (0,8-1,3 mg/dL)
  • Νάτριο: 143 (135-145 mmol L)
  • Αζώτο ουρίας αίματος (BUN): 29 (8-24 mg/dL)
  • Κάλιο: 4.2 (3.6-5.2 mmol/L)
  • Αλκαλική φωσφατάση: 125 (45-115 U/L)
  • Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST): 29 (8-48 U/L)
  • Ουρικό οξύ: 25 (3.7-8.0 mmol/L)
  • Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH): 2.0 (0.3-5.0 MIU/L)
  • Αμινο-τερματικό νατριουριτικό πεπτίδιο τύπου proB (NTproBNP): 9245 (<107 pg/mL)
  • Ολικός σίδηρος: 114 (50-150 mcg/dL)
  • Συνολική ικανότητα σύνδεσης σιδήρου (TIBC): 287 (250-400 mcg/dL)
  • Φερριτίνη: 112 (24-336 ng/ml)
  • Συνολική χοληστερόλη: 208 (<200 mg/dL)
  • Τριγλυκερίδια: 71 (<150 mg/dL)
  • Λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL): 59 (> 40 mg/dL)
  • Λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL): 125 (<130 mg/dL)
  • Ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού και ούρων (SPEP και UPEP) αρνητική για μονοκλωνική γαμοπάθεια

Το ΗΚΓ έδειξε έναν φυσιολογικό κολπικό ρυθμό, υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας και μη ειδικές μεταβολές του ST (Σχήμα 1 (a)). Μια εικοσιτετράωρη συσκευή παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης τεκμηρίωσε μια μέση αρτηριακή πίεση 139/82mmHg με μέγιστη αρτηριακή πίεση 180/118mmHg. Το Holter των περισσοτέρων ασθενών παρακολούθησε τον φλεβοκομβικό ρυθμό με έναν καρδιακό ρυθμό που κυμαινόταν από 53 έως 123 παλμούς/λεπτό με μέσο όρο καρδιακού ρυθμού 70 παλμούς/λεπτό. Δύο-τρεις έως τέσσερις παλμοί κοιλιακής ταχυκαρδίας σημειώθηκαν με ρυθμό αιχμής 132 παλμούς/λεπτό. Δεν παρατηρήθηκαν άλλες πρόωρες κοιλιακές ή υπερκοιλιακές συστολές και ο ασθενής παρέμεινε ασυμπτωματικός κατά την αξιολόγηση Holter.

Η προσθιοπίσθια και πλάγια ακτινογραφία θώρακος έδειξε ήπια καρδιομεγαλία, μια ελικοειδή αορτή και μια ήπια διάμεση προεξοχή μεγαλύτερη στη δεξιά πνευμονική βάση (Εικόνα 1 (b)). Η διαθωρακική υπερηχοκαρδιογραφία έδειξε σοβαρή διάταση της αριστεράς κοιλίας (δισδιάστατη τελική διαστολική διάσταση 64 mm (αναμενόμενη 37-51) και τελική συστολική διάσταση 54 mm (αναμενόμενη 22-34)) με κλάσμα εξώθησης 39% όταν υπολογίστηκε με διπλούς όγκους (Σχήματα 2 (α) και 2 (β)). Το πάχος του οπίσθιου τοιχώματος μετρήθηκε στα 12 mm και ο δείκτης μάζας της αριστεράς κοιλίας ήταν 185 g/m2. Εκτιμήθηκε επίσης η γενικευμένη υποκινητικότητα της αριστεράς κοιλίας. Παρατηρήθηκε ελαφρά ήπια καταστολή της κεντρικής μιτροειδούς βαλβίδας (αποτελεσματικό ανακουφιστικό στόμιο 0,16 cm2 με όγκο επαναρροής 34cc από την εγγύτερη περιοχή επιφάνειας ισοβλεψίας (PISA)) και ήταν πιθανώς δευτερογενής σε διαστολή του μιτροειδούς δακτυλίου. Η αυξημένη πίεση πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας αναφέρθηκε με αναλογία Ε προς Α 0,67 και μέση Ε προς e’ αναλογία 20. Στην περιοριστική φυσιολογία, με αυξημένες αριστερές κολπικές πιέσεις, η πρώιμη διαστολική πλήρωση αναμένεται να συμβεί άμεσα μετά τη διάνοιξη της μιτροειδούς βαλβίδας, οδηγώντας έτσι σε έναν απότομο χρόνο επιβράδυνσης. Η αξιολόγηση της δεξιάς κοιλίας αποκάλυψε φυσιολογικό μέγεθος και λειτουργία της δεξιάς κοιλίας με εκτιμώμενη συστολική αρτηριακή πίεση δεξιάς κοιλίας 39 mmHg βασισμένη στην κορυφαία τριγλώχινα παλίνδρομο ταχύτητα 2,90 m/sec και κανφυσιολογικήονική σε μέγεθος κάτω κοίλη φλέβα η οποία κατέρρευσε περισσότερο από 50% τη διάμετρο με την εισπνοή (Σχήματα 3(a) 3(c)).

Εικόνα 3: Διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα για τον προσδιορισμό της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας (RVSP). (α) Μέτρηση Doppler με συνεχή κύμα μέγιστης τρικυκλικής ταχύτητας επαναφοράς 2,9m/s. Η συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας υπολογίζεται μέσω της τροποποιημένης εξίσωσης Bernoulli ΔPTV= 4 × (VTR)2 ή ΔPTV = 4 × (2,9m/s)2 = 4mmHg. Μικρή κατώτερη πύλη κατά την εκπνοή (β) που καταρρέει εντελώς από την εισπνοή (γ), συνάδει με μια μέση πίεση στον δεξιό κόλπο 5mmHg.

Σχήμα 1: (α) Ηλεκτροκαρδιογράφημα (12-Επαγωγών): ΗΚΓ που δείχνει φλεβοκομβικό ρυθμό με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας με βάση τα κριτήρια τάσης Cornell. (β) Προσθιοπίσθια και πλάγια ακτινογραφία θώρακος: ήπια καρδιομεγαλία, ελικοειδής αορτή και ήπια διάμεση προεξοχή μεγαλύτερη στη δεξιά πνευμονική βάση.

Σχήμα 2: Διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα για το μέγεθος και λειτουργία της καρδίας. (a) Παραστερνικός άξονας που παρουσιάζει σοβαρή διαστολή (τελοδιαστολική διάσταση 64mm) με φυσιολογικό πρόσθιο διάφραγμα και κατώτερο πλευρικό πάχος τοιχώματος (9 και 12mm αντίστοιχα). (β) Παρόμοια εικόνα που δεικνύει αυξημένη τελική συστολική διάσταση (57mm) σε συμφωνία με το μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

2.7. Μη επεμβατική Διαγνωστική Συζήτηση

Η εργαστηριακή αξιολόγηση είναι αξιοσημείωτη για ένα αυξημένο NTpro BNP το οποίο είναι πιο συχνά αυξημένο στην καρδιακή ανεπάρκεια, αν και η αύξηση μπορεί να παρατηρηθεί σε οποιαδήποτε νόσο με αυξημένη μυοκυτταρική έκταση ή φλεγμονή μυοκυττάρων. Το ιστορικό χρόνιας νεφρικής νόσου επιβεβαιώνεται με υπολογισμένο GFR 52mL/min, σε συμφωνία με τη νόσο σταδίου

III. Είναι σημαντικό ότι οι μελέτες της TSH, φερριτίνης ορού και μονοκλωνικών πρωτεϊνών ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι ανωμαλίες του θυρεοειδούς, η  αιμοχρωμάτωση ή  η αμυλοείδωση δεν παίζουν κάποιο ρόλο στην κλινική παρουσίαση του ασθενούς. Ωστόσο, αν υπήρχαν συγκεκριμένα ευρήματα σχετικά με την κλινική εξέταση, όπως η νευροπάθεια και η μακρογλλωσία, ή τα ηχοκαρδιογραφικά χαρακτηριστικά, όπως η ομόκεντρη υπερτροφία που θα αφορούσε πιθανή αμυλοείδωση, αυτό θα συνιστούσε την λήψη ιστού για παθολογική διάγνωση.

Το ΗΚΓ υποδηλώνει υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας (LVH) με βάση τα κριτήρια τάσης Cornell. Αυτό το κριτήριο συνθέτει το κύμα R στην aVL και το κύμα S στη V3 και εάν είναι μεγαλύτερο από 20mm στις γυναίκες ή 28mm στους άνδρες, υποδηλώνει αριστερά καρδιακή υπερτροφία (ΑΚΥ).

Οι μετρήσεις του ηχοκαρδιογραφήματος μπορούν να χρησιμοποιηθούν για περαιτέρω χαρακτηρισμό της υπερτροφίας του ασθενούς (Σχήμα 4). Το πρώτο σχετικό πάχος τοιχώματος μπορεί να μετρηθεί με την ακόλουθη εξίσωση (όπου το LVEDD είναι ίσο με την τελοδιαστολική διάσταση της αριστεράς κοιλίας):

Σχετικό πάχος τοιχώματος = (2 x πάχος οπισθίου τοιχώματος) / (LVEDD). (1)

Στην παρούσα περίπτωση, σχετικό πάχος τοιχώματος = (2 x 12mm) / 64mm = 0,375. (2)

Στη συνέχεια, ένα σχετικό πάχος τοιχώματος 0.375 μπορεί να συνδυαστεί με έναν υπολογισμένο δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας με ηχοκαρδιογράφημα 185g/m2 για να δείξει έκκεντρη υπερτροφία (Σχήμα 4). Μελέτες υποδεικνύουν ότι η εξειδίκευση του τύπου της υπερτροφίας όχι μόνο συσχετίζεται με την υποκείμενη παθοφυσιολογία (ομόκεντρη υπερτροφία που σχετίζεται με υπερφόρτωση πίεσης και έκκεντρη υπερτροφία που σχετίζεται με την υπερφόρτωση όγκου), αλλά έχει επίσης και προγνωστικές εφαρμογές.

Τα ηχοκαρδιογραφικά ευρήματα είναι πιο συνεπή με μια διασταλτική μυοκαρδιοπάθεια δεδομένης της ολικής υποκινητικότητας και δεν υπάρχουν 2D ενδείξεις διαταραχών διήθησης όπως η αμυλοείδωση ή η σαρκοείδωση.

Σχήμα 4: Χαρακτηρισμός της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας. Το ΗΚΓ του ασθενούς (Σχήμα 2) υποδηλώνει υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Η διαθωρακική ηχοκαρδιογραφική μέτρηση του σχετικού πάχους τοιχώματος (σχετικό πάχος τοιχώματος = (2 × οπίσθιο πάχος τοιχώματος) / (LVEDD) σε συνδυασμό με το δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας μπορεί να καθορίσει τον συγκεκριμένο τύπο υπερτροφίας. Στην παρούσα περίπτωση, η έκκεντρή υπερτροφία του ασθενούς είναι σύμφωνη με την υπερφόρτωση όγκου δευτερογενώς σε μια διασταλτική μυοκαρδιοπάθεια (Εικόνα από Lang RM, JASE, 2005, 18: 1440-1463).

Σχήμα 5: Συσχέτιση σταδίου AHA και επιβίωσης. Σημειώνεται η έντονη επιδείνωση της επιβίωσης μόλις ο ασθενής γίνει συμπτωματικός (ο ασθενής στην τρέχουσα περίπτωση είναι AHA σταδίου C, ήπιος έως μέτριος, με ετήσια θνησιμότητα μεταξύ 10% και 20%) (Mayo Board Review, Εικόνα 93.1 (σελ. 859)).

Η ολική υποκινητικότητα υποδηλώνει μια μη-ισχαιμική αιτιολογία, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η ισχαιμική καρδιακή νόσος. Η εύρεση ενός κατεσταλμένου κλάσματος εξώθησης με την παρουσία δύσπνοιας επιβεβαιώνει την HFrEF ως διάγνωση. Ο ασθενής ταξινομείται ως ΑΗΑ σταδίου C με βάση το μειωμένο κλάσμα εξώθησης και τα συμπτώματα (Σχήμα 5).

Η ηχοκαρδιογραφική αξιολόγηση της  διαστολικής λειτουργίας υποδεικνύει αυξημένες πιέσεις πλήρωσης. Το Doppler E κύμα, ή πρώιμη διαστολική πλήρωση της αριστερής κοιλίας, αντανακλά την ακτινοβολία πίεσης μεταξύ του αριστερού κόλπου και της αριστεράς κοιλίας , ενώ ο ιστός Doppler e’ απεικονίζει το ρυθμό χαλάρωσης του μυοκαρδίου. Η αυξημένη αναλογία E/e΄ δείχνει υψηλές πιέσεις πλήρωσης με μειωμένη χαλάρωση του μυοκαρδιακού ιστού που αντιστοιχεί σε πνευμονική τριχοειδική πίεση ενσφηνώσεως μεγαλύτερη από 12mmHg. Η αυξημένη αναλογία E/e’ (> 15) είναι ένας ευαίσθητος αλλά όχι ειδικός καθοριστικός παράγοντας για τις πιέσεις πλήρωσης της  αριστεράς κοιλίας. Σε φυσιολογικές καταστάσεις, το πλάγιο e’ είναι μεγαλύτερο από το μέσο e’. Σύμφωνα με τις 2016 ASE Diastolic Function Guidelines, ο μέσος όρος του πλευρικού e’ και του μέσου e’ θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό των πιέσεων πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας στη ρύθμιση του μειωμένου κλάσματος εξώθησης. Ο υποκείμενος παθοφυσιολογικός μηχανισμός για την HFrEF και τη σχετική διαστολή της LV απεικονίζεται στο Σχήμα 6(a). Μια αρχική προσβολή μειώνει τη συστολική δύναμη της αριστεράς κοιλίας αυξάνοντας τον EDV (άξονα x). Αρχικά, η ενδοδιαστολική πίεση της αριστεράς κοιλίας (LVEDP) (άξονας γ) παραμένει χαμηλή (<15mmHg) και ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός (AHA σταδίου Β, Σχήμα 5). Ωστόσο, εάν εμφανιστεί προοδευτική διαστολή, το LVEDP αρχίζει να αυξάνεται με επακόλουθη δύσπνοια (AHA σταδίου C). Η περαιτέρω αλλοίωση οδηγεί σε μείωση του όγκου παλμού και αδυναμία διατήρησης της απαραίτητης αιμάτωσης στα τελικά όργανα (AHA σταδίου D).

Η ακτινογραφία θώρακα είναι σύμφωνη με τη διόγκωση της αριστεράς κοιλίας και όχι της δεξιάς κοιλίας, η οποία είναι σύμφωνη με τα ευρήματα της φυσικής εξέτασης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις λεμφαδενοπάθειας που να σχετίζονται με τη σαρκοείδωση.

Η περιπατητική πίεση αίματος και οι μετρήσεις Holter παρέχουν σημαντικά δεδομένα. Συγκεκριμένα, ο ασθενής έχει υποβέλτιστο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, αλλά έχει τον κατάλληλο έλεγχο ρυθμού. Επομένως, είναι απίθανο να υποφέρει από καρδιαγγειοπάθεια που προκαλείται από ταχυκαρδία ή πρόωρη κοιλιακή συστολή. Ωστόσο, το μεταφορτίο του είναι σημαντικά αυξημένο, ιδιαίτερα λόγω του μειωμένου κλάσματος εξώθησης, το οποίο μπορεί να παίζει ρόλο στη συμπτωματολογία του.

Όπως υποδεικνύεται από τη  φυσική εξέταση, το συστολικό φύσημα ήταν συνεπές με δευτερογενή μιτροειδική παλινδρόμηση λόγω της καλύτερης μιτροειδικής διαστολής. Στο ηχοκαρδιογράφημα, μια μεγάλη κεντρική παλινδρόμηση που συνδέεται με την κεντρική έλλειψη συσσωμάτωσης στη ρύθμιση της αριστεράς κοιλίας και της αριστερής κολπικής διαστολής θα υποστήριζε  τη  δευτερογενή μιτροειδική παλινδρόμηση. Το μέγεθος και η λειτουργία της δεξιάς κοιλίας βρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων, τα οποία συμφωνούν με τα ευρήματα της φυσικής εξέτασης χωρίς παραστερνική ανύψωση, αύξηση της σφαγιτιδικής φλεβικής πίεσης, ασκίτη ή ηπατοσφαγιτιδική παλινδρόμηση και ελάχιστο περιφερικό οίδημα. Είναι ενδιαφέρον ότι η συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας είναι μόνο ελαφρώς αυξημένη στα 39mmHg (φυσιολογικά σε κατάσταση ηρεμίας 30mmHg και 40mmHg με άσκηση).

2.8. Πιθανές “Αντιφατικές” Μετρήσεις

Η συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας, όπως μετριέται με τη μη επεμβατική ηχοκαρδιογραφία Doppler, εμφανίζεται ελαφρώς αυξημένη σε αυτόν τον ασθενή και είναι σε ασυμφωνία με τα ευρήματα της φυσικής εξέτασης ενός έντονου και επίμονα διαιρούμενου δεύτερου καρδιακού ήχου σε όλο το προκάρδιο καθώς και επιδεινούμενης ανοχής στην άσκηση. Η υπερηχοκαρδιογραφία Doppler αξιολογεί τη συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας (RVSP) χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη εξίσωση Bernoulli, η οποία συσχετίζει την μεταβολή της πίεσης με την ταχύτητα μέσω της ακόλουθης εξίσωσης:

ΔΡTV = 4 × (VTR)2, (3)

όπου ΔPTV είναι ίση με το βαθμό της συστολικής πίεσης κατά μήκος της τριγλώχινας βαλβίδας σε mmHg και η VTR είναι η εκτίμηση Doppler της υψηλότερης παλινδρομικής ταχύτητας της τριγλώχινας σε m/s. Στη συνέχεια, το μέγεθος και ο βαθμός κατάρρευσης της κάτω κοίλης φλέβας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της σωστής κολπικής πίεσης (RAP). Αυτές οι δύο τιμές μπορούν να συνδυαστούν για την εκτίμηση του RVSP:

RVSP = ΔPTV + RAP. (4)

Αυτή η χρησιμότητα αυτής της μέτρησης εξαρτάται από (1) την απουσία πνευμονικής στένωσης, (2) από την ικανότητα να λαμβάνεται και να μετράται σωστά το σήμα παλινδρομικής ταχύτητας της τριγλώχινας κατά τη διάρκεια της εξέτασης Doppler, και (3) τη σωστή εκτίμηση της πίεσης του δεξιού κόλπου. Είναι σημαντικό ότι, σε σοβαρή παλινδρόμηση της τριγλώχινας, η αξιολόγηση Doppler του RVSP μπορεί να υποτιμηθεί. Σε αυτά τα συγκεκριμένα σενάρια με τη διαφορά μεταξύ των ευρημάτων των εξετάσεων και της μη επεμβατικής αξιολόγησης, η αξιολόγηση με βάση τον καθετήρα θα αποδώσει μια ακριβέστερη μέτρηση του RVSP.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας με την ηχοκαρδιογραφία μπορεί να επιτευχθεί με ακρίβεια στο 87% των ασθενών. Επιπλέον, η ταυτόχρονη εκτίμηση της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας με επεμβατική αιμοδυναμική και ηχοκαρδιογραφία Doppler εμφανίζει εξαιρετική συσχέτιση (συντελεστής συσχέτισης R = 0,96).

Στους ασθενείς εκείνους στους οποίους δεν είναι δυνατόν να ληφθεί ένα  παλινδρομικό σήμα της τριγλώχινας, μπορεί να μετρηθεί η τελική διαστολική πνευμονική παλινδρομική ταχύτητα όπως φαίνεται στο Σχήμα 6 (β) (φυσιολογικά λιγότερο από 10mmHg). Για τον υπολογισμό της τελικής διαστολικής πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ακόλουθη εξίσωση:

PADP = ΔPPVED + RAP, (5)

όπου το PADP υποδεικνύει την τελική διαστολική πνευμονική πίεση, το ΔPPVED ισούται με την κλίση της τελικής διαστολικής πίεσης κατά μήκος της πνευμονικής βαλβίδας και το RAP δεικνύει τη σωστή κολπική πίεση.

Σχήμα 6: (a) Παθοφυσιολογία της διαστολικής μυοκαρδιοπάθειας. Η αριστερή κοιλία αντιδρά σε μια αρχική προσβολή που μειώνει τη συστολική δύναμη αυξάνοντας τον τελικό διαστολικό όγκο (άξονας x). Αρχικά, η τελική διαστολική πίεση της αριστεράς κοιλίας (άξονας γ) παραμένει χαμηλή (<15mmHg) και ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός (AHA σταδίου Β). Ωστόσο, εάν εμφανιστεί προοδευτική διαστολή, η τελική διαστολική πίεση αρχίζει να αυξάνεται με την προκύπτουσα δύσπνοια (AHA  σταδίου C). Η περαιτέρω αλλοίωση οδηγεί σε μείωση του όγκου του εγκεφαλικού επεισοδίου και αδυναμία διατήρησης της απαραίτητης αιμάτωσης στο τέλος των οργάνων (AHA σταδίου D). (b)Διαθωρακικό ηχοκαρδιογράφημα για τον προσδιορισμό του RVEDP. Τυπικά λαμβάνεται στην παραστερνική άποψη του πλησιέστερου άξονα στην καρδιακή βάση. Το Doppler συνεχούς κύματος του σήματος της πνευμονικής παλινδρόμησης σε συνδυασμό με τη δεξιά κολπική πίεση μπορεί να εκτιμήσει την τελική διαστολική πίεση της πνευμονικής αρτηρίας (PADP) μέσω του PADP = ΔPPVED + RAP. (c) Ενδείξεις αριστεράς κοιλίας (κόκκινο) και πνευμονικής τριχοειδούς σφήνας (PCWP) (πράσινο). Σημειώστε την αυξημένη αριστερή κοιλιακή τελική διαστολική πίεση (λευκό βέλος), αυξημένη PCWP (πράσινο) με προεξέχον κύμα “v” (μπλε βέλος).

Η αριστερή κοιλία αντιδρά σε μια αρχική προσβολή που μειώνει τη συστολική δύναμη αυξάνοντας τον τελικό διαστολικό όγκο (άξονας x). Αρχικά, η τελική διαστολική πίεση της αριστεράς κοιλίας (άξονας γ) παραμένει χαμηλή (<15mmHg) και ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός (AHA σταδίου Β). Ωστόσο, εάν εμφανιστεί προοδευτική διαστολή, η τελική διαστολική πίεση αρχίζει να αυξάνεται με την προκύπτουσα δύσπνοια (AHA σταδίου C). Η περαιτέρω αλλοίωση οδηγεί σε μείωση του όγκου του εγκεφαλικού επεισοδίου και αδυναμία διατήρησης της απαραίτητης αιμάτωσης στο τέλος των οργάνων (AHA σταδίου D). (b)Διαθωρακικό ηχοκαρδιογράφημα για τον προσδιορισμό του RVEDP. Τυπικά λαμβάνεται στην παραστερνική άποψη του πλησιέστερου άξονα στην καρδιακή βάση.

Το Doppler συνεχούς κύματος του σήματος της πνευμονικής παλινδρόμησης σε συνδυασμό με τη δεξιά κολπική πίεση μπορεί να εκτιμήσει την τελική διαστολική πίεση της πνευμονικής αρτηρίας (PADP) μέσω του PADP = ΔPPVED + RAP. (c) Ενδείξεις αριστεράς κοιλίας (κόκκινο) και πνευμονικής τριχοειδούς σφήνας (PCWP) (πράσινο).

Σημειώστε την αυξημένη αριστερή κοιλιακή τελική διαστολική πίεση (λευκό βέλος), αυξημένη PCWP (πράσινο) με προεξέχον κύμα “v” (μπλε βέλος).

3. Επεμβατική Αξιολόγηση

Πότε ενδείκνυται η επεμβατική αξιολόγηση για την HFrEF; Η αρχική επεμβατική αιμοδυναμική αξιολόγηση του περιπατητικού ασθενούς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

  1. Μια στεφανιαία αγγειογραφία για τον προσδιορισμό του βαθμού της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και της πιθανότητας ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας ως υποκείμενη αιτιολογία για τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια (Επίπεδο IIc).
  2. Μια ενδομυοκαρδιακή βιοψία όταν υπάρχει “υποψία ειδικής διάγνωσης που θα επηρέαζε τη θεραπεία” (Επίπεδο IIc). Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία ρουτίνας δεν θα πρέπει να διεξάγεται συνήθως σε όλους τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (Επίπεδο III).
  3. Αιμοδυναμική αξιολόγηση όταν η συστηματική ή πνευμονική αγγειακή αντίσταση είναι αμφίβολη (Επίπεδο IIc).

Η επεμβατική αξιολόγηση για την επιβεβαίωση της αυξημένης LVEDP και της προκύπτουσας πνευμονικής υπέρτασης τύπου ΙΙ αποτελεί σύσταση της κατηγορίας ΙΙβ από την ACC / AHA12 και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας. Κάποιος θα μπορούσε να υποστηρίξει στην περίπτωση αυτή ότι η υπερηχοκαρδιογραφία του υπερυψωμένου E / e ‘σε Doppler σε συνδυασμό με την υποκείμενη μυοκαρδιοπάθεια ήδη υποδηλώνει αυξημένες πιέσεις πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας στο τέλος της διαστολικής φάσης και ότι η θεραπεία πρέπει να αρχίσει χωρίς την ανάγκη περαιτέρω επιβεβαίωσης της διάγνωσης με καθετηριασμό.

Ωστόσο, στην  παρούσα  περίπτωση,  η  επεμβατική αιμοδυναμική αξιολόγηση θα διευκρινίσει τόσο τη σοβαρότητα όσο  και  τη  φύση  της  πνευμονικής  υπέρτασης, θα  προβλέψει  την  ανταπόκριση  στην παρέμβαση των φαρμάκων και θα βοηθήσει στον καθορισμό της πρόγνωσης. Επίσης, η αγγειογραφία μπορεί να αποκλείσει το CAD ως υποκείμενο μηχανισμό της καρδιακής ανεπάρκειας.

Όσον αφορά τη σοβαρότητα του PH, υπάρχει διαφορά μεταξύ των ευρημάτων της φυσικής εξέτασης ενός προεξάχοντος δεύτερου καρδιακού ήχου ο οποίος είναι διευρυμένος και της ήπιας αύξησης της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας στην υπερηχοκαρδιογραφία Doppler. Η μέτρηση της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας κατά τη διάρκεια του καρδιακού καθετηριασμού θα βοηθήσει στην αποσαφήνιση της σοβαρότητας της πνευμονικής υπέρτασης. Επιπλέον, η μέτρηση της πίεσης ενσφηνώσεως (PCWP) και της διαπνευμονικής κλίσης (TPG), η οποία θα περιγραφεί λεπτομερέστερα στις επόμενες ενότητες, θα καθορίσει από ποιο τύπο ΡΗ πάσχει ο ασθενής (συζητείται στα επόμενα κεφάλαια). Επιπλέον, η μέτρηση της σοβαρότητας της πνευμονικής υπέρτασης με τεκμηρίωση της διαπνευμονικής κλίσης και της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης θα βοηθήσει στην αξιολόγηση της πρόγνωσης. Τέλος, ο καρδιακός καθετηριασμός μπορεί  να  αποδείξει  εάν  η  οξεία μετεγχειρητική μείωση μειώνει σημαντικά την TPR η οποία μπορεί επίσης να επηρεάσει την πρόγνωση, ιδιαίτερα σε υποψήφιους για μεταμόσχευση καρδιάς. Ποιες δοκιμές θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σε επεμβατικό καρδιακό καθετηριασμό;

Προσεγγίζοντας την περίπτωση αυτή, ποιες δοκιμές θα επιλέγατε από τις ακόλουθες επιλογές;

[X] Αξιολόγηση της δεξιάς πίεσης της καρδιάς (ΡΑ), πίεση της δεξιάς κοιλίας (RV), πνευμονικής αρτηρίας (ΡΑ) και πιέσεις πνευμονικής τριχοειδικής ενσφηνώσεως (PCW)

[X] Πλήρης φάση κορεσμού (περιλαμβανομένης της περιφερικής, κάτω κοίλης φλέβας (IVC), άνω κοίλης φλέβας (SVC) και αρτηριακών μέτρων)

[X] Αποκλεισμός των καρδιακών αποδόσεων [_] Θερμοδιάχυση των καρδιακών αποδόσεων

[_] Αξιολόγηση πίεσης της αριστεράς κοιλίας (retraortic) [_] Αξιολόγηση  πίεσης  αριστερού  κολπικού  (LA) (διαφραγματικός)

[X] Μελέτη φαρμάκων: πνευμονικά έναντι συστηματικών αγγειοδιασταλτικών

[_] Πρόκληση ενδοφλεβίων υγρών [_] Μελέτη άσκησης

[X] Στεφανιαία αγγειογραφία

[_] Μελέτη στεφανιαίων αγγειόσπασμων [_] Κοιλιακή κοιλιογραφία

[_] Καμπύλες χρωμάτων διπλής δειγματοληψίας [_] Άλλοι χειρισμοί

3.1. Αξιολόγηση Επεμβατικού Σχεδιασμού

Υπάρχουν δύο κύριοι στόχοι για την επεμβατική εκτίμηση της υπόθεσης αυτής. Πρώτον, πρέπει να διεξαχθεί διαγνωστική στεφανιαία αγγειογραφία για να εκτιμηθεί η παρουσία και η έκταση της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης. Αυτό θα βοηθήσει να καθοριστεί εάν η διασταλτική μυοκαρδιοπάθεια του ασθενούς είναι ισχαιμική. Μετά την ολοκλήρωση του στεφανιαίου αγγειογράμματος η αορτή μπορεί να διασταυρωθεί με ανάδρομο τρόπο για να εκτιμηθεί η τελική διαστολική πίεση της αριστεράς κοιλίας.

Ο δεύτερος στόχος είναι να επιβεβαιώσουμε και να καθορίσουμε περαιτέρω το SVR και την παρουσία της πνευμονικής υπέρτασης και τον τρόπο με τον οποίο ανταποκρίνονται στην παρέμβαση των φαρμάκων. Για αυτό το τμήμα της μελέτης, θα πρέπει να διεξάγεται καθετηριασμός της δεξιάς καρδίας για την εκτίμηση της πίεσης του δεξιού κόλπου, της δεξιάς κοιλίας, της πνευμονικής αρτηρίας και της πνευμονικής τριχοειδικής ενσφηνώσεως. Οι εκτιμήσεις αυτές θα επιτρέψουν τον υπολογισμό του TPG ο οποίος παρουσιάζεται κατωτέρω. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια του καθετηριασμού της δεξιάς καρδίας, θα πρέπει να γίνει μέτρηση του κορεσμού του μεικτού φλεβικού αίματος και του αρτηριακού κορεσμού καθώς και μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου έτσι ώστε η καρδιακή παροχή να μπορεί να υπολογιστεί μέσω της εξίσωσης Fick και συνεπακόλουθα του υπολογισμού της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR).

Εάν η PCWP του ασθενούς είναι αυξημένη όπως υποπτεύεται, τότε το τελικό βήμα θα είναι να προσδιοριστεί η ανταπόκριση σε θεραπεία οξείας συστηματικής αρτηριακής αγγειοδιαστολής όπως είναι το νιτροπρουσσίδιο. Η παρουσία ή η απουσία μιας ελάττωσης της πιέσεως της πνευμονικής τριχοειδικής ενσφηνώσεως και τελικά η TPG υποδηλώνουν βελτιωμένη πρόγνωση, ιδιαίτερα σε υποψήφιους μεταμόσχευσης καρδιάς.

Το κλινικό ιστορικό, η φυσική εξέταση και η μη επεμβατική αξιολόγηση δεν υποδεικνύουν μια αιτιολογία που θα μπορούσε να προσδιοριστεί εύκολα τόσο στην ενδομυοκαρδιακή βιοψία όσο και στην αλλαγή της θεραπευτικής στρατηγικής. Ως εκ τούτου, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ACC / AHA, δεν επιδιώχθηκε ενδομυοκαρδιακή βιοψία.

3.2. Παγίδες που Πρέπει να Αποφεύγονται στην Επεμβατική Αξιολόγηση της Καρδιακής Ανεπάρκειας και της Πνευμονικής Υπέρτασης Τύπου II

Υπάρχουν διάφορα κρίσιμα σημεία που πρέπει να ληφθούν υπόψιν κατά την εκτίμηση τόσο της καρδιακής ανεπάρκειας  όσο  και  της  πνευμονικής υπέρτασης. Το πρώτο ζήτημα που εξετάζεται είναι η κατάλληλη μέθοδος για τον προσδιορισμό της καρδιακής παροχής. Όπως θα αποδειχθεί στην επόμενη ενότητα, η καρδιακή παροχή χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της PVR και του βαθμού πρόγνωσης των επιπτώσεων της PVR. Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της καρδιακής παροχής στο εργαστήριο επεμβατικής αιμοδυναμικής. Η μέθοδος θερμικής αραίωσης αναλύει τη μεταβολή της θερμοκρασίας του αίματος με την πάροδο του χρόνου μετά την εισαγωγή ενός ψυχρού ενέματος στο σύστημα. Αυτή η μέθοδος έχει τη δυνατότητα να υποεκτιμά την καρδιακή παροχή σε ασθενείς με σημαντικά χαμηλές αποδόσεις έργου ή σοβαρή ανεπάρκεια παλινδρόμησης της τριγλώχινας. Εάν η καρδιακή παροχή έπρεπε να υποτιμηθεί, τότε η πνευμονική αγγειακή αντίσταση θα έπρεπε να υπερεκτιμηθεί. Η εξίσωση Fick χρησιμοποιεί την κατανάλωση οξυγόνου για τον προσδιορισμό της καρδιακής παροχής (εξίσωση που σημειώνεται παρακάτω). Η κατανάλωση οξυγόνου μπορεί να μετρηθεί στο εργαστήριο ή μπορεί να θεωρηθεί ότι βασίζεται στο σωματικό βάρος. Ωστόσο, η υποτιθέμενη τιμή κατανάλωσης οξυγόνου είναι συχνά ανακριβής και θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς η δυνητική ανακρίβειά της μπορεί να οδηγήσει σε παραπλανητική PVR.

Δεύτερον, η εκτίμηση του PCWP ως υποκατάστατου της τελικής διαστολικής πίεσης της αριστεράς κοιλίας (LVEDP) έχει αποδειχθεί ότι υποτιμά το πραγματικό LVEDP. Εάν ο χειριστής βασιζόταν αποκλειστικά στο PCWP, τότε ο ασθενής θα μπορούσε να ταξινομηθεί εσφαλμένα ως PΑΗ τύπου Ι όταν όντως είχε PH τύπου II και να ξεκινήσει με μια φαρμακευτική θεραπεία που θα ήταν αναποτελεσματική  και  πιθανώς  ακόμη  και επιβλαβής. Μία προηγούμενη έρευνα έδειξε ότι το 53% των περιπτώσεων που ταξινομήθηκαν ως ΡΗ τύπου Ι με βάση ένα χαμηλό PCWP αναταξινομήθηκαν ως ΡΗ τύπου II όταν μετρήθηκε το LVEDP και αποδείχθηκε ότι είναι μεγαλύτερο από 15mmHg.

Τέλος, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή κατά την εξέταση του κατάλληλου παράγοντα που θα χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της μελέτης φαρμάκου. Στο ΡΑΗ τύπου Ι, χορηγείται ένας πνευμονικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας όπως το μονοξείδιο του αζώτου για να καθοριστεί εάν η μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση μπορεί να μειωθεί διατηρώντας ή βελτιώνοντας την καρδιακή παροχή. Οι πνευμονικοί αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες αυξάνουν το προφορτίο και στον ΠΑΗ τύπο II όπου το LVEDP είναι ήδη αυξημένο, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε οξεία υπερφόρτωση όγκου με αποτέλεσμα πνευμονική συμφόρηση. Ο σωστός παράγοντας που χρησιμοποιείται στο μετα-τριχοειδικό ΡΗ (ΡΗ τύπος II) είναι ένας παράγοντας μείωσης του μεταφορτίου, όπως το νιτροπρωσσίδιο. Αυτό θα επιτρέψει στον ερευνητή να προσδιορίσει εάν ο καλύτερος συστηματικός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης θα αμβλύνει το αυξημένο LVEDP και με τη σειρά του θα βελτιώσει τη συμπτωματολογία του ασθενούς.

3.3. Αποτελέσματα Καθετηριασμού

Η φλεβική και αρτηριακή πρόσβαση επετευχθει μέσω μιας 7-French δεξιάς φλεβικής φλέβας και 6French μηριαίας αρτηρίας. Ο αριστερός καθετήρας Judkins 4 και ο δεξιός καθετήρας Judkins 4 χρησιμοποιήθηκαν για να εμπλέξουν το αριστερό και δεξιό στεφανιαίο σύστημα, αντίστοιχα. Η στεφανιαία αγγειογραφία κατέγραψε ήπια διάχυτη νόσο. Ο καθετήρας στη συνέχεια προχώρησε στην αριστερά κοιλία όπου καταγράφηκε τελική διαστολική πίεση 24mmHg.

Ο καθετήρας αποσύρθηκε στην αορτή και μετρήθηκε η αρτηριακή πίεση, όπως σημειώνεται παρακάτω. Η αιμοσφαιρίνη μετρήθηκε και βρέθηκε ότι ήταν 12,4g/dL. Η κατανάλωση οξυγόνου μετρήθηκε παρά την κλίνη του ασθενούς και ήταν 305.00ml/min. Ο κορεσμός αρτηριακού οξυγόνου ήταν 92% και ο αναμεμειγμένος κορεσμός του φλεβικού αίματος ήταν 45%. Ακολούθως, εισήχθη ένας 7French 110cm καθετήρας πίεσης με μπαλόνι μέσω του μηριαίου sheath και λήφθηκαν οι ακόλουθες μετρήσεις:

  • Αορτική πίεση αίματος (mmHg): 144/75 (Σχήμα 6 (c))
  • Δεξική κολπική πίεση (mmHg): 14/11, μέση τιμή = 10
  • Δεξιά κοιλιακή πίεση (mmHg): 73/8, τελική διαστολική πίεση = 16
  • Πίεση πνευμονικής αρτηρίας (mmHg): 72/32, μέσος όρος 49.
  • Κορεσμός οξυγόνου = 45%
  • Πίεση πνευμονικής  τριχοειδικής  ενσφηνώσεως (mmHg): μέση τιμή26. Κορεσμός οξυγόνου = 95% (Σχήμα 6 (c))
  • Καρδιακή παροχή: 3,9 L Πνευμονική αγγειακή αντίσταση (Μονάδα Woods, WU): 5.96

Χορηγήθηκε νιτροπρωσσίδιον στάγδην 2μg/kg/min και καταγράφηκαν τα επόμενα δεδομένα:

  • Αορτική πίεση αίματος (mmHg): 92/47 Κορεσμός αρτηριακού οξυγόνου: 97% Κατανάλωση οξυγόνου: 340,00 ml/λεπτό Πίεση πνευμονικής αρτηρίας (mmHg): 46/15, μέσος όρος 26.
  • Κορεσμός οξυγόνου: 73%
  • Πίεση πνευμονικής τριχοειδικής ενσφηνώσεως (mmHg): 10 Καρδιακή παροχή: 8,3 L Πνευμονική αγγειακή αντίσταση (Μονάδα Woods, WU): 1.5

Οι αλλαγές  στα  συστηματικά,  MPAP  και  PCWP  καταδεικνύονται στα σχήματα 7 (a) -7 (c).

3.4. Συζήτηση για το Αποτέλεσμα του Καθετηριασμού

Η στεφανιαία αγγειογραφία  έδειξε  ότι  δεν  υπάρχει αποφρακτική στεφανιαία νόσος σύμφωνα (συνεπές) με τη διάγνωση της μη ισχαιμικής διαστολής μυοκαρδιοπάθειας. Οι μετρήσεις πριν από τη χορήγηση νιτροπρωσσίδης επιβεβαιώνουν αξιοσημείωτα αυξημένη πίεση πλήρωσης και χαμηλό CO συνεπές με καρδιακή ανεπάρκεια. Υπάρχει επίσης πνευμονική υπέρταση τύπου II.

Για να εκτιμηθεί καλύτερα η πνευμονική υπέρταση, πρέπει να υπολογιστεί η διαπνευμονική διαβάθμιση:

TPG = MPAP PCWP, (6)

όπου το TPG είναι ίσο με την διαπνευμονική διαβάθμιση, το MPAP είναι η μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση και το PCWP είναι η πίεση της πνευμονικής τριχοειδούς σφήνας. Στην περίπτωσή μας,

TPG = 49 mmHg 26 mmHg = 23mmHg. (7)

Το TPG είναι 12mmHg, το οποίο είναι σύμφωνο με τη μετα-τρικυκλική αντιδραστική πνευμονική υπέρταση, ενώ το μη αντιδραστικό μετατριχοειδικό PH είναι ≤12mmHg. Αυξημένος αγγειοκινητικός τόνος με συνοδευτική αναδιαμόρφωση της πνευμονικής αρτηρίας υπογραμμίζει την παθοφυσιολογία του δραστικού PH13. Δεν είναι σαφές γιατί κάποιοι ασθενείς με ΡΗ τύπου ΙΙ αναπτύσσουν αυξημένο TPG.

Στη συνέχεια, η καρδιακή παροχή πρέπει να υπολογιστεί χρησιμοποιώντας την εξίσωση Fick ως εξής:

CO = VO2 / ((CaO2 CV02 × 10)),

CaO2 συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (g/dL)

× 1,36ml O2/g αιμοσφαιρίνη

× κορεσμός αρτηριακού οξυγόνου (%),              (8)

CV02 συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (g/dL)

× 1,36ml O2/g αιμοσφαιρίνη

× κορεσμός φλεβικού οξυγόνου (%),

όπου το CO είναι η καρδιακή παροχή, το CaO2 είναι η περιεκτικότητα του αρτηριακού αίματος σε οξυγόνο και το CV02 είναι η περιεκτικότητα του φλεβικού αίματος σε οξυγόνο. Η κατανάλωση οξυγόνου δίδεται στα 305ml/min, η αιμοσφαιρίνη χορηγείται στα 12,4g/dL, ο κορεσμός του αρτηριακού οξυγόνου ήταν 92% και ο κορεσμός του φλεβικού οξυγόνου ήταν 45%. Καταχωρώντας αυτά τα δεδομένα, το CO μπορεί να λυθεί για:

CO = 305 / ((15,5 7,6) x 10) = 3,86 L/min,

CI = CO / BSA = 3,9 / 1,73 = 2,3 L/min/m2           (9)

Το CO μπορεί στη συνέχεια να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης ως εξής:

PVR = (MPAP PCWP) / CO                                (10)

όπου το PVR είναι η πνευμονική αγγειακή αντίσταση, το MPAP είναι η μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, η MPCWP είναι η μέση πίεση της πνευμονικής τριχοειδικής ενσφηνώσεως και το CO είναι η καρδιακή παροχή. Επομένως, πριν από τη χορήγηση του νιτροπρωσσιδίου, το PVR είναι ίσο

PVR = (49 26) / 3,86 = 5,9 WU                           (11)

Το κανονικό PVR είναι ≤3 WU. Η αυξημένη πνευμονική αγγειακή αντίσταση του ασθενούς είναι σύμφωνη με τον αντιδραστικό PH τύπου II.

Σημειώστε ότι με τη χορήγηση του νιτροπρωσσιδίου, η συστηματική αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 144/75mmHg σε 92/47mmHg. Με αυτή την οξεία μείωση μετά την επιβάρυνση, σημειώθηκε αξιοσημείωτη πτώση στο MPAP στα 26mmHg, σστο PCWP στα 10mmHg και το PVR σε 1,5WU. Αυτά τα ευρήματα αντικατοπτρίζουν τις αιμοδυναμικές ενδείξεις που σημειώνονται στα σχήματα 7 (a) -7 (c). Η ανταπόκριση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης υποδηλώνει την αναστρεψιμότητα, υποδηλώνοντας ότι ο υποκείμενος παθοφυσιολογικός μηχανισμός για το αντιδραστικό ΡΗ τύπο II είναι ο αυξημένος αγγειοκινητικός τόνος και όχι η αναδιαμόρφωση13.

Σχήμα 7: Ανταπόκριση της συστημικής, πνευμονικής αρτηριακής και πνευμονικής πίεσης τριχοειδικής ενσφηνώσεως στο νιτροπρουσσίδιο. Η αορτική πίεση αίματος και κατά συνέπεια η LVEDP μειώθηκε σημαντικά με την εισαγωγή νιτροπρωσσίδης (α). Στη συνέχεια, το MPAP (b) και το PCWP (c) κατέδειξαν σημαντική μείωση των μετρήσεων της πίεσης.

Εξίσου κρίσιμη είναι και η διπλάσια αύξηση του CO από 3,9 σε 8,3 L/λεπτό. Η αύξηση οφείλεται στο αυξημένο VO2 (από 305ml/min σε 340ml/min) καθώς και στην αύξηση του κορεσμού ανάμεικτου φλεβικού οξυγόνου από 45% σε 73%. Το αρτηριακό οξυγόνο επίσης αυξήθηκε από 92% σε 97%. Η καρδιακή παροχή μετά τη χορήγηση του νιτροπρωσσιδίου υπολογίζεται συνεπώς ως εξής:

CO = 340 / ((16,4 12,3) × 10) = 8,3 L / λεπτό (12)

3.5. Σύνθεση

Η αιμοδυναμική ανίχνευση  της αριστεράς κοιλίας (Σχήμα 6 (c)) είναι σύμφωνη με ένα αυξημένο LVEDP που συσχετίζεται με το ηχοκαρδιογραφικό εύρημα μιας αναλογίας Ε προς e’20. Επιπλέον, το “V” που παρατηρήθηκε στην ανίχνευση PCWP (Σχήμα 6 (c)) είναι συνεπές με την γνωστή μιτροειδική διαταραχή και τις αυξημένες πιέσεις πλήρωσης. Το νιτροπρουσσίδιο μείωσε τη συστηματική αγγειακή  αντίσταση  και τη μέση αρτηριακή πίεση η οποία μείωσε το LVEDP και βελτίωσε την καρδιακή παροχή.

Η συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας είναι σημαντικά υψηλότερη με την επεμβατική αξιολόγηση (73mmHg) σε σύγκριση με μη επεμβατική αξιολόγηση (39mmHg). Αυτό μπορεί να οφείλεται σε αδυναμία λήψης ενός βέλτιστου σήματος Doppler συνεχούς κύματος ή λόγω ημερήσιας μεταβολής στη συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας. Η συνεχής καθημερινή επεμβατική παρακολούθηση της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με ΡΗ τύπου Ι έχει παρουσιάσει σημαντικές διακυμάνσεις και αναμένονται παρόμοιες διακυμάνσεις σε ασθενείς με ΡΗ τύπου II. Οι συνθήκες φόρτωσης μπορούν να επηρεάσουν σε μεγάλο βαθμό τα αποτελέσματα της υπερηχοκαρδιογραφίας Doppler και η υπερηχοκαρδιογραφία άσκησης μπορεί να βοηθήσει αρκετά στην αναγνώριση της πνευμονικής υπέρτασης που προκαλείται από άσκηση και στον καθορισμό των αιτίων της δύσπνοιας.

4. Ανάλυση Υπόθεσης

Ο ασθενής ξεκίνησε σταδιακά με ένα θεραπευτικό σχήμα της καρδιακής  ανεπάρκειας  που  αποτελείται  από καρβεδιλόλη 25mg δύο φορές την ημέρα, λισινοπρίλη 20mg ημερησίως, φουροσεμίδη 40mg ημερησίως και σπιρονολακτόνη 25mg ημερησίως. Η διλτιαζέμη  διακόπτεται καθώς έχει αρνητική ινοτρόπο δράση. Η αρτηριακή πίεση του ασθενούς παρέμεινε αυξημένη, έτσι προστέθηκαν στο σχήμα η υδραλαζίνη 50mg τρεις φορές ημερησίως και το μονονιτρικό ισοσορβίδιο 30mg ημερησίως. Η τριμηνιαία παρακολούθηση κατέδειξε βελτιωμένο έλεγχο  της  αρτηριακής  πίεσης  που συσχετίζεται με αυξημένη ανοχή στην άσκηση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Frantz RP, Benza RL, Kjellström B, Bourge RC, Barst RJ, Bennett TD, et al. Continuous Hemodynamic Monitoring in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. The Journal of Heart and Lung Transplantation [Internet]. 2008 [cited 2019 Nov 23];27(7):780–8. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1053249808003458
1.
Halpern SD, Taichman DB. Misclassification of Pulmonary Hypertension Due to Reliance on Pulmonary Capillary Wedge Pressure Rather Than Left Ventricular End-Diastolic Pressure. Chest [Internet]. 2009 [cited 2019 Nov 23];136(1):37–43. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012369209604049
1.
Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, Frustaci A, Jessup M, Kuhl U, et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Circulation [Internet]. 2007 Nov 6 [cited 2019 Nov 23];116(19):2216–33. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.186093
1.
Authors/Task Force Members, Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery J-L, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). European Heart Journal [Internet]. 2009 Oct 2 [cited 2019 Nov 23];30(20):2493–537. Available from: https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehp297
1.
Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation [Internet]. 2017 Aug 8 [cited 2019 Nov 23];136(6). Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000509
1.
Currie PJ, Seward JB, Chan K-L, Fyfe DA, Hagler DJ, Mair DD, et al. Continuous wave doppler determination of right ventricular pressure: A simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 1985 [cited 2019 Nov 23];6(4):750–6. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735109785804770
1.
Geske JB, Scantlebury DC, Thomas JD, Nishimura RA. Hemodynamic Evaluation of Severe Tricuspid Regurgitation. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 2013 [cited 2019 Nov 23];62(20):e441. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735109713050973
1.
Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, Miller FA, Oh JK, Redfield MM, et al. Clinical Utility of Doppler Echocardiography and Tissue Doppler Imaging in the Estimation of Left Ventricular Filling Pressures: A Comparative Simultaneous Doppler-Catheterization Study. Circulation [Internet]. 2000 Oct 10 [cited 2019 Nov 23];102(15):1788–94. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.102.15.1788
1.
Oh JK, Park S-J, Nagueh SF. Established and Novel Clinical Applications of Diastolic Function Assessment by Echocardiography. Circ Cardiovasc Imaging [Internet]. 2011 [cited 2019 Nov 23];4(4):444–55. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCIMAGING.110.961623
1.
Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of Diastolic Filling of Left Ventricle in Health and Disease: Doppler Echocardiography Is the Clinician’s Rosetta Stone. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 1997 [cited 2019 Nov 23];30(1):8–18. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735109797001447
1.
Verma A, Meris A, Skali H, Ghali JK, Arnold JMO, Bourgoun M, et al. Prognostic Implications of Left Ventricular Mass and Geometry Following Myocardial Infarction. JACC: Cardiovascular Imaging [Internet]. 2008 [cited 2019 Nov 23];1(5):582–91. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1936878X0800226X
1.
Maisel AS. Hepatojugular Reflux: Useful in the Bedside Diagnosis of Tricuspid Regurgitation. Ann Intern Med [Internet]. 1984 Dec 1 [cited 2019 Nov 23];101(6):781. Available from: http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/0003-4819-101-6-781
1.
Pilatis ND, Jacobs LE, Rerkpattanapipat P, Kotler MN, Owen A, Manzarbeitia C, et al. Clinical predictors of pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplant evaluation. Liver Transpl [Internet]. 2000 [cited 2019 Nov 23];6(1):85–91. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/lt.500060116
1.
Watson RDS. ABC of heart failure: Clinical features and complications. BMJ [Internet]. 2000 Jan 22 [cited 2019 Nov 23];320(7229):236–9. Available from: http://www.bmj.com/cgi/doi/10.1136/bmj.320.7229.236
1.
McMurray JJV. Systolic Heart Failure. N Engl J Med [Internet]. 2010 Jan 21 [cited 2019 Nov 23];362(3):228–38. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMcp0909392
1.
Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Blaha MJ, et al. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics—2014 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation [Internet]. 2014 Jan 21 [cited 2019 Nov 23];129(3):399–410. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.cir.0000442015.53336.12

Χρόνια Κεφαλαλγία Οφειλόμενη σε Κατάχρηση Αναλγητικών Φαρμάκων

Chronic Headache Due to Overuse of Analgesic Drugs

Κατά πόσον η κατάχρηση του φαρμάκου είναι μία ξεχωριστή αιτία δευτεροπαθούς κεφαλαλγίας μάλλον έναντι επιχρόνια καθημερινή κεφαλαλγία είναι περιγραφικός όρος που περιλαμβάνει αρκετές διαφορετικές ειδικές διαγνώσεις κεφαλαλγίας. Οι τύποι της χρόνιας καθημερινής κεφαλαλγίας μακράς διαρκείας (π.χ. τέσσερις ώρες ή περισσότερες) συμπεριλαμβάνουν τη χρόνια ημικρανία, χρόνια κεφαλαλγία τάσεως, κεφαλαλγία από κατάχρηση αναλγητικών, ημικρανία και νέα καθημερινή παρατεταμένη κεφαλαλγία.

Η χρόνια κεφαλαλγία οφειλόμενη στην συχνή ή κανονική κατανάλωση αναλγητικών ή αντι-ημικρανιακών φαρμάκων ορίζεται, επί τη βάσει της ταξινομήσεως της International Headache Society (HIS-ICHD-3) 2018, ως η κεφαλαλγία η οποία παρατηρείται σε 15 ή περισσότερες ημέρες εκάστου μηνός σε ασθενή με προϋπάρχουσα κεφαλαλγία και αναπτυσσόμενη ως συνέπεια της τακτικής καταχρήσεως φαρμάκου για την οξεία ή συμπτωματική κεφαλαλγία (10 ή περισσότερες ή 15 ή περισσότερες ημέρες εκάστου μήνα, αναλόγως με το φάρμακο) για περισσότερο των τριών μηνών. Είναι σύνηθες αλλά όχι ο κανόνας, ναι υφίεται μετά τη διακοπή της καταχρήσεως.

Τα διαγνωστικά κριτήρια της χρόνιας κεφαλαλγία οφειλόμενης  σε  κατάχρηση  αναλυτικών  φαρμάκων  είναι:

Α. Κεφαλαλγία παρατηρούμενη για ≥15 μέρες εκάστου μηνός σε ασθενή με προϋπάρχουσα κεφαλαλγία.

Β. Τακτική κατάχρηση για >3 μήνες ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων τα οποία μπορεί να λαμβάνονται για οξεία και/ή συμπτωματική θεραπεία της κεφαλαλγίας.

Γ. Δεν υπάρχει αιτία για άλλη ICHD-3 διάγνωση.

Η αιτιολογική σχέση μεταξύ συχνής κατανάλωσης αναλγητικών ή αντι-ημικρανιακών φαρμάκων και η ανάπτυξη της κλινικής καταστάσεως που ονομάζεται κεφαλαλγία από κατάχρηση φαρμάκου μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί σε κάθε περίπτωση. Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν αναλγητικά και αντι-ημικρανιακά φάρμακα συχνά, η κεφαλαλγία δεν καθίσταται οπωσδήποτε περισσότερο συχνή, ούτε αυτή καθίσταται χρονία. Όθεν, η κατάχρηση του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητο ότι προκαλεί κεφαλαλγία από κατάχρηση (ΚΚΦ).

πλοκής της πρωτοπαθούς χρόνιας κεφαλαλγίας (ημικρανία ή κεφαλαλγία τάσεως) είναι εισέτι προς συζήτηση. Η ΚΚΦ μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με υποκείμενη δευτεροπαθή κεφαλαλγία, αλλά μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις. Όλα τα εκτρωτικά φάρμακα της κεφαλαλγίας λαμβανόμενα μπορεί να προκαλέσουν ΚΚΦ. Πάντως, η ΚΚΦ πρέπει να μην συγχέεται με τη χρήση, έκθεση ή απόσυρση από άλλες ουσίες, όπως είναι η νιτρογλυκερίνη, ισταμίνη ή καφεΐνη.

Παράγοντες Κινδύνου: Οι περισσότερες πληροφορίες όσον αφορά τους παράγοντες κινδύνου για ΚΚΦ προέρχονται από διασταυρούμενες μελέτες, οι οποίες είναι δύσκολο να εξακριβώσουν κατά πόσο ο ταυτοποιηθείς παράγοντας είναι η αιτία ή είναι επίδραση της χρόνιας κεφαλαλγίας. Η ΚΚΦ είναι πλέον συχνή στις γυναίκες, ή δε σχέση άνδρες – γυναίκες είναι 1:3-4. Η επίπτωση είναι υψηλότερη στο μέσο της πέμπτης δεκαετίας της ζωής, φαινομενικώς ελαττούμενη μετά ταύτα. Έχει βρεθεί ότι οι ασθενείς με ΚΚΦ τείνουν να έχουν χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση και χαμηλό μορφωτικό επίπεδο, αλλά είναι αβέβαιο κατά πόσον αυτό μπορεί να είναι η αιτία ή επίδραση της κεφαλαλγίας. Μεταξύ των ασθενών με ΚΚΦ έχει βρεθεί ότι υπάρχει υψηλή επίπτωση καπνίσματος, παχυσαρκίας και προβλημάτων ύπνου. Η κατάθλιψη και το άγχος είναι πλέον συχνά μεταξύ των ΚΚΦ ασθενών έναντι των ατόμων με επεισοδιακή ημικρανία, αλλά σε μία άλλη μελέτη αυτό σχετίζεται συχνότερα με την κεφαλαλγία μάλλον έναντι της διαγνώσεως της κεφαλαλγίας. Ο κίνδυνος αναπτύξεως της ΚΚΦ είναι μεγαλύτερος σε άτομα με οικογενές ιστορικό ΚΚΦ ή καταχρήσεώς άλλων ουσιών.

Παθογένεση: Προκειμένου να χαρακτηριστεί μία χρόνια κεφαλαλγία ως ΚΚΦ είναι απαραίτητα το δεδομένο φάρμακο και η προϋπάρχουσα κεφαλαλγία. Υπό την άποψη ότι άλλοι παράγοντες κινδύνου ευθύνονται για την ανάπτυξη ΚΚΦ, όπως είναι ψυχοκοινωνικοί και κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί πρέπει να είναι πολύ περίπλοκοι. Η προϋπάρχουσα κεφαλαλγία φαίνεται ότι είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ΚΚΦ. Η ημικρανία και κεφαλαλγία τάσεως έχουν υψηλότερη πιθανότητα για την ανάπτυξη ΚΚΦ έναντι των άλλων πρωτοπαθών κεφαλαλγιών, αλλά επίσης ασθενείς με αθροιστική κεφαλαλγία μπορεί να αναπτύξουν ΚΚΦ. Πάντως, ΚΚΦ δεν αναπτύσσεται σε άτομα χωρίς ιστορικό κεφαλαλγίας όταν το φάρμακο λαμβάνεται κανονικά για άλλες καταστάσεις, όπως οι αρθροπάθειες ή φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου. Όθεν, η σχέση των επιδράσεων μεταξύ κεφαλαλγίας και φαρμάκων εναντίον της κεφαλαλγίας φαίνεται ότι υπεισέρχεται κάποιος κεντρικός παράγοντας που είναι υπεύθυνος για την γένεση περισσότερου χρόνιου άλγους.

Η κληρονομική ευαισθησία στην ΚΚΦ έχει υποδειχθεί ως παράγοντας για την ανάπτυξη ΚΚΦ και είναι μεγαλύτερος σε άτομα με οικογενές ιστορικό ΚΚΦ ή κατάχρηση άλλων ουσιών.

Ως τμήμα του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της ΚΚΦ έχουν υποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο η διαταραχή της περιφερικής ευερεθιστότητας, κεντρική ευαισθησία συμπεριλαμβάνουσα το τρίδυμο βλαβαισθητικό σύστημα και μεταβολές στις σεροτονεργικές και ντοπαμινεργικές εκφράσεις και ουδούς συμπεριλαμβανομένων του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος.

Ως συμπέρασμα, ο σύμπλοκος παθοφυσιολογικός μηχανισμός της ΚΚΦ είναι εισέτι μόνον μερικώς γνωστός. Πάντως, είναι σαφές ότι ορισμένα εξ αυτών των φαινομένων είναι παρόμοια και όθεν συμπεριλαμβάνει μηχανισμούς που φαίνονται στις καταστάσεις εξαρτήσεως.

Διάγνωση: Τα κλινικά χαρακτηριστικά και η κατάχρηση των αντι-ημικρανιακών φαρμάκων της κεφαλαλγίας εξαρτώνται από τον τύπο της πρωτοπαθούς κεφαλαλγίας από την οποία πάσχουν οι ασθενείς. Οι ασθενείς με ημικρανία που χρησιμοποιούν υπερβολικά τις τριπτάνες, αναφέρουν καθημερινές κεφαλαλγίες οι οποίες γενικά έχουν τους χαρακτήρες της ημικρανιακής προσβολής ή αλλιώς αύξηση στην συχνότητα της ημικρανίας. Όσον οι κεφαλαλγίες καθίστανται μονιμότερες, ο φαινότυπός των μπορεί να μεταβληθεί. Στους ασθενείς με ημικρανία, τα συνοδά αυτόνομα φαινόμενα ναυτία, έμετος, φωτοφοβία τείνουν να καταστούν ολιγότερο χαρακτηριστικά, και οι κεφαλαλγίες, ως εκ τούτων, μπορεί να γίνουν δύσκολες στη διάκριση από τις κεφαλαλγίες τάσεως. Σε ασθενείς με χρονία κεφαλαλγία τάσεως που προβαίνουν σε κατάχρηση αναλγητικών, οι κεφαλαλγίες καθίστανται περισσότερο συχνές, αλλά τα κλινικά χαρακτηριστικά του πληκτικού, πιεστικού ολοκρανιακού άλγους δεν μεταβάλλονται.

Η διάγνωση της ΚΚΦ βασίζεται στο ιστορικό και την τεκμηρίωση του φαρμάκου που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της κεφαλαλγίας. Εάν η κεφαλαλγία καταστεί χρόνια σε ασθενή ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών ή ανευρίσκονται μεταβολές στα εστιακά νευρολογικά σημεία ή παθολογικές διανοητικές μεταβολές, συνιστάται υποχρεωτικά η μαγνητική τομογραφία. Σε υπερβολικά παχύσαρκους ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας, θα πρέπει να μετράτε η πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για τον αποκλεισμό της ιδιοπαθούς ενδοκρανιακής υπέρτασης («ψευδής όγκος του εγκεφάλου»).

Θεραπεία: Είναι γνωστό ότι σε ασθενείς με ΚΚΦ το ποσοστό υποτροπής της κεφαλαλγίας μετά την απόσυρση των αναλγητικών είναι αρκετά υψηλό: 41% τον πρώτο χρόνο, 45% στα τέσσερα χρόνια και μόνο 33% των ασθενών στα τέσσερα χρόνια είναι ελεύθεροι συμπτωμάτων. Γενικότερα, δεν υπάρχει ομοφωνία για το πως πρέπει να θεραπεύεται η ΚΚΦ και όθεν η θεραπεία είναι πολύ σύνθετη και σχετικά μακροχρόνια επειδή σημαντικός αριθμός, μη πλήρως διευκρινισθέντων καταστάσεων, συμβάλλουν στην παθογένεσή της. Στα συνιστώμενα μέτρα περιλαμβάνονται η εκπαίδευση των ασθενών, σταδιακή ελάττωση της χρήσης των αναλγητικών φαρμάκων ώστε η κατανάλωσή των να είναι ολιγότερη των 15 ημερών το μήνα και αναλγητικών φαρμάκων περιεχόντων καφεΐνη ολιγότερο των 10 ημερών το μήνα. Αρχίζει η έναρξη φαρμακολογικής και μη φαρμακολογικής των ασθενών με πρωτοπαθή κεφαλαλγία.

Συμπέρασμα

Η κεφαλαλγία από κατάχρηση αναλγητικών φαρμάκων είναι παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Η θεραπεία μπορεί να είναι σύμπλοκη, αλλά βελτιώσεις που παρατηρούνται στα δύο τρίτα των ΚΚΦ ασθενών μετά την απόσυρση υποδεικνύουν ότι η αποτοξίνωση είναι η θεραπεία εκλογής. Συνίσταται όπως επιδιώκεται η πρώιμη διαπίστωση της ΚΚΦ για την αποφυγή χρονιότητας της κεφαλαλγίας και καταχρήσεως αναλγητικών φαρμάκων για την κεφαλαλγία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Kristoffersen ES, Lundqvist C. Medication-overuse headache: epidemiology, diagnosis and treatment. Ther Adv Drug Saf. 2014 Apr;5(2):87–99.
1.
Garza I, Schwedt T. Medication overuse headache: Treatment and prognosis [Internet]. UpToDate. [cited 2019 May 5]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/chronic-migraine
1.
Ferrari A, Baraldi C, Sternieri E. Medication overuse and chronic migraine: a critical review according to clinical pharmacology. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015 Jul;11(7):1127–44.
1.
Diener H-C, Holle D, Solbach K, Gaul C. Medication-overuse headache: risk factors, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol. 2016;12(10):575–83.
1.
Diener H-C, Holle D, Dresler T, Gaul C. Chronic Headache Due to Overuse of Analgesics and Anti-Migraine Agents. Dtsch Arztebl Int. 2018 01;115(22):365–70.
1.
de Goffau MJ, Klaver ARE, Willemsen MG, Bindels PJE, Verhagen AP. The Effectiveness of Treatments for Patients With Medication Overuse Headache: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pain. 2017;18(6):615–27.
1.
Cupini LM, Sarchielli P, Calabresi P. Medication overuse headache: neurobiological, behavioural and therapeutic aspects. Pain. 2010 Aug;150(2):222–4.
1.
Chiang C-C, Schwedt TJ, Wang S-J, Dodick DW. Treatment of medication-overuse headache: A systematic review. Cephalalgia. 2016 Apr;36(4):371–86.
1.
Alstadhaug KB, Ofte HK, Kristoffersen ES. Preventing and treating medication overuse headache. Pain Rep [Internet]. 2017 Jul 26 [cited 2019 Nov 24];2(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5741367/
1.
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1–211.

Επεξήγηση των Αποτελεσμάτων Διαφόρων Καλλιεργειών

Interpretation of the Results of Different Cultures

Eίναι γενικά γνωστό ότι οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν καλλιέργειες ταχέως ως οδηγό της θεραπείας, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σημασία για την άμεση χορήγηση αντιβιοτικών. Οι οδηγίες του 2016 της Surviving Sepsis Campaign συνιστούν όπως τα αντιβιοτικά να χορηγούνται εντός 1 ώρας από τη διάγνωση της σήψης και οι καλλιέργειες δεν θα πρέπει να καθυστερήσουν τη χορήγηση αντιβιοτικών για περισσότερο των 45 λεπτών. Στους σηπτικούς ασθενείς, η χορήγηση των κατάλληλων αντιβιοτικών εντός 1 ώρας μπο ρεί να ελαττώσει τη θνητότητα. Η λήψη καλλιεργειών προ της χορηγήσεως αντιβιοτικού μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς στην διαπίστωση του υπεύθυνου μικροοργανισμού, επιτρέπουσα τη χορήγηση της καταλλήλου θεραπείας. Εάν οι καλλιέργειες έχουν ληφθεί μετά τη χορήγηση του αντιβιοτικού, μπορεί να υπάρχει ελαττωμένη αποδοτικότητα στην καλλιέργεια αίματος, η οποία μπορεί να αυξήσει το κόστος και την διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο για τον ασθενή.

Οι καλλιέργειες μπορεί να λαμβάνονται από περιοχές οι οποίες είναι είτε αποικισμένες με βακτήρια ή στείρες. Οι αποικισμένες περιοχές με βακτήριο αυξάνουν τον κίνδυνο επιμολύνσεων από την φυσιολογική χλωρίδα και μπορεί να είναι αιτία για ψευδή αποτελέσματα. Περιοχές που είναι τυπικά στείρες περιλαμβάνουν το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αίμα και περικαρδιακό υγρό. Περιοχές που είναι καλώς γνωστές για επιμόλυνση περιλαμβάνουν τα πτύελα και ρινικά εκκρίματα. Ο κίνδυνος για επιμόλυνση του συλλεγέντος δείγματος μπορεί επίσης να αυξηθεί λόγω κακής τεχνικής. Κατωτέρω επιχειρείται η επεξήγηση των αποτελεσμάτων των διαφόρων (αίμα, πτύελα, ουρά, δέρμα και μαλακός ιστός, οστά και αρθρώσεις, εγκεφαλονωτιαίο υγρό και κόπρανα).

Καλλιέργειες Αίματος: Όταν εκτιμώνται οι καλλιέργειες αίματος, είναι σημαντικό να γίνεται διάκριση μεταξύ βακτηριαιμίας και επιμολύνσεως. Η επιμόλυνση παρατηρείται όταν βακτήρια από έξωθεν πηγή εισάγονται εντός του συλλεγέντος δείγματος. Για παράδειγμα, φυσιολογικό βακτήριο του δέρματος μπορεί να εισαχθεί στο συλλεγόμενο δείγμα όταν εκτελείται απλή φλεβοκέντηση. Βακτήρια μπορεί επίσης να είναι παρόντα στις ιατρικές συσκευές, όπως οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες. Οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες συνοδεύονται με υψηλότερες συχνότητες επιμολύνσεως έναντι της φλεβοκέντησης. Οι συχνότητες διαπιστώσεως της επιμολύνσεως είναι περαιτέρω αυξημένη, καθόσον με τις νεότερες μεθόδους έχει βελτιωθεί η διαπίστωση του βακτηρίου, ακόμη και σε μικρές ποσότητες.

Ερμηνεία των Θετικών Καλλιεργειών  Αίματος: Αν και η παρουσία της βακτηριαιμίας είναι σημαντική για αμφότερες τη διάγνωση και πρόγνωση, η ορθή ερμηνεία του θετικού αποτελέσματος της καλλιέργειας είναι κρίσιμη. Η παρερμηνεία των θετικών αποτελεσμάτων μπορεί να συνεπάγεται την αύξηση του κόστους νοσηλείας. Η εξήγηση των αποτελεσμάτων των θετικών καλλιεργειών αίματος είναι συχνά ορθή, αλλά ενίοτε παρουσιάζονται σημαντικά διλήμματα για τους κλινικούς ιατρούς και κλινικούς μικροβιολόγους. Παράμετροι που μπορεί να είναι ωφέλιμοι στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων συμπεριλαμβάνουν την ταυτοποίηση του μικροοργανισμού, την παρουσία περισσότερων της μίας θετικής καλλιέργειας αίματος για τον ίδιο μικροοργανισμό και την παρουσία του ίδιου μικροοργανισμού που ανευρίσκεται στο αίμα από άλλη φυσιολογικώς στείρα περιοχή. Μικροοργανισμοί που σχεδόν πάντοτε (>90% απομονονωθέντων μικροοργανισμών) αντιπροσωπεύουν αληθή λοίμωξη όταν απομονώνονται από το αίμα συμπεριλαμβάνουν τον Staphylococcus aureus, Esherichia coli και άλλα Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Streptococcus pneumoniae και Candida albicans. Η απομόνωση από το αίμα μικροοργανισμών που σπανίως (<5% των απομονωθέντων) αντιπροσωπεύουν αληθή λοίμωξη συμπεριλαμβάνουν Corynobacterium  species,  Baccilus species και Propionibacterium acnes. Η ανακάλυψη του Viridans group Streptococci, κοαγκουλάση-αρνητικός σταφυλόκοκκος και Enterococci είναι δυσκολότερο να εξηγηθεί, ενώ ορισμένες μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι αυτά αντιπροσωπεύουν αληθή βακτηριαιμία στο 38%, 15% και 78%, αντιστοίχως. Ειδικά, ο κοαγκουλάση-αρνητικός σταφυλόκοκκος αντιπροσωπεύει ένα από τα πλέον συχνά μικρόβια που  παρατηρούνται  στις  επιμολύνσεις  των καλλιεργειών αίματος, αλλά επίσης αποτελούν σημαντική αιτία της βακτηριαιμίας σε σημαντικό ποσοστό ασθενών με εμφυτευμένες συσκευές και ενσωματωμένους καθετήρες. Η ερμηνεία για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να βοηθηθεί δια της ταυτοποιήσεως του κοαγκουλάση-αρνητικού σταφυλόκοκκου στο επίπεδο στελέχους όταν περισσότερα του ενός δείγματος των καλλιεργειών αίματος καθίστανται θετικά. Εάν τα ίδια στελέχη του κοαγκουλάση-αρνητικού σταφυλόκοκκου απομονώνονται από δείγματα πολλαπλών καλλιεργειών αίματος, οι πιθανότητες είναι ότι αντιπροσωπεύουν αληθή βακτηριαιμία σε αντίθεση προς την αυξημένη επιμόλυνση. Όταν εκτιμώνται οι καλλιέργειες αίματος, είναι σημαντικό να αναγνωρίζεται η διαφορά μεταξύ βακτηριαιμίας και μόλυνσης. Η μόλυνση παρατηρείται όταν βακτήρια από εξωτερική πηγή εισάγονται εντός του συλλεγέντος δείγματος. Για παράδειγμα, φυσιολογικό βακτήριο του δέρματος μπορεί να εισαχθεί όταν γίνεται δια απλής βελόνης φλεβοκέντηση. Βακτήρια μπορεί επίσης να είναι παρόντα στις ιατρικές συσκευές, όπως οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες. Οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες συνοδεύονται με υψηλότερες συχνότητες μολύνσεως έναντι της φλεβοκεντήσεως. Οι συχνότητες της μόλυνσης ταυτοποιούνται με αύξουσα συχνότητα, καθόσον οι νεότερες μέθοδοι εξετάσεως έχουν βελτιώσει την ταυτοποίηση του βακτηρίου, ακόμη και σε μικρές ποσότητες. Όταν εκτιμάται η πιθανή μόλυνση, ο κλινικός θα πρέπει να αξιολογήσει την κλινική εικόνα του ασθενούς και να καθορίσει κατά πόσον ο ασθενής εμφανίζει σημεία και συμπτώματα της βακτηριαιμίας. Για παράδειγμα, εάν ασθενής είναι υποτασικός, ταχυκαρδιακός και εμπύρετος, αυτά μπορεί να υποδεικνύουν την παρουσία βακτηριαιμίας. Επιπλέον, είναι ζωτικό να συλλέξει δύο δείγματα από διαφορετικές περιοχές του σώματος. Η δεύτερη περιοχή είναι συχνά κάποιος κεντρικός φλεβικός καθετήρας, εάν είναι παρών. Εάν σε μία από τις δύο καλλιέργειες αναπτυχθεί κάποιος μικροοργανισμός αυτό πρέπει να θεωρηθεί ως πιθανή μόλυνση, οπότε είναι απαραίτητη η επανάληψη των καλλιεργειών. Αντιστρόφως, εάν σε πολλαπλά δείγματα αναπτυχθεί ο ίδιος μικροοργανισμός η αληθής βακτηριαιμία είναι συνήθως το αποτέλεσμα18. Μία μόνο θετική καλλιέργεια είναι αναγκαία για να υποδείξει την ύπαρξη αληθούς λοιμώξεως σε ασθενείς με gram-αρνητικό βακτήριο. Gram-θετικά βακτήρια, ειδικότερα Staphylococcus epidermidis και Corynobacterium species, είναι τα πλέον πιθανά μολύνοντα μικρόβια18. Ωστόσο, σε ανοσοκατασταλμένα άτομα αυτά τα δύο βακτήρια μπορεί να αντιπροσωπεύουν αληθή λοίμωξη.

Καλλιέργειες Πτυέλων: Για τη διάγνωση της πνευμονίας, ορισμένοι κλινικοί χρησιμοποιούν τις καλλιέργειες πτυέλων που λαμβάνονται συνήθως με ενδοτραχειακή αναρρόφηση και, ολιγότερο συχνά, με βρογχοκυψελιδική πλύση. Τα αποτελέσματα των καλλιεργειών των πτυέλων εκτιμώνται σε συνδυασμό με τα συμπτώματα και την ακτινογραφία θώρακος. Η επεξήγηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών των πυέλων μπορεί να είναι δύσκολη, επειδή τα βακτήρια αποικίζουν την ανώτερα αναπνευστική οδό σε αντίθεση με την κατωτέρα αναπνευστική οδό, η οποία τυπικά είναι στείρα. Οι αναφορές ως προς την ευαισθησία και ειδικότητα των καλλιεργειών των πτυέλων ποικίλουν ευρέος. Σε ορισμένους πληθυσμούς ασθενών, όπως με χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο (ΧΑΠ) που είναι σε παρόξυνση, καλλιέργειες των πτυέλων θα πρέπει να αποφεύγονται. Αντί της χρήσεως αυτών των καλλιεργειών για τον καθορισμό της παρουσίας λοιμώξεως, οι οδηγίες 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease συνιστούν την εκτίμηση των συμπτωμάτων του ασθενούς (π.χ. παραγωγή πτυέλων, πυώδη πτύελα και δύσπνοια). Σε ασθενείς με μηχανική αναπνοή, οι καλλιέργειες τυπικά λαμβάνονται μέσω ενδοτραχειακής αναρροφήσεως ή βρογχοκυψελιδικής πλύσεως. Η ενδοτραχειακή αναρρόφηση έχει χαμηλότερη ειδικότητα έναντι της βρογχοκυψελιδικής πλύσεως για τη διάγνωση της πνευμονίας, αν και έχει ολιγότερες επιπλοκές και χαμηλότερο κόστος. Αυτή η χαμηλότερη ειδικότητα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την μεγαλύτερη χρήση αντιβιοτικών.

Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι καλλιέργειες των πυέλων δεν αποδίδουν το ειδικό παθογόνο. Εφόσον ο στοματοφάρυγγας και η ανωτέρα αναπνευστική οδός αποικίζονται με αυτόχθονο χλωρίδα, η καλλιέργειά των δια της αποχρέμψεως ληφθέντων πτυέλων θα αναπτύξει μικτή χλωρίδα, ακόμη και επί απουσίας βακτηριακής λοιμώξεως της κατώτερης αναπνευστικής οδού. Για ορισμένους μικροοργανισμούς, η συγκέντρωση στην καλλιέργεια είναι σημαντική και η κλινική συσχέτιση είναι κριτική. Ορισμένοι μικροοργανισμοί ουσιαστικά ουδέποτε είναι πνευμονικά παθογόνα, όπως ο κοαγκουλάση-αρνητικός σταφυλόκοκκος, εντερόκοκκος, gram-αρνητικός βάκιλλος έναντι άλλων, όπως της νοκαρδιας, αιμόφιλος της παραϊνφλουένζας και στρεπτόκοκκος, παρά ο πυογόνος στρεπτόκοκκος και S. angiosius. Πιθανά παθογόνα επίσης μπορεί να αποικίζουν την αναπνευστική οδό, ειδικότερα σε ασθενείς με χρόνιες νόσους ή πρόσφατη νοσοκομειακή νοσηλεία. Η απόδοση της καλλιέργειας των πτυέλων έτι περαιτέρω ελαττώνεται εάν ο ασθενής έχει λάβει αντιβιοτικά προ της λήψεως του δείγματος, γεγονός που παρατηρείται περίπου στο 25% των περιπτώσεων. Το μεγαλύτερο πρόβλημα είναι όσον αφορά στις περιπτώσεις με απαιτητικά παθογόνα, όπως ο πνευμονιόκοκκος και αιμόφιλος ινφλουένζας. Ο πεπειραμένος μικροβιολόγος μπορεί να επιλέξει αποικίες με μορφολογικά χαρακτηριστικά σύμφωνα με γνωστά αναπνευστικά παθογόνα, αλλά η παρουσία των, ειδικότερα σε μεικτό δείγμα, δεν εξομοιώνεται με την αιτιολογία.

Καλλιέργειες Ούρων: Η καλλιέργεια ούρων μπορεί να δείξει τη συγκέντρωση της βακτηριουρίας, τη διαπίστωση του υπεύθυνου μικροοργανισμού και την ευαισθησία του παθογόνου στα αντιβιοτικά. Η απλή συλλογή του δείγματος, συντήρηση και ανάλυση καταλλήλως παρέχει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για τις καλλιέργειες ούρων προκειμένου να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση της σημαντικής βακτηριουρίας. Οι καλλιέργειες ούρων θα πρέπει να λαμβάνονται μόνον όταν υπάρχει υποψία λοιμώξεως, συνήθως επί παρουσίας συμπτωμάτων αναφερόμενων από τον ασθενή. Τα τυπικά συμπτώματα της ουρολοιμώξεως συμπεριλαμβάνουν τη δυσουρία, συχνοουρία και αίσθημα επείξεως για ούρηση, αν και οι ασθενείς με άνοια μπορεί να παρουσιάζονται με μη ειδικά σημεία, όπως καταβολή και μεταβολή της διανοητικής κατάστασης. Σε ασθενείς με ουροκαθετήρες, τα συμπτώματα είναι περισσότερο γενικά και μπορεί να περιλαμβάνουν πυρετό, αδυναμία και διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως. Ο έλεγχος για ασυμπτωματική βακτηριουρία θα πρέπει να γίνεται μόνον στις έγκυες ασθενείς ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ουρολογικές επέμβασης. Η εν ήδη ρουτίνας καλλιέργεια ούρων δεν συνιστάται για μη επιπλεκόμενες ουρολοιμώξεις σε μη έγκυο γυναίκα. Σε γυναίκα που παρουσιάζεται με τυπικά συμπτώματα οξείας ουρολοιμώξεως δεν συνίσταται η λήψη ούρων για καλλιέργεια εξαιρέσει επί υπάρξεως ειδικών καταστάσεων με σημεία και/ή συμπτώματα πυελονεφρίτιδας, με ταχεία υποτροπή / υποστροφή της λοιμώξεως, με συχνή υποτροπιάζουσα ουρολοίμωξη, με μη σαφή διάγνωση, σε επιλεγείσες περιπτώσεις στο επείγον τμήμα ή εάν υπάρχει υποψία λοιμώξεως με πολύ ανθεκτικό βακτήριο.

Στην καλλιέργεια ούρων, ο αριθμός των αποικιών (CFUs) ανά ml σε απλούν δείγμα μεγαλύτερος του 105 CFUs συνδυάζεται με λοίμωξη. Πάντως, αληθής λοίμωξη μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με χαμηλότερες CFUs επί παρουσία συμπτωμάτων και λευκοκυττάρων στα ούρα. Ασθενείς με ουροκαθετήρα συνοδευόμενο με ουρολοίμωξη, επίσης έχουν χαμηλότερες CFUs. Αντιστρόφως, υψηλότερος αριθμός CFUs μπορεί να παρατηρηθεί επί παρουσίας επιμολύνσεων και μετά ακατάλληλη συλλογή του δείγματος ούρων. Συνήθη βακτήρια στις μη επιπλεκόμενες ουρολοιμώξεις είναι Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus species και Staphylococcus saprophyticus. Οι μετά τη θεραπεία ουροκαλλιέργιες δεν συνιστώνται για μη επιπλεκόμενη ουρολοίμωξη. Σε αντίθεση με τις υπάρχουσες συστάσεις, οι κλινικοί μπορεί να επιλέξουν τη λήψη καλλιέργειας ούρων, θεωρώντας ότι είναι σημαντική η ενημέρωση των αποτελεσμάτων. Για την E. coli και άλλα Gram-αρνητικά βακτήρια απομονούμενα από καλλιέργειες του μέσου της ουρήσεως ακόμη με χαμηλό αριθμό CFUs ή μικτές καλλιέργειες με άλλα ουροπαθογόνα ή μη παθογόνα, η πιθανότητα της βακτηριουρίας της ουροδόχου κύστεως είναι υψηλή και αυτές δεν θα πρέπει να θεωρούνται επιμολύνσεις. Με άλλα λόγια, ο στρεπτόκοκκος της ομάδας Β και ο εντερόκοκκος δεν θα πρέπει να σχετίζονται με την βακτηριουρία της ουροδόχου κύστεως με οποιονδήποτε αριθμό αποικιών. Σε αντίθεση της αρμονίας των συμπτωμάτων, περίπου 20% έως 40% των καλλιεργειών ούρων αναφέρονται ως αρνητικές, αλλά αυτές οι γυναίκες γενικά ανταποκρίνονται στην εμπειρική θεραπεία με πρώτης σειράς αντιμικροβιακούς παράγοντες για μη επιπλεγμένη ουρολοίμωξη.

Καλλιέργειες Κοπράνων: Η καλλιέργεια των κοπράνων είναι μία εξέταση δείγματος κοπράνων για την ανεύρεση μικροβίων, όπως βακτήρια ή μύκητες, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν λοίμωξη. Το δείγμα των κοπράνων προστίθεται σε ουσίες οι οποίες προάγουν την ανάπτυξη των μικροβίων. Εάν δεν αναπτυχθούν μικρόβια, η καλλιέργεια είναι αρνητική και αντιθέτως, επί αναπτύξεως μικροβίου είναι θετική. Οι καλλιέργειες κοπράνων χρησιμοποιούνται για:

  1. Ανεύρεση της αιτίας των συμπτωμάτων: Αυτή μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση των συμπτωμάτων, όπως η σοβαρά ή αιματηρή διάρροια ή αυξημένη ποσότητα αερίων. Αυτή μπορεί επίσης να βοηθήσει στην διακρίβωση της αιτίας της ναυτίας, εμέτου, απώλειας της ορέξεως, φουσκώματος, κοιλιακού άλγους ή κράμπας και πυρετού.
  2. Ανευρίσκει και τακτοποιεί ορισμένους τύπους των μικροοργανισμών που είναι αιτία λοιμώξεων ή νόσου.
  3. Ταυτοποιεί το άτομο το οποίο μπορεί να μην έχει οποιοδήποτε σύμπτωμα της νόσου αλλά είναι φορέας βακτηρίου το οποίο μπορεί να διασπείρει τη λοίμωξη σε άλλα άτομα.
  4. Αποδίδει την επιτυχία ή αποτυχία της εφαρμοσθείσης θεραπείας.

Με την καλλιέργεια κοπράνων ανευρίσκονται βακτήρια, ιοί, παράσιτα ή μύκητες που μπορεί να προκαλέσουν λοίμωξη. Τα αποτελέσματα της καλλιέργειας των κοπράνων συνήθως λαμβάνονται εντός δύο έως τριών ημερών. Ορισμένες καλλιέργειες για μύκητες και παράσιτα μπορεί να χρειαστούν εβδομάδες για το αποτέλεσμα. Παθογόνα μπορεί να διαπιστωθούν στο 87-94% των περιπτώσεων καλλιεργειών των κοπράνων. Στις καλλιέργειες κοπράνων, η συχνότερα απομονωμένοι Gram-αρνητικοί και Gram -θετικοί μικροοργανισμοί είναι: E. coli, Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Lactococcus και άλλοι μικροοργανισμοί.

Μικροοργανισμοί μπορεί να μην απομονώνονται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  1. Πρόσφατη χρήση αντιβιοτικού
  2. Άφθονα υδαρή κόπρανα τα οποία διαλύουν το δείγμα
  3. Πολύ ολίγες ίνες ή άλλες ακραίες δίαιτες.

Γενικότερα, για τις καλλιέργειες των κοπράνων μπορεί να τονιστούν τα ακόλουθα:

  1. Τα αποτελέσματα των καλλιεργειών των κοπράνων δεν αντανακλούν το ισοζύγιο της χλωρίδας η οποία είναι παρούσα στο λεπτό έντερο.
  2. Οι καλλιέργειες των κοπράνων δεν διαπιστώνουν όλα τα παρόντα βακτηριακά στελέχη, αλλά μόνον αυτά που αναπτύσσονται ισχυρώς στις αερόβιες καλλιέργειες
  3. Οι καλλιέργειες των κοπράνων δεν μπορεί να χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της πλήρους εκριζώσεως των βακτηρίων από το γαστρεντερικό σωλήνα, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν ενδείξεις ελαττώσεως του επιπέδου.
  4. Η επεξήγηση της καλλιέργειας των κοπράνων χρειάζεται την προσεκτική εκτίμηση των συμπτωμάτων του ασθενούς, του κλινικού ιστορικού και της ανασκοπήσεως της έρευνας για οποιαδήποτε διαπιστωθέντα βακτηριακά είδη προκειμένου να αποφασιστεί η κατάλληλη αντιμετώπιση.

Καλλιέργειες Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού: Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είναι μία δυναμική, μεταβολική ουσία η οποία έχει ορισμένες σημαντικές λειτουργίες. Αυτή παρέχει ανεκτίμητη διαγνωστική βοήθεια στην εκτίμηση των φλεγμονωδών καταστάσεων, λοιμωδών ή μη λοιμωδών, συμπεριλαμβάνουσα τον εγκέφαλο, νωτιαίο μυελό και μήνιγγες, όπως επίσης βοηθά στην αρνητική με την αξονική τομογραφία υπαραχνοειδή αιμορραγία και λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις. Το ΕΝΥ λαμβάνεται με οσφυονωτιαία παρακέντηση. Οι διαταραχές των συστατικών του ΕΝΥ μπορεί να είναι παρόμοιες σε διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις και αυτό προκαλεί δυσκολίες στην επεξήγηση. Στις περιπτώσεις ασθενών με λοίμωξη, η ανάλυση του ΕΝΥ αποτελεί πολύ συχνά την κλασική δεξαμενή για την διάγνωση των λοιμώξεων του κεντρικού νευρικού συστήματος Οι κυριότερες νόσοι που μπορεί να διαγνωστούν μεταξύ των λοιμώξεων του νευρικού συστήματος είναι η οξεία μηνιγγίτις, οξεία μηνιγγοεγκεφαλίτιδα και χρόνια μηνιγίτις. Σε ασθενείς με οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα η ανάπτυξη βακτηρίου στην καλλιέργεια έχει υψηλή ευαισθησία προ της χορηγήσεως αντιβιοτικών. Η χορήγηση αντιβιοτικών προ της οσφυονωτιαίας παρακέντησης μπορεί να ελάττωσει την ευαισθησία της καλλιέργειας, ειδικότερα όταν χορηγηθούν ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς. Ο εντεροϊός είναι η κύρια αιτία προκλήσεως της ιογενούς μηνιγγίτιδας και μπορεί να ανακαλυφθεί στο 40%-80% των περιπτώσεων. Η καλλιέργεια για τον ιό του απλού έρπητος έχει ευαισθησία 80%-90% αλλά μπορεί να καταστεί θετική μετά πέντε έως εφτά ημέρες.

Οι καλλιέργειες μυκήτων είναι θετικές σε με ποσοστό μεγαλύτερο του 95% για τον Cryptococcus neoformans και 66% των περιπτώσεων μηνιγγίτιδας από Candida.

Για το Mycobacterium tuberculosis η καλλιέργεια του ΕΝΥ είναι θετική στο 5% στο πρώτο δείγμα και βελτιώνεται στο 83% εάν ληφθούν τέσσερα ξεχωριστά δείγματα. Αυτές οι καλλιέργειες συχνά χρειάζονται έως έξι εβδομάδες για να διαπιστωθεί η θετικότητα.

Καλλιέργειες Δέρματος και Μαλακού Ιστού: Το δέρμα είναι αποικισμένο από φυσιολογική μη βλαβερή χλωρίδα. Όταν το δέρμα υποστεί ρήξη ως αποτέλεσμα τραύματος, εγκαυμάτων, δειγμάτων ή χειρουργικών παρεμβάσεων, ο αποικισμός με ευρύ φάσμα βακτηρίων μπορεί να παρατηρηθεί. Οι λοιμώξεις του δέρματος και μαλακού ιστού προκαλούνται από μεγάλο εύρος μικροοργανισμών και στο μεγαλύτερο μέρος των περιπτώσεων από τον Staphylococcus aureus και Β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο ομάδων A,C και G. Η διάγνωση φυσιολογικά βασίζεται στην κλινική παρουσίαση. Οι μικροβιολογικές καλλιέργειες μπορεί να ληφθούν για τον καθορισμό του αιτιολογικού παράγοντα και την ευαισθησία στα αντιβιοτικά η οποία είναι ουσιώδης για την εφαρμογή του ιδεώδους θεραπευτικού σχήματος σε εξωτερικούς και νοσοκομειακούς ασθενείς.

Καλλιέργειες Αρθρικού Υγρού: Βακτηριακές λοιμώξεις της αρθρώσεως και του οστού μπορεί να παρατηρηθούν όταν βακτήρια εισάγονται από το αίμα, προσθέσεις, τραύμα ή επέκταση από λοίμωξη του τραύματος. Η γνώση της εστίας προελεύσεως μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη πιο βακτήριο μπορεί να είναι το αίτιο. Οι ασθενείς με αρθρικές προσθέσεις ή πρόσφατη αρθρική εγχείρηση (συνήθως <3 μήνες) είναι πολύ πιθανόν να έχουν αρθρικές λοιμώξεις . Αρθρικές λοιμώξεις διαγιγνώσκονται μέσω των καλλιεργειών του αρθρικού υγρού. Στο αρθρικό υγρό είναι αυξημένα τα λευκά αιμοσφαίρια και ειδικότερα όταν ο αριθμός των φτάνει τα 50.000/mm3, μπορεί να βοηθήσουν (90% ειδικότητα) αλλά δεν αποκλείουν (56% ευαισθησία στις αρθρικές λοιμώξεις). Οι ασθενείς με οστεομυελίτιδα τυπικά παρουσιάζονται με πυρετό, λήθαργο, φλεγμονή, ερύθημα και οίδημα. Οι καλλιέργειες της οστικής βιοψίας και ο ακτινολογικός έλεγχος παίζουν μείζονα ρόλο στη διάγνωση της οστεομυελίτιδας μαζί με την ταυτοποίηση του υπεύθυνου μικροοργανισμού. Καλλιέργειες αίματος μπορεί να ληφθούν για τον προσδιορισμό του μικροοργανισμού στην αιματογενή οστεομυελίτιδα. Τελικά, οι ασθενείς έχουν αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, αυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, αν και αυτές δεν δύναται να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση χωρίς την καλλιέργεια.

Συμπέρασμα

Κατά την αντιμετώπιση των ασθενών με λοιμώξεις είναι απαραίτητη η πληροφόρηση του ιατρού για επεξήγηση των λήψεων των καλλιεργειών συμπεριλαμβανομένων του χρόνου των καλλιεργειών, συνήθεις περιοχές καλλιεργειών, επεξήγηση της Gram χρώσεως και δοκιμασίας ευαισθησίας. Ιδεωδώς, οι καλλιέργειες θα πρέπει να λαμβάνονται προ της χορηγήσεως αντιβιοτικών προκειμένου να επιτυγχάνεται η μέγιστη ειδικότητα και ευαισθησία. Με βάση τα λαμβανόμενα αποτελέσματα των ταυτοποιηθέντων μικροοργανισμών και των δοκιμασιών ευαισθησίας ο ιατρός μπορεί να επιλέξει το πλέον κατάλληλο αντιβιοτικό, γεγονός που θα βελτιώσει την ασφάλεια του ασθενούς.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Curtiss N, Meththananda I, Duckett J. Urinary tract infection in obstetrics and gynaecology. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine [Internet]. 2017 Sep 1 [cited 2019 Nov 24];27(9):261–5. Available from: https://www.obstetrics-gynaecology-journal.com/article/S1751-7214(17)30127-6/abstract
1.
Murphy D, Overton E, Steinberg J, Jacob J. 1076: EFFECT OF BLOOD CULTURE ACQUISITION TIME RELATIVE TO ANTIBIOTIC ADMINISTRATION ON DIAGNOSTIC YIELD. Critical Care Medicine [Internet]. 2015 Dec [cited 2019 Nov 24];43(12):271. Available from: https://journals.lww.com/ccmjournal/Citation/2015/12001/1076__EFFECT_OF_BLOOD_CULTURE_ACQUISITION_TIME.1079.aspx
1.
Giuliano C, Patel CR, Kale-Pradhan PB. A Guide to Bacterial Culture Identification And Results Interpretation. P T [Internet]. 2019 Apr [cited 2019 Nov 24];44(4):192–200. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6428495/
1.
Carpenter CR, Schuur JD, Everett WW, Pines JM. Evidence-based diagnostics: adult septic arthritis. Acad Emerg Med. 2011 Aug;18(8):781–96.
1.
Seehusen DA, Reeves MM, Fomin DA. Cerebrospinal fluid analysis. Am Fam Physician. 2003 Sep 15;68(6):1103–8.
1.
Deisenhammer F, Bartos A, Egg R, Gilhus NE, Giovannoni G, Rauer S, et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force. Eur J Neurol. 2006 Sep;13(9):913–22.
1.
Stapleton AE. Urine Culture in Uncomplicated UTI: Interpretation and Significance. Curr Infect Dis Rep. 2016 May;18(5):15.
1.
Ashutosh Deshpande KK. Catheter Specimen Urines: Are They Worth Culturing? J Infect Dis Ther [Internet]. 2014 [cited 2019 Nov 24];03(01). Available from: http://esciencecentral.org/journals/catheter-specimen-urines-are-they-worth-culturing-2332-0877.1000193.php?aid=40546
1.
Bhattacharya AK. Role of sputum cultures in diagnosis of respiratory tract infections. Lung India [Internet]. 2006 Jan 1 [cited 2019 Nov 24];23(1):20. Available from: http://www.lungindia.com/article.asp?issn=0970-2113;year=2006;volume=23;issue=1;spage=20;epage=24;aulast=Bhattacharya;type=0
1.
GOLD. Global Strategy for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2019 report. [Internet]. [cited 2019 Feb 18]. Available from: https://goldeopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-y1.7-FINAL14Nov2018-WMS.pdf
1.
Campbell S, Forbes BA. The Clinical Microbiology Laboratory in the Diagnosis of Lower Respiratory Tract Infections. J Clin Microbiol [Internet]. 2011 Sep [cited 2019 Nov 24];49(9 Suppl):S30–3. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185862/
1.
Γεώργιος Ν. Καραχάλιος. Καλλιέργειες αίματος: Αποτελέσματα και ερμηνεία. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση. 5(2):71–4.
1.
Kirn TJ, Weinstein MP. Update on blood cultures: how to obtain, process, report, and interpret. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun;19(6):513–20.
1.
Weinstein MP. Clinical importance of blood cultures. Clin Lab Med. 1994 Mar;14(1):9–16.
1.
Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, Richter SS, Gilligan PH, Thomson RB, et al. A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)(a). Clin Infect Dis. 2013 Aug;57(4):e22–121.
1.
Joo YM, Chae MK, Hwang SY, Jin S-C, Lee TR, Cha WC, et al. Impact of timely antibiotic administration on outcomes in patients with severe sepsis and septic shock in the emergency department. Clin Exp Emerg Med. 2014 Sep;1(1):35–40.
1.
Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):304–77.
1.
Bailey AM, Stephan M, Weant KA, Justice SB. Dosing of Appropriate Antibiotics and Time to Administration of First Doses in the Pediatric Emergency Department. J Pediatr Pharmacol Ther. 2015 Aug;20(4):309–15.
1.
Ashraf MS, Cook PP. Antibiotic Misuse in Hospital, Outpatient, and Long-Term Care Settings. N C Med J. 2016 Oct;77(5):346–9.
1.
Trautner BW, Grigoryan L. Approach to a positive urine culture in a patient without urinary symptoms. Infect Dis Clin North Am. 2014 Mar;28(1):15–31.

Ασθενείς με Θετική Καλλιέργεια Ούρων Χωρίς Συμπτώματα: Ενδείκνυται η Αντιβιοτική Θεραπεία;

Patient with Positive Urine Culture Without Symptoms: Is Antibiotic Treatment Needed?

H θετική καλλιέργεια ούρων για βακτήρια ή μύκητες επί απουσίας συμπτωμάτων (στη βιβλιογραφία αναφέρεται απλώς ως ασυμπτωματική βακτηριουρία για λόγους ευκολίας) είναι ένα συχνό κλινικό εύρημα, ειδικότερα μεταξύ νοσηλευόμενων ασθενών, υπερήλικων και ασθενών με ενσωματωμένους ουροκαθετήρες. Σε ασθενή χωρίς σημεία και συμπτώματα ουρολογικής προελεύσεως, η παρουσία βακτηρίου σε μη επιμολυνθέν δείγμα ούρων ορίζεται ως ασυμπτωματικοί βακτηριουρία (ASB). Αντιθέτως, η ουρολοίμωξη χρειάζεται την παρουσία ειδικών ουρολογικών συμπτωμάτων ή σημείων σε ασθενή με αμφότερα και μη άλλη διαπιστούμενη αιτία λοιμώξεως.

Ορισμός της Ασυμπτωματικής Βακτηριουρίας: Ο ορισμός της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας (ASB) χρειάζεται την απομόνωση του ίδιου μικροοργανισμό σε δύο εξακολουθητικά δείγματα ούρων για γυναίκες, ένα δείγμα ούρων για άνδρες και, επιπρόσθετα, ένα απλούν δείγμα ούρων συλλεγόμενο μέσω ουροκαθετήρα σε αμφότερα τα φύλλα. Ούτε ο τύπος των βακτηριακών στελεχών που απομονώνονται από τα ούρα ούτε η παρουσία της πυουρίας μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τον καθορισμό του κατά πόσον ο ασθενής έχει ASB ή ουρολοίμωξη. Οι διαθέσιμες ενδείξεις υποστηρίζουν τον έλεγχο για τη θεραπεία της ASB στις έγκυες γυναίκες και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβατικές ουρολογικές παρεμβάσεις. Στους περισσότερους των άλλων ασθενών υπάρχει η πειστική ένδειξη ότι ούτε ο έλεγχος ούτε η θεραπεία προκαλούν την βελτίωση των κλινικών εκβάσεών.

Αυτοί οι ορισμοί είναι δύσκολο να εφαρμοστούν στις κλινικές καταστάσεις, ιδιαιτέρως σε πληθυσμούς στους οποίους η ASB είναι πλέον συχνή, όπως καθετηριαζόμενοι ασθενείς, ασθενείς σε γηροκομεία και ασθενείς των μονάδων εντατικής φροντίδας. Η έλλειψη ειδικών διαγνωστικών εξετάσεων για την διάκριση της ουρολοιμώξεώς από την ASB σημαίνουν ότι η διάγνωση της ASB εξαρτάται καθ΄ ολοκληρίαν από την κλινική αξιολόγηση των συμπτωμάτων του ασθενούς ή της απουσίας τούτων. Ορισμένοι νοσοκομειακοί ή ιδρυματικοί ασθενής μπορεί να μην είναι ικανοί να εκφράσουν τα συμπτώματά των και τα μη ουρολογικά συμπτώματά των συχνά αποδίδονται στην βακτηριουρία σε αυτούς τους ασθενείς. Μία άλλη πρόκληση που χρειάζεται στη διάγνωση της ASB είναι ότι ο κλινικός ιατρός αγνοεί την δυνατότητα του ερεθίσματος για τη χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων και το οποίο είναι τα θετικά αποτελέσματα της καλλιέργειας των ούρων και η πυουρία. Άλλες μη ορθές ενδείξεις, όπως είναι η εξάρτηση από το χρώμα ή την οσμή των ούρων, μπορεί επίσης να είναι αιτία για λανθασμένη διάγνωση.

Συχνότητα της Ασυμπτωματικής Βακτηριουρίας: Η συχνότητα της ASB εξαρτάται από την ύπαρξη διαφόρων παραγόντων κινδύνου στους οποίους περιλαμβάνονται η γεροντική ηλικία, φύλο (υψηλότερη στις γυναίκες) και ανωμαλίες του ουρογεννητικού συστήματος. Πράγματι, η επίπτωση της ASB στις υγιείς νεαρές γυναίκες είναι 15%, ενώ στις υπερήλικες γυναίκες (ηλικία >70 ετών) της κοινότητας είναι >15%. Στους άνδρες, η παραμονή υψηλού υπολείμματος ούρων συνοδεύεται με ASB. Στις έγκυες γυναίκες η επίπτωση της ASB είναι 2-10%, στις διαβητικές γυναίκες 9-27%, 15-50% σε υπερήλικες άνδρες και γυναίκες σε οίκους ευγηρίας και 28% σε ασθενείς υποβαλλόμενος σε αιμοδιάλυση. Στους ασθενείς με ενσωματωμένους ουροκαθετήρες, ο πλέον σημαντικός παράγοντας κινδύνου για βακτηριουρία είναι η διάρκεια του καθετηριασμού.

Ποια Άτομα θα Πρέπει να Ελέγχονται: Ο έλεγχος για ASB και θεραπεία ισχυρά συνίσταται στις έγκυες γυναίκες και στους άντρες που θα υποβληθούν σε διουρηθρική προστατεκτομή.

Οι έγκυες γυναίκες έχουν κίνδυνο πυελονεφρίτιδας 20 έως 30 φορές υψηλότερο εάν αυτές έχουν ASB. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η συχνότητα της πυελονεφρίτιδας και η γέννηση ελλιποβαρών νεογνών σημαντικά ελαττώνεται όταν χορηγείται αντιβιοτική θεραπεία για ASB κατά της διάρκεια της κυήσεως. Ο ιδεώδης χρόνος ελέγχου για ASB στην κύηση είναι μεταξύ 9ης και 16ης εβδομάδας της κυήσεως. Η κατάλληλη εξέταση είναι η καλλιέργεια ούρων, καθόσον ο έλεγχος για πυουρία έχει χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα.

Οι άνδρες που πρόκειται να υποβληθούν σε διουρηθρική προστατεκτομή και οι οποίοι έχουν ASB προ της εγχειρήσεως έχουν συχνότητα βακτηριαιμίας 60% και 610% συχνότητα σήψης μετά την επέμβαση εάν δεν λάβουν αντιβιοτική θεραπεία. Κλινικές μελέτες έχουν κατοχυρώσει σημαντικές ελαττώσεις σε αυτές τις επιπλοκές όταν η αντιμικροβιακή θεραπεία χορηγηθεί προ της εγχειρήσεως. Ο ιδεώδης χρόνος για τη λήψη καλλιέργειας ούρων και ο ιδεώδης χρόνος για την έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας δεν είναι καλά καθορισμένος, αν και ορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν τη χορήγηση αντιβιοτικών τη νύχτα προ ή αμέσως προ της επεμβάσεως.

Γυναίκες με καθετήρα σχετιζόμενή ASB και εφόσον αυτή παρατείνεται 48 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα, η Infectious Diseases Society of AMERICA συνιστά όπως λαμβάνεται υπόψιν η αντιβιοτική θεραπεία. Πάντως, δεν συνιστάται ο έλεγχος στις γυναίκες 48 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Θεραπεία των Ασθενών με Ασυμπτωματική Βακτηριουρία: Η αντιμικροβιακή θεραπεία δεν έχει ρόλο στην πλειονότητα των περιπτώσεων της ASB και η οποιαδήποτε θεραπεία δεν έχει επίδραση στην θνησιμότητα ή νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, η υπερθεραπεία τις ASB μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αριθμό ανεπιθύμητων εκβάσεών, όπως η διαταραχή της εντερικής χλωρίδας η οποία αυξάνει τον κίνδυνο για Clostridium difficile λοίμωξη, αντίσταση στα αντιβιοτικά και αύξηση του κόστους φροντίδας. Επιπλέον, η θεραπεία της ASB μπορεί να περιορίσει τα χαμηλής μολυσματικότητας στελέχη με συνέπεια να προάγεται η ανάπτυξη συμπτωματικής ουρολοιμώξεως.

Στην βιβλιογραφία δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τη συχνότητα ελέγχου, διάρκεια της θεραπείας ή την εκλογή του αντιβιοτικού για την ASB στην κύηση. Αντιβιοτικά που έχουν δειχθεί ως ασφαλή σε αυτούς τους ασθενείς είναι η φωσφομυκίνη, νίτροφουραντοίνη, αμπικιλλίνη, κεφαλεξίνη, κεφουροξίμη και πιβμεκιλλινάμη. Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι μεταξύ 3 και 7 ημερών. Περιοδικός έλεγχος για υποτροπιάζουσα βακτηριουρία θα πρέπει να γίνεται κατά τη διάρκεια του υπολοίπου της κυήσεως.

Ασθενείς με Ασυμπτωματική Βακτηριουρία που Δεν πρέπει να Θεραπεύονται: Η ασυμπτωματική βακτηριουρία δεν θα πρέπει να ελέγχεται για θεραπεία στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  • Προεμμηνορρυσιακές μη έγκυες γυναίκες
  • Διαβητικές γυναίκες
  • Υπερήλικα άτομα διαβιούντα στην κοινότητα
  • Υπερήλικα άτομα για μακρόν σε γηροκομεία
  • Άτομα με βλάβη του νωτιαίου μυελού
  • Ασθενείς με ενσωματωμένο ουροκαθετήρα.

Διάφορες αναδρομικές μελέτες έχουν κατοχυρώσει την άποψη ότι η ASB στις προεμμηνορρυσιακές μη έγκυες γυναίκες δεν συνοδεύεται με μακράς διαρκείας ανεπιθύμητες εκβάσεις και η θεραπεία της ASB ουδέποτε ελαττώνει την συχνότητα της συμπτωματικής ουρολοιμώξεως ούτε προλαμβάνει περαιτέρω επεισόδια της ASB. Επιπλέον, τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών έδειξαν ότι η αντιβιοτική θεραπεία για ASB συνοδευόταν με αύξηση των ανεπιθύμητων αντιμικροβιακών επιδράσεων και αναλοίμωξη με ανθεκτικούς μικροοργανισμούς.

Ασθενείς των Οίκων Ευγηρία με Ασυμπτωματική Βακτηριουρία: Σε κλινικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς έχει βρεθεί ότι δεν υπάρχουν οφέλη με τη θεραπεία της ASB. Παρά την κατοχυρωμένη εμπειρία της ελλείψεως οφέλους και τον πιθανό κίνδυνο για τη χρήση του αντιβιοτικού στην ASB, αυτά τα άτομα λαμβάνουν αντιβιοτικά για την ASB.

Άλλες Καταστάσεις: Ένδειξη οδηγίας για την αντιμετώπιση της προεγχειρητικής ASB προ μη ουρολογικών παρεμβάσεων είναι περιορισμένη. Σε μία μελέτη αξιολογήθηκε κατά πόσο ο προεγχειρητικός έλεγχος και θεραπεία της ASB σε ασθενείς υποβληθέντες σε καρδιαγγειακές, ορθοπεδικές η αγγειακές εγχειρήσεις ήταν ωφέλιμός ή όχι. Μεταξύ των ασθενών με προεγχειρητική καλλιέργεια, ασθενείς με βακτηριουρία και αυτοί χωρίς βακτηριουρία έγινε σύγκριση για μετεγχειρητικές επιπλοκές. Η λοίμωξη της χειρουργικής περιοχής ήταν παρόμοια μεταξύ ασθενών με βακτηριουρία έναντι αυτών χωρίς βακτηριουρία, ενώ η μετεγχειρητική ουρολοίμωξη ήταν πλέον συχνή μεταξύ ασθενών με βακτηριουρία(9% έναντι 2%).

Συμπέρασμα

Η ASB είναι μία κατάσταση κατά την οποία βακτήριο είναι παρόν σε μη επιμολυνθέν απλούν δείγμα ούρων από ασθενή χωρίς σημεία ή συμπτώματα σχετιζόμενο με την ουροφόρο οδό. Η ASB πρέπει να διαχωρίζεται από τη συμπτωματική ουρολοίμωξη διά της απουσίας των σημείων και συμπτωμάτων σε αρμονία με ουρολοίμωξη ή δια του κλινικού προσδιορισμού ότι η μη ουρολογική αιτιολογία ευθύνεται για τα συμπτώματα του ασθενούς. Η ASB είναι πολύ συνήθης κατάσταση η οποία συχνά χωρίς να είναι απαραίτητο θεραπεύεται με αντιβιοτικά.

Για

  1. Ο έλεγχος για θεραπεία συνίσταται για έγκυες γυναίκες και για ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ουρολογικές επεμβάσεις και στους οποίους αναμένεται η πρόκληση αιμορραγίας του βλεννογόνου, επειδή με τα ανωτέρω (έλεγχος και θεραπεία) τα προκύπτοντα αποτελέσματα είναι ωφέλιμα.
  2. Ο έλεγχος και θεραπεία δεν συνιστώνται καθόσον δεν υπάρχει αποτελεσματικότητα στις προεμμηνορρυσιακές ενήλικες γυναίκες, διαβητικές γυναίκες, ασθενείς με βλάβη του νωτιαίου μυελού, καθετηριασμένους ασθενείς, υπερήλικα άτομα διαμένοντα σε γηροκομεία.
  3. Καλλιέργεια ούρων δεν θα πρέπει να λαμβάνεται, αλλά εάν ληφθεί, η θετική καλλιέργεια ούρων δεν θα πρέπει να θεραπεύεται σε ασθενή του οποίου τα συμπτώματα αποδίδονται σε άλλη αιτία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Lumbiganon P, Villar J, Laopaiboon M, Widmer M, Thinkhamrop J, Carroli G, et al. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2009 Feb;113(2 Pt 1):339–45.
1.
Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Dowswell T. Different antibiotic regimens for treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Sep 8;(9):CD007855.
1.
Schnarr J, Smaill F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections in pregnancy. Eur J Clin Invest. 2008 Oct;38 Suppl 2:50–7.
1.
Flokas ME, Andreatos N, Alevizakos M, Kalbasi A, Onur P, Mylonakis E. Inappropriate Management of Asymptomatic Patients With Positive Urine Cultures: A Systematic Review and Meta-analysis. Open Forum Infect Dis. 2017;4(4):ofx207.
1.
Chowdhury F, Sarkar K, Branche A, Kim J, Dwek P, Nangit A, et al. Preventing the inappropriate treatment of asymptomatic bacteriuria at a community teaching hospital. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2012;2(2).
1.
Raz R. Asymptomatic bacteriuria. Clinical significance and management. Int J Antimicrob Agents. 2003 Oct;22 Suppl 2:45–7.
1.
Smaill FM, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 7;(8):CD000490.
1.
Hecker MT, Donskey CJ. Q: Is antibiotic treatment indicated in a patient with a positive urine culture but no symptoms? Cleve Clin J Med. 2014 Dec;81(12):721–4.
1.
Shuman EK, Chenoweth CE. Recognition and prevention of healthcare-associated urinary tract infections in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Aug;38(8 Suppl):S373-379.
1.
Renko M, Tapanainen P, Tossavainen P, Pokka T, Uhari M. Meta-analysis of the significance of asymptomatic bacteriuria in diabetes. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):230–5.
1.
Truzzi JCI, Almeida FMR, Nunes EC, Sadi MV. Residual urinary volume and urinary tract infection--when are they linked? J Urol. 2008 Jul;180(1):182–5.
1.
Colgan R, Nicolle LE, McGlone A, Hooton TM. Asymptomatic bacteriuria in adults. Am Fam Physician. 2006 Sep 15;74(6):985–90.
1.
Silver SA, Baillie L, Simor AE. Positive urine cultures: A major cause of inappropriate antimicrobial use in hospitals? Can J Infect Dis Med Microbiol. 2009;20(4):107–11.
1.
Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, et al. Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010 Mar 1;50(5):625–63.
1.
Lin K, Fajardo K, U.S. Preventive Services Task Force. Screening for asymptomatic bacteriuria in adults: evidence for the U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med. 2008 Jul 1;149(1):W20-24.
1.
Trautner BW, Grigoryan L. Approach to a positive urine culture in a patient without urinary symptoms. Infect Dis Clin North Am. 2014 Mar;28(1):15–31.
1.
Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, Rice JC, Schaeffer A, Hooton TM, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis. 2005 Mar 1;40(5):643–54.

Αντιβιοτική Θεραπεία των Οξείων Παροξύνσεων της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας

Antibiotic Treatment of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

H χρονία αποφρακτική πνευμονική νόσος (ΧΑΠ) χαρακτηρίζεται από χρόνια εξελικτική επιβάρυνση της αναπνευστικής λειτουργίας με διαλείπουσες παροξύνσεις που προκαλούν υψηλό κόστος υγείας και χρησιμοποίηση διαθέσιμων πόρων. Έχει υπολογιστεί ότι περίπου 5-10% των ενηλίκων πάσχουν από ΧΑΠ. Είναι επίσης η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου προκαλούσα περίπου 2,5 εκατομμύρια θανάτους ετησίως στις Η.Π.Α. Οι οξείες παροξύνσεις της ΧΑΠ (ΟΠΧΑΠ) επίσης συμβάλλουν σημαντικά  στην επιδείνωση της νόσου ειδικότερα της κατάστασης υγείας και ελαττώσεως της αναπνευστικής λειτουργίας.

Η οξεία παρόξυνση της ΧΑΠ (ΟΠΧΑΠ) ορίζεται ως η οξεία αύξηση των συμπτωμάτων που είναι πέραν της ημέρας παρ’ ημέρα μεταβολής, συχνά απαιτούσα την αλλαγή στη φαρμακευτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των συστηματικών στεροειδών, αντιβιοτικών ή συμπληρωματικά οξυγόνου . Η ΟΠΧΑΠ συχνά προκαλεί δύσπνοια, συχνό βήχα, σημαντική αύξηση του όγκου των πτυέλων και/ή αλλαγή του χαρακτήρα των πτυέλων. Άλλα συμπτώματα που συχνά περιγράφονται συμπεριλαμβάνουν αίσθημα συσφίξεως του θώρακα, διαταραχές του ύπνου, άγχος και κόπωση . Η παρόξυνση μπορεί να επιδράσει στη φυσιολογική πορεία της νόσου και χωριστά ελαττώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η οξεία παρόξυνση είναι επίσης η κύρια αιτία νοσηλείας και θανάτου των ΧΑΠ ασθενών και μια μελέτη έδειξε ότι νοσοκομειακή ασθενείς με ΟΠΧΑΠ που χρειάζονται μηχανική αναπνευστική υποστήριξη έχουν θνησιμότητα 40%.

Η παθογένεση της ΟΠΧΑΠ ποικίλει και η αιτιολογία συμπεριλαμβάνει τη μόλυνση αέρος, κάπνισμα, κλιματική αλλαγή και λοίμωξη. Οι περισσότερες περιπτώσεις (80%) προκαλούνται από λοίμωξη, από τις οποίες 40% – 50% είναι βακτηριακές. Επίσης, σε όλες τις περιπτώσεις συμμετέχει η φλεγμονή του αεραγωγού. Η σοβαρότητα της διαταραχής της πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να εξαρτάται ευρέως από τον τύπο του παθογόνου βακτηρίου και το βαθμό της λοιμώξεως. Στην θεραπεία της ΟΠΧΑΠ, οι πλέον συχνοί χρησιμοποιούμενοι παράγοντες είναι τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα, κυρίως βήτα-2 αγωνιστές υποδοχέων, αντιχολινεργικά φάρμακα και θεοφυλλίνη. Τα συστηματικά ή εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι σημαντικές επιπρόσθετες θεραπείες. Άλλες θεραπείες, όπως συμπληρωματικό οξυγόνο και μηχανικός αερισμός, επίσης χρησιμοποιούνται κλινικά.

Η ΟΠΧΑΠ εξελίσσεται ταχέως από της εμφανίσεως και η βακτηριακή αιτιολογία είναι συχνά άγνωστη. Γενικά, η εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία είναι αυτή που προτιμάται αρχικά όταν οι ΟΠΧΑΠ ασθενείς είναι νοσοκομειακοί. Άπαξ διαπιστωθεί το λοιμώδες βακτήριο, χρησιμοποιούνται τα ειδικά αντιβιοτικά που στοχεύουν στο απομονωθέν παθογόνο. Εν τούτοις, κατά την εμφάνιση της ΟΠΧΑΠ, ο ιατρός μπορεί να είναι επικίνδυνο να καθορίσει κατά πόσον ο ασθενής έχει βακτηριακή λοίμωξη, τον τύπο του βακτηρίου ή τη σοβαρότητα της λοιμώξεως. Όθεν, ο τύπος του αντιβιοτικού που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία αυτών των ασθενών εξακολουθεί να είναι ένα ενδιαφέρον θέμα για συζήτηση .

Διάγνωση Παθογένεια: Η διάγνωση βασίζεται πρωταρχικά στα συμπτώματα του ασθενούς. Οι GOLD οδηγίες εστιάζονται στα «κύρια συμπτώματα» ή τα Athonisen κριτήρια, στα οποία συμπεριλαμβάνονται η δύσπνοια, πυώδη πτύελα και/ή όγκος πυέλων. Άλλες εξετάσεις όπως η καρδιακή παρακολούθηση, ακτινογραφία θώρακος, εργαστηριακά δεδομένα, παλμική οξυμετρία και/ή δείγμα πτυέλων μπορεί να είναι χρήσιμα στον προσδιορισμό της βαρύτητας της παρόξυνσης και στη διαφορική διάγνωση της ΟΠΧΑΠ από άλλες αναπνευστικές καταστάσεις, όπως η πνευμονία. Η σπειρομέτρηση δεν συνίσταται σε  ασθενείς με ΟΠΧΑΠ.

Υπάρχουν πολλαπλοί πυροδοτούντες παράγοντες που ενέχονται στις παροξύνσεις με τις αναπνευστικές λοιμώξεις, βακτηριακές και ιογενείς, να ευθύνονται για πλέον του 70% 80% των περιπτώσεων. Άλλοι γνωστοί πυροδοτούντες παράγοντες περιλαμβάνουν την ηωσινοφιλική φλεγμονή και περιβαλλοντολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μολύνσεως.3 ΟΙ χαρακτηριστικές βακτηριακές αιτίες της ΟΠΧΑΠ περιλαμβάνουν τον Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae και σε περιπτώσεις με σοβαρά ΟΠΧΑΠ Pseudomonas aeruginosa. Ανάλογα με τα διαγνωστικά κριτήρια, τα άτυπα βακτήρια ευθύνονται για ολιγότερον του 1 έως 5% των παροξύνσεων, συγκριτικά με τον ελάσσονα ρόλο έναντι της πνευμονίας της κοινότητας.

Οι βακτηριακές παροξύνσεις μπορεί να προκληθούν από αποικισμό ή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού με νέα στελέχη του βακτηρίου. Επειδή οι ασθενείς με ΧΑΠ είναι πιθανόν να έχουν βακτηριακό αποικισμό, οι καλλιέργειες των πυέλων μπορεί να είναι δύσκολο να επεξηγηθούν εκτός εάν υπάρχουν δεδομένα από προηγούμενες καλλιέργειες για σύγκριση. Όθεν, οι καλλιέργειες πυέλων δεν είναι κατάλληλες στους περισσότερους ασθενείς και δεν συνιστώνται ως εξέταση ρουτίνας. Το αναπνευστικό ιογενές πλαίσιο μπορεί να εξετάζεται για ασθενείς που παρουσιάζονται με συμπτώματα κάποιας ιογενούς νόσου (ειδικότερα κατά την διάρκεια της λοιμώδους εποχής) ή σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς.

Μόνο το ήμισυ των ΟΠΧΑΠ είναι βακτηριακής αιτιολογίας και αυτοί πολύ πιθανώς ωφελούνται από αντιβιοτικά. Η λογική χρήση των αντιβιοτικών χρειάζεται τη διάκριση βακτηριακών από μη βακτηριακά επεισόδια. Η μικροβιολογία των πτυέλων δεν μπορεί να κάνει τη διάκριση. Οι βιοδείκτες ως οδηγός της αντιβιοτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της προκαλσιτονίνης και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης έχουν εκτιμηθεί σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ. Διάφορες μελέτες έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα και όθεν, αυτοί οι βιοδείκτες έχουν περιορισμένη κλινική χρησιμότητα. Με βάση την παλαιότερη αντίληψη, ορισμένες κλινικές εκδηλώσεις της ΟΠΧΑΠ έχουν καλύτερη συσχέτιση με τη βακτηριακή λοίμωξη και μπορεί να είναι οδηγός της χρήσεως αντιβιοτικών. Ένας απλός και αξιόπιστος κλινικός βιοδείκτης της βακτηριακής λοιμώξεως κατά την παρόξυνση είναι η παρουσία πυωδών πτυέλων, ειδικότερα όταν η διαπίστωση εμφανίζεται ή αυξάνεται με την εμφάνιση του ΟΠΧΑΠ.9 Άλλος αξιόπιστος δηλωτικός δείκτης του βακτηριακού παροξυσμού είναι τα Athonisen κριτήρια, όπου η πιθανότητα της βακτηριακής παρόξυνσης στους Τύπους 1 και 2 παροξύνσεων (παρόντα τρία ή δύο κύρια συμπτώματα, αντιστοίχως) είναι ουσιαστικά αρκετά για τη σύσταση χρήσης αντιβιοτικών, ενώ αυτά μπορεί να παρακρατηθούν στον Τύπο τρία παροξύνσεων (παρόν είναι το κύριο σύμπτωμα).

Ως συμπέρασμα δύναται να λεχθεί ότι τα βακτήρια συμβάλλουν περίπου στο ήμισυ τον ΟΠΧΑΠ και αυτές οι παροξύνσεις είναι καλύτερο να διακρίνονται από τις μη βακτηριακές παροξύνσεις δια της προσεκτικής κλινικής εκτιμήσεως παρά με τους βιοδείκτες αίματος ή μικροβιολογικές μελέτες.

Θεραπεία της ΟΠΧΑΠ: Ενώ τα αντιβιοτικά έχει βρεθεί ότι είναι ωφέλιμα στη θεραπεία των μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ, διάφορες μελέτες μπορεί να παρέχουν στους κλινικούς οδηγίες ποίοι των ασθενών είναι πολύ πιθανόν να ωφεληθούν από την αντιβιοτική θεραπεία. Η προκαλσιτονίνη έχει βρεθεί ότι μπορεί να είναι χρήσιμος οδηγός στην αντιμικροβιακή θεραπεία των ασθενών με λοιμώξεις της κατωτέρας αναπνευστικής οδού, συμπεριλαμβανομένης της ΟΠΧΑΠ. Η κλινική χρησιμότητα και ασφάλεια της προκαλσιτονίνης για αυτόν τον πληθυσμό δεν έχει σταθερά κατοχυρωθεί. Εν τούτοις, αρκετοί ερευνητές χρησιμοποιούν την προκαλσιτονίνη για την διάκριση μεταξύ βακτηριακής και ιογενούς αιτιολογίας της ΟΠΧΑΠ και  ως  οδηγό της αντιβιοτικής θεραπείας. Αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών έχει βρεθεί ότι ασθενείς με χαμηλά (<0,25ng/ml) επίπεδα προκαλσιτονίνης και ιδιαιτέρως σε αυτά με επίπεδα χαμηλότερα του 0,1ng/ml, δεν ωφελούνται από αντιβιοτικά. Για παράδειγμα, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ και επίπεδα προκαλσιτονίνης <0,1ng/ml, δεν βρήκαν ωφέλιμη επίδραση από την αντιβιοτική θεραπεία. Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιβιοτικά επιτυγχάνεται κλινική επιτυχία σε ποσοστό 95,8% κατά την 10η ημέρα έναντι 93,7% σε ασθενείς που έλαβαν αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος με χωρίς σημαντική διαφορά στη χρήση αντιβιοτικού μετά την έξοδο, συχνότητα της διασωληνώσεως, διάστημα της νοσηλείας, θνητότητα η επανεισαγωγή στο νοσοκομείο μεταξύ των ομάδων πέραν των επόμενων 30 ημερών. Αυτά τα αποτελέσματα σε μία μετα-ανάλυση με την προκαλσιτονίνη ως οδηγό της θεραπείας, βρέθηκε ελάττωση της χρήσεως αντιβιοτικού κατά 74% χωρίς οποιαδήποτε αύξηση της θνητότητας, κλινικής αποτυχίας, επανεισαγωγής ή υποτροπής των παροξύνσεων . Σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ, η προκαλσιτονίνη μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς στον προσδιορισμό της πιθανότητας της βακτηριακής έναντι της ιογενούς λοιμώξεως, σοβαρότητας της νόσου ή στο κατάλληλο διάστημα της αντιβιοτικής θεραπείας. Βάσει της διαθέσιμης βιβλιογραφίας, τα αντιβιοτικά δεν φαίνεται να παρέχουν όφελος σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ και τιμή προκαλσιτονίνης <0,1ng/ml. Τιμές μεταξύ 0,1 και 0,25ng/ml υποδεικνύουν ότι τα αντιβιοτικά είναι απίθανο να είναι ωφέλιμα, αλλά η απόφαση σχετικά με την χορήγηση αντιβιοτικών θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τους κλινικούς παράγοντες, όπως η σοβαρότητα της νόσου.

Αντιβιοτικά: Αν και τουλάχιστον το ήμισυ των ασθενών που παρουσιάζονται με ΟΠΧΑΠ έχουν θετικές καλλιέργειες πυέλων για βακτήρια, αυτό μπορεί να είναι δύσκολο να καθοριστεί κατά πόσον αυτές οι καλλιέργειες αντιπροσωπεύουν αποικισμό ή αληθή παθογόνα . Ενώ ορισμένοι ασθενείς με ΟΠΧΑΠ ωφελούνται από τα αντιβιοτικά, είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι υπάρχουν άλλες αιτίες των παροξύνσεων, με τους ιούς να  διαπιστώνονται σε ποσοστό άνω του 30% των παροξύνσεων. Όθεν, δεν θα πρέπει να λάβουν αντιβιοτικά όλοι οι ασθενείς με ΟΠΧΑΠ. Οι GOLD οδηγίες συνιστούν όπως τα αντιβιοτικά πρέπει να αρχίσουν σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ που έχουν τα ακόλουθα κριτήρια:

  1. Κριτικώς πάσχοντες ασθενείς που χρειάζονται μηχανικό αερισμό ή
  2. Ασθενείς που παρουσιάζονται με τρία «κύρια συμπτώματα».

Σημειώνεται ότι όχι όλα τα άτομα που έχουν τρία «κύρια συμπτώματα» χρειάζονται αντιβιοτικά και οι βιοδείκτες, όπως η προκαλσιτονίνη, είναι πολύ πιθανό να είναι ωφέλιμοι.

Οι συγκρίσεις των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με τον ρόλο των αντιβιοτικών είναι δύσκολες καθόσον στις μελέτες έχουν εκτιμηθεί διαφορετικοί πληθυσμοί και εφαρμόστηκαν ποικιλία κριτηρίων συμμετοχής, αποκλεισμού και διάστημα συνεχώς παρακολουθήσεως. Η 2012 Cochrane ανασκόπηση βρήκε κάποια αύξηση στην επιτυχή θεραπεία της ΟΠΧΑΠ σε νοσοκομειακούς ασθενείς που έλαβαν αντιβιοτικά. Ο μόνος πληθυσμός που εδείχθει ότι ωφελείται όσον αφορά το διάστημα της παραμονής και τη θνητότητα είναι οι κριτικώς πάσχοντες ασθενείς, γεγονός που υποδεικνύει ότι αυτή η ασθενείς είναι πολύ πιθανό να ωφεληθούν από τα αντιβιοτικά. Επί απουσίας άλλων σημείων της λοιμώξεως, οι ασθενείς με ΟΠΧΑΠ ήπιας έως μέτριας βαρύτητας εισάγονται στις παθολογικές μονάδες καθόσον δεν είναι πιθανό ότι θα ωφεληθούν και δεν θα πρέπει να λάβουν αντιβιοτικά. Τα αντιβιοτικά δεν συνιστώνται σε ασθενείς που δεν έχουν πυώδη πτύελα επειδή έχει αναφερθεί θεραπευτική αποτυχία <10% σε ασθενείς αυτής ομάδας.

Σε ασθενείς με ΟΠΧΑΠ που πληρούν τα κριτήρια της αντιβιοτικής θεραπείας, η επαρκής κάλυψη των συνήθων αναπνευστικών παθογόνων όπως Haemophillus influenza, Moraxella catarrhalis και Streptococcus pneumoniae είναι ουσιώδης. Η κάλυψη των ατύπων μικροοργανισμών δεν είναι γενικότερα απαραίτητη εκτός επί υπάρξεως ειδικού κλινικού κριτηρίου που υποδεικνύει την παρουσία αυτών των παθογόνων. Σε ασθενείς με περισσότερο προκεχωρημένη νόσο ή συχνές παροξύνσεις μπορεί επίσης να είναι αναγκαία η κάλυψη της Pseudomonas aeruginosa. Τα αντιβιοτικά που συνιστώνται από τις GOLD οδηγίες περιλαμβάνουν παράγοντες όπως η αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, αζιθρομυκίνη ή δοξυκυκλίνη, εκτός εάν παρίσταται ανάγκη καλύψεως των περισσότερων ανθεκτικών μικροοργανισμών με βάση κλινικούς παράγοντες (Πίνακας 1). Σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν αντιβιοτικά τις προηγούμενες 30 ημέρες ή έχουν υποτροπιάζουσα νόσο, θα ζητείται η γνώμη πνευμονολόγου. Η πρόσφατη βιβλιογραφία υποστηρίζει διάρκεια της θεραπείας 5 ημερών για τους περισσότερους ασθενείς, αλλά μακρότερες διάρκειες (7 10 ημέρες) μπορεί να εξετάζονται σε σοβαρές παροξύνσεις. Πάλι, η παρακολούθηση της προκαλσιτονίνης έχει βρεθεί ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος για την απόφαση όταν πρέπει να διακοπούν τα αντιβιοτικά.

Όσον αφορά τη χρήση των φλουοροκινολονών στην θεραπεία ασθενών με ΟΠΧΑΠ και επί τη βάσει των ανευρεθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών (επδράσεις επί του κεντρικού νευρικού συστήματος, περιφερική νευροπάθεια, τενοντίτις) δεν συνιστώνται παρά μόνον για ασθενείς που έχουν σοβαρή αλλεργία στις βήτα-λακτάμες και δεν είναι διαθέσιμες άλλες θεραπείες. Στο Σχήμα 1 αναφέρεται η αντιβιοτική θεραπεία σε ΧΑΠ παροξύνσεις νοσοκομειακών ασθενών.

Συστάσεις: Τα αντιβιοτικά θα πρέπει να αρχίσουν ή να συνεχίζονται σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα βακτηριακής λοιμώξεως στα οποία συμπεριλαμβάνονται τα ακόλουθα:

  1. Αυξημένη δύσπνοια, αυξημένη διαπύηση πτυέλων και αυξημένος όγκος πτυέλων ή
  2. Αναπνευστική υποστήριξη για ΟΠΧΑΠ. Ασθενείς με επίπεδα προκαλσιτονίνης <0,1ng/ml είναι απίθανο να ωφεληθούν από την χορήγηση αντιβιοτικού.

-> Ήπια Παρόξυνση (μη αναπνευστική ανεπάρκεια, FEV1 >50% αναμενόμενη, <3 παροξύνσεις / ετησίως)

  • Πρώτη εκλογή: Δοξυκυκλίνη 200mg από το στόμα κάθε 12 ώρες ή Δοξυκυκλίνη 100mg από το στόμα κάθε 12 ώρες
  • Δεύτερη εκλογή: Αζιθρομυκίνη 500mg από το στόμα ημερησίως

-> Μέτρια Παρόξυνση (μη επικίνδυνη για τη ζωή αναπνευστική ανεπάρκεια, FEV1 36%-50%, <3 παροξύνσεις ετησίως, ≥65)

  • Πρώτη εκλογή: Αμοξυκιλλίνη-Κλαβουλανικό οξύ 875-125mg από το στόμα κάθε 12 ώρες ή Δοξυκυκλίνη 100mg από το στόμα κάθε 12 ώρες
  • Δεύτερη εκλογή: Αζιθρομυκίνη 500mg ημερησίως από το στόμα

-> Σοβαρή Παρόξυνση (επικίνδυνη για τη ζωή αναπνευστική ανεπάρκεια, οριακή FEV1 <35% ή ανάγκη μηχανικής υποστήριξης)

Όχι παράγοντας κινδύνου για Pseudomonas aeruginosa

  • Κεφτριαξόνη 1g ενδοφλεβίως κάθε 24 ώρες
  • Σοβαρή αλλεργία στις βήτα-λακτάμες: Λεβοφλοξασίνη 750mg από το στόμα ή ενδοφλεβίως κάθε 24ώρες

Παράγοντες Κινδύνου για Pseudomonas aeruginosa

  • Πρώτη εκλογή: Κεφεπίμη 1g ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες
  • Δεύτερη εκλογή: Πιπερακιλίνη – Ταζομπακτάμη 4,5gr ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες
  • Σοβαρή αλλεργία στις βήτα-λακτάμες: Αζτρεονάμη 2gr ενδοφλεβίως κάθε ώρες και Λεβοφλοξασίνη 750mg από το στόμα ή ενδοφλεβίως κάθε 24 ώρες.

Συμπέρασμα

  1. Οι οξείες παροξύνσεις είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στην ΧΑΠ με ένδειξη που υποδεικνύει ότι τουλάχιστον 50% των παροξύνσεων οφείλονται σε βακτήρια.
  2. Διάφορες μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι η βελτίωση των εκβάσεών βελτιώνεται με αντιβιοτικά σε όλες αλλά οι ήπιες παρόξυνσης της ΧΑΠ συμπεριλαμβανομένων αμφότερους νοσοκομειακούς και μη νοσοκομειακούς ασθενείς.
  3. Ο κίνδυνος της διαστρωματικής προσεγγίσεως μπορεί να είναι οδηγός εκλογής για ΟΠΧΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Miniño AM, Murphy SL, Xu J, Kochanek KD. Deaths: final data for 2008. Natl Vital Stat Rep. 2011 Dec 7;59(10):1–126.
1.
Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):765–73.
1.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2008 report. [Internet]. [cited 2018 Mar 12]. Available from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf
1.
Miravitlles M, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Llor C. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013 Nov;144(5):1571–7.
1.
Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, Garcia-Aymerich J, Puhan MA. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD010257.
1.
Corti C, Fally M, Fabricius-Bjerre A, Mortensen K, Nybo Jensen B, Andreassen H, et al. Point-of-care procalcitonin test to reduce antibiotic exposure in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD. COPD [Internet]. 2016 [cited 2019 Nov 24];1381. Available from: https://www.dovepress.com/point-of-care-procalcitonin-test-to-reduce-antibiotic-exposure-in-pati-peer-reviewed-article-COPD
1.
Lin C, Pang Q. Meta-analysis and systematic review of procalcitonin-guided treatment in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Respir J [Internet]. 2018 [cited 2019 Nov 24];12(1):10–5. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/crj.12519
1.
Wang J-X, Zhang S-M, Li X-H, Zhang Y, Xu Z-Y, Cao B. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with low serum procalcitonin values do not benefit from antibiotic treatment: a prospective randomized controlled trial. International Journal of Infectious Diseases [Internet]. 2016 [cited 2019 Nov 24];48:40–5. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1201971216310426
1.
Giuliano C, Patel CR, Kale-Pradhan PB. A Guide to Bacterial Culture Identification And Results Interpretation. P T. 2019 Apr;44(4):192–200.
1.
Sethi S, Murphy TF. Infection in the Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med [Internet]. 2008 Nov 27 [cited 2019 Nov 24];359(22):2355–65. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMra0800353
1.
Jacobs DM, Pandit U, Sethi S. Acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: should we use antibiotics and if so, which ones? Current Opinion in Infectious Diseases [Internet]. 2019 [cited 2019 Nov 24];32(2):143–51. Available from: http://Insights.ovid.com/crossref?an=00001432-201904000-00010
1.
Ouanes I, Ouanes-Besbes L, Ben Abdallah S, Dachraoui F, Abroug F. Trends in use and impact on outcome of empiric antibiotic therapy and non-invasive ventilation in COPD patients with acute exacerbation. Ann Intensive Care. 2015 Dec;5(1):30.
1.
Laue J, Reierth E, Melbye H. When should acute exacerbations of COPD be treated with systemic corticosteroids and antibiotics in primary care: a systematic review of current COPD guidelines. npj Prim Care Resp Med [Internet]. 2015 [cited 2019 Nov 24];25(1):15002. Available from: http://www.nature.com/articles/npjpcrm20152
1.
Zhang H-L, Tan M, Qiu A-M, Tao Z, Wang C-H. Antibiotics for treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a network meta-analysis. BMC Pulm Med [Internet]. 2017 [cited 2019 Nov 24];17(1):196. Available from: https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-017-0541-0
1.
Hurst JR. Exacerbation phenotyping in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Sep 15;184(6):625–6.
1.
Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax [Internet]. 2012 [cited 2019 Nov 24];67(11):957–63. Available from: http://thorax.bmj.com/lookup/doi/10.1136/thoraxjnl-2011-201518

Αντιγριπικός Εμβολιασμός Κατά τη Διάρκεια της Κύησης

Περίληψη

Οι έγκυες γυναίκες είναι αυξημένου κινδύνου νοσηρότητας και θνησιμότητας από τη γρίππη. Ο αντιγριππικός εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της κυήσεως είναι πρωταρχική παρέμβαση για την προστασία των εγκύων γυναικών, του εμβρύου και νεογνού των από την γριππώδη λοίμωξη. Ο εμβολιασμός των εγκύων γυναικών για τη γρίππη ελαττώνει σημαντικά τη συχνότητα της νόσου στις γυναίκες και τα νεογνά. Για την κλινική πράξη τα υπάρχοντα δεδομένα ενισχύουν τις πρόσφατες συστάσεις για τον εμβολιασμό όλων των εγκύων γυναικών έναντι της γρίππης. Τα οφέλη του εμβολιασμού για τις έγκυες γυναίκες και τα νεογνά των είναι καλώς κατοχυρωμένα. Το εμβόλιο είναι ασφαλές και οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι όπως στα άλλα φάρμακα. Το αντιγριππικό εμβόλιο συνίσταται στις έγκυες γυναίκες εναντίον της γρίππης κατά την διάρκεια οποιουδήποτε τριμήνου της κύησης επειδή η γρίππη αποτελεί κίνδυνο για τις έγκυες γυναίκες και το έμβρυο και μπορεί να προλάβει σοβαρές νόσους, ακόμα και την εισαγωγή των εγκύων στο νοσοκομείο.

Influenza Vaccination During Pregnancy

Dr. Andreas Georgiopoulos, Obstetrician – Gynecologist Surgeon

Pregnant women are at increased risk of morbidity and mortality from influenza. Influenza vaccination during pregnancy is a primary intervention to protect pregnant women, their fetuses and their newborns from influenza infection. Vaccination of pregnant women for influenza significantly reduces the incidence of the disease in women and newborns. Existing data on clinical practice reinforce recent recommendations for vaccination of all pregnant women against influenza. The benefits of vaccination for pregnant women and their newborns are well established. The vaccine is safe and the reported adverse reactions are as in other medicines. The influenza vaccine is recommended for pregnant women against influenza during any trimester of pregnancy because influenza is a risk for pregnant women and the fetus and can prevent serious illnesses, even pregnant women being admitted to hospital.

Εισαγωγή

Η γρίππη είναι ιογενής νόσος η οποία κυκλοφορεί από το φθινόπωρο μέχρι την άνοιξη, αν και η εμφάνιση, αιχμής και τέλος της γριππώδους δραστηριότητας μπορεί να ποικίλλει σημαντικά και απρόβλεπτα από εποχή σε εποχή. Τα συμπτώματα εμφανίζονται στις τυπικές περιπτώσεις ταχέως και μπορεί να συμπεριλαμβάνουν πυρετό ή αίσθηση πυρετού, ρίγος, βήχα, πονόλαιμο, καταρροή ή απόφραξη της ρινός, μυϊκά ή σωματικά αλλαγή, κεφαλαλγίες, καταβολή, ναυτία και έμετο. Ορισμένα άτομα ανανήπτουν πλήρως από τη γρίππη το ολιγότερο σε δύο εβδομάδες, αλλά ορισμένα αναπτύσσουν επιπλοκές που χρειάζονται ειδική αντιμετώπιση ή εισαγωγής στο νοσοκομείο, ενώ άλλες επιπλοκές μπορεί να είναι επικίνδυνες για τη ζωή και έχουν συνέπεια τον θάνατο.

Οι επιδημίες της γρίπης αποτελούν μείζονα παράγοντα υγείας στο γενικό πληθυσμό και εκτιμάται ότι παγκοσμίως θα νοσήσουν από σοβαρή μορφή γρίππης 3 έως 5 εκατομμύρια και περίπου θα αποθάνουν 25000 έως 50000 ετησίως. Η σοβαρά γριππώδης νόσος μπορεί να αυξήσει τις εισαγωγές στα νοσοκομεία και τη συχνότητα θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της εποχιακής επιδημίας και πανδημίας με ανάλογη επιβάρυνση του κόστους υγείας.

Τα υπερήλικα άτομα, παιδιά ηλικίας μικρότερης των πέντε ετών και άτομα με υποκείμενες παθολογικές καταστάσεις είναι πολύ πιθανόν να πάσχουν από επιπλοκές ως επακόλουθο της γριππώδους λοιμώξεως. Οι έγκυες γυναίκες θεωρούνται ότι είναι υψηλού κινδύνου και συνεπώς, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά τον εμβολιασμό με το αδρανοποιειθέν αντιγριππικό εμβόλιο για όλες τις γυναίκες ασχέτως του τριμήνου της κύησης.

Ο υψηλός κίνδυνος των σοβαρών εκβάσεων κατά τη διάρκεια της κυήσεως έχει περιγραφεί για αμφότερες πανδημική και εποχιακή γρίπη. Στις πανδημίες του 1918 και 1957, ανώμαλα υψηλή θνησιμότητα αναφέρθηκε για τις έγκυες γυναίκες. Αναφορικά με την εποχιακή γρίππη προ της πανδημίας του 2009, οι έγκυες γυναίκες είχαν υψηλότερο κίνδυνο σχετικά με την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω της γρίππης συγκυριακά με τις μη έγκυες ή μετά τον τοκετό γυναίκες, ιδιαιτέρως κατά τα τελικά στάδια της κύησης. Κατά τη διάρκεια της Α(Η1Ν1) pdm 09 πανδημίας, η κύηση που χαρακτηρίστηκε ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη βαρύτητα της γρίππης και μελέτες από διάφορα κράτη ανέφεραν ότι οι έγκυες γυναίκες μολυνθείσες με τον πανδημικό ιό ήταν περισσότερο πιθανό να νοσηλευτούν στο νοσοκομείο, να εισαχθούν στις μονάδες εντατικής θεραπείας, μητρική θνησιμότητα και ανεπιθύμητες νεογνικές εκβάσεις. Κατά τη διάρκεια των εποχιακών περιόδων γρίππης μετά την πανδημία σε μη έγκυες γυναίκες, αυτές είχαν υψηλότερο κίνδυνο για εισαγωγή στο νοσοκομείο οφειλόμενο στις αναπνευστικές νόσους.

Οι έγκυες γυναίκες είχαν ιδιαιτέρως υψηλό κίνδυνο νοσήσεως και εισαγωγής στο νοσοκομείο. Κατά τη διάρκεια της κύησης, η γυναίκα εμφανίζει φυσιολογικές μεταβολές στο καρδιοπνευμονικό και ανοσολογικό σύστημα. Η αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου, η ελαττωμένη πνευμονική χωρητικότητα και η καταστολή της κυτταρικής ανοσίας για την εποχή της αυξήσεως της γενετικώς ξένου εμβρύου, όλα αυτά αυξάνουν την ευαισθησία της γυναίκας στις λοιμώξεις και στα αναπνευστικά παθογόνα, όπως η γρίππη. Οι κίνδυνοι εισαγωγής στο νοσοκομείο και επιπλοκών για αναπνευστική νόσο κατά τη διάρκεια της περιόδου της γρίππης είναι υψηλότερος για τις έγκυες γυναίκες και αυξάνεται από το τρίμηνο. Επιπλέον, έγκυες γυναίκες μολυνθείσες με τον ιό της γρίππης μπορεί να έχουν πολύ πιθανόν ανεπιθύμητες εκβάσεις της κυήσεως.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, το US Center for Disease Control and Prevention και το Public Health Agency of Canada6 συνιστούν όπως παρέχεται υψηλή προτεραιότητα για τον εποχικό αντιγριππικό εμβολιασμό. Ο εμβολιασμός είναι το πλέον αποτελεσματικό προληπτικό μέτρο εναντίον της γρίππης και τα αντιγριππικά εμβόλια συνιστώνται για χρήση στις έγκυες γυναίκες από μακρόν. Από το 2014, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και τα το US Center for Disease Control and Prevention, όπως αναφέρθηκε συνιστούν κατά προτεραιότητα τον εμβολιασμό στις εγκύους και η Advisory Committee on Immunization Practices και American College of Obstetricians and Gynecologist συνιστούν το αδρανοποιημένο εμβόλιο στις γυναίκες σε οποιοδήποτε τρίμηνο της κυήσεως. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι κατά την διάρκεια της κυήσεως, οι γυναίκες είναι αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαρών παθολογικών επιπλοκών από την γρίππη.

Γενικές Απόψεις

Ο αντιγριππικός εμβολιασμός είναι ουσιώδες στοιχείο κατά την περίοδο της κυήσεως, περιγεννετική και μετά τον τοκετό φροντίδα επειδή η γρίππη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρές νόσους, περιλαμβανομένης της υψηλής πιθανότητας εξελίξεως σε πνευμονία όταν αυτή παρατηρείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή την περίοδο μετά τον τοκετό. Σε μία αναδρομική Κοχόρτη μελέτη βρέθηκε ότι γυναίκες νοσηλευθείσες για αναπνευστικές νόσους κατά τη διάρκεια της κυήσεως (ειδικότερα το τρίτο τρίμηνο) αναφέρθηκε ότι είναι περισσότερο πιθανό να έχουμε αυξημένο αριθμό ιατρικών επισκέψεων ή αυξημένο διάστημα παραμονής όταν γίνεται σύγκριση των επισκέψεων του έτους προ της κυήσεως. Σε αυτή τη μελέτη υπήρξε συνδυασμός μεταξύ της καταστάσεως της κυήσεως και εισαγωγής στο νοσοκομείο, ιδιαιτέρως για γυναίκες με συνυπάρχουσες άλλες καταστάσεις. Επιπρόσθετα της εισαγωγή στο νοσοκομείο, οι έγκυες γυναίκες με γρίππη είναι αυξημένου κινδύνου για εισαγωγή στην μονάδα εντατικής θεραπείας και ανεπιθύμητων εκβάσεών στην κύηση και στα νεογνά. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, η νοσηρότητα και θνησιμότητα μεταξύ εγκύων γυναικών είναι αυξημένη κατά τη διάρκεια πανδημίας γρίππης (π.χ. πανδημία 2019 με τον ιό ινφλουένζας Η1Ν1).

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα γίνεται ανάλυση του αντιγριππικού εμβολίου στην έγκυο γυναίκα.

Ερώτηση 1η: Πρέπει οι έγκυες γυναίκες να εμβολιάζονται εναντίον της εποχικής γρίππης;

Η απάντηση είναι ναι. Ο αντιγριππικός εμβολιασμός είναι ουσιώδες στοιχείο της φροντίδας κατά την κύηση επειδή η γρίππη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές νόσους (π.χ. πνευμονία), όταν αυτή παρατηρηθεί στην περίοδο προ ή μετά τον τοκετό. Η αποτελεσματικότητα του εποχιακού αντιγριπικού εμβολιασμού σε έγκυες γυναίκες είναι παρόμοια ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ του γενικού ενήλικου πληθυσμού. Αν και η αποτελεσματικότητα του αντιγριππικού εμβολίου μπορεί να είναι χαμηλότερη έναντι των άλλων εμβολίων των ενηλίκων, ο εμβολιασμός εξακολουθεί να προσφέρει σημαντική προστασία ενάντια της γρίππης. Αυτό μπορεί να μετριάσει τη βαρύτητα της επίδρασης της γρίππης όταν η λοίμωξη παρατηρηθεί και είναι η πρωταρχική προληπτική παρέμβαση για την έγκυο γυναίκα. Σε μία μελέτη κατά τη διάρκεια της 2012-2013 εποχιακής γρίπης βρέθηκε ότι ο αριθμός των εισαγωγών στο νοσοκομείο των εγκύων γυναικών που είχε εμβολιαστεί ήταν σημαντικά χαμηλότερος έναντι των μη εμβολιασθέντων. Ο αντιγριππικός εμβολιασμός, πέραν του οφέλους στην έγκυο γυναίκα, μπορεί να ωφελήσει τα νεογνά των γυναικών που έλαβαν το εμβόλιο και αυτό επειδή το αντιγριππικό εμβόλιο δεν είναι αποτελεσματικό στα νεογνά ηλικίας μικρότερης των έξι (6) μηνών και η παθητική ανοσοποίηση των εμβρύων μέσω των δια του πλακούντος μεταφερόμενων αντισωμάτων είναι η καλύτερη στρατηγική πρόληψης για τα νεογνά. Ο εμβολιασμός κατά την περίοδο μετά τον τοκετό είναι εναλλακτική λύση μόνον όταν ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει ολοκληρωθεί.

Ερώτηση 2η: Είναι ασφαλής ο αντιγριππικός εμβολιασμός στις έγκυες γυναίκες;

Ναι. Σημαντικός αριθμός μελετών έχει δείξει ότι το αντιγριππικό εμβόλιο είναι ασφαλές κατά την κύηση. Πράγματι, δεδομένα δείχνουν ότι τα νεογνά γυναικών που έλαβαν αντιγριππικό εμβόλιο ενώ ήταν έγκυες είχαν πολύ χαμηλότερες συχνότητες γρίππης έναντι των νεογνών των οποίων οι μητέρες δεν εμβολιάστηκαν κατά την κύηση. Μέχρι σήμερα, μόνο μία μικρή αναδρομική μελέτη έδειξε την πιθανή σύνδεση μεταξύ του ληφθέντος αντιγριππικού εμβολίου περιέχον Α/H1Ν1pdm πρώιμα στο πρώτο τρίμηνο της κυήσεως και αυτόματης αποβολή σε γυναίκα που επίσης είχε  λάβει  αντιγριππικό  εμβόλιο  περιέχων Α/H1Ν1pdm στην προηγούμενη περίοδο γρίπης. Αυτό δεν έχει παρατηρηθεί σε άλλες εποχές. Το αντιγριππικό εμβόλιο παρασκευάζεται με αυτό τον τρόπο κάθε χρόνο με μόνη διαφορά τη χρήση διαφορετικών στελεχών του ιού της γρίππης.

Ερώτηση 3η: Ποτέ θα πρέπει να εμβολιάζονται οι έγκυες γυναίκες;

Οι συστάσεις για το χρόνο του αντιγριππικού εμβολιασμού κατά τη διάρκεια της κυήσεως ποικίλουν. Αν και η ανοσοποίηση τώρα συνιστάται για τις γυναίκες σε οποιοδήποτε στάδιο της κυήσεως, ο χρόνος του εμβολιασμού για την επίτευξη του ιδεώδους οφέλους στη μητέρα και το έμβρυο δεν είναι καλά κατοχυρωμένος. Πάντως, όλες οι γυναίκες που θα καταστούν έγκυες κατά τη διάρκεια της εποχικής περιόδου θα πρέπει να εμβολιάζονται με το αδρανοποιημένο αντιγριππικό εμβόλιο όσο το δυνατόν ενωρίτερα. Ιδεωδώς, το αντιγριππικό εμβόλιο θα πρέπει να γίνεται κατά το τέλος του Οκτωβρίου, αλλά ο εμβολιασμός ενθαρρύνεται να γίνεται σε οποιοδήποτε χρόνο της γριππικής εποχής προκειμένου να εξασφαλίσει την προστασία κατά τη διάρκεια της περιόδου κυκλοφορίας του ιού. Το αδρανοποιημένο εμβόλιο μπορεί να χορηγείται σε όλες τις γυναίκες κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε τριμήνου.

Ερώτηση 4η: Είναι ασφαλές το αντιγριππικό εμβόλιο στην κύηση;

Το αντιγριππικό εμβόλιο είναι πολύ ασφαλές για αμφότερες μητέρα και έμβρυο. Πράγματι, η χορήγηση του εμβολίου στις έγκυες κατά τη διάρκεια της κυήσεως παρέχει επιπρόσθετη προστασία για το έμβρυο, το οποίο δεν δύναται να εμβολιαστεί μέχρι την ηλικία των έξι μηνών. Ο συνήθης μύθος κατά τον οποίο η χορήγηση του εμβολίου θα προκαλέσει γρίππη, δεν είναι αληθής. Ένας άλλος ψευδής μύθος, ότι το εμβόλιο της γρίππης, όπως άλλα εμβόλια, προκαλεί αυτισμό δεν είναι αληθής. Δεν υπάρχουν αναφορές οποιονδήποτε ανεπιθύμητων εκβάσεών στην έγκυο γυναίκα ή το έμβρυο. Η θειομερσάλη, υδράργυρος που χρησιμοποιείται σε φιαλίδια πολλαπλών δόσεων, δεν έχει βρεθεί ότι προκαλεί οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες αντιδράσεις με εξαίρεση περιστασιακές τοπικές δερματικές αντιδράσεις. Δεν υπάρχει επιστημονική ένδειξη ότι τα εμβόλια που περιέχουν θειομερσάλη προκαλούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε παιδιά γεννηθέντα από μητέρες που έλαβαν εμβόλια με θειομερσάλη. Πάντως, το ACIΡ δεν υποδεικνύει τη χρήση εμβολίου που περιέχει θειομερσάλη για οποιαδήποτε ομάδα, περιλαμβανομένης και των εγκύων γυναικών.

Ερώτηση 5η: Μπορεί το αντιγριππικό εμβόλιο να προκαλέσει αποβολή;

Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι γυναίκες που έλαβαν το εμβόλιο κατά τη διάρκεια της κυήσεως δεν είχαν υψηλότερο κίνδυνο για αυτόματη αποβολή. Πάντως, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι γυναίκες στην πρώιμη κύηση που έλαβαν δύο στη σειρά ετήσιες δόσεις του εμβολίου κατά τη διάρκεια του 2010-2011 και 2011-2012, είχαν αυξημένο κίνδυνο αποβολής στις 28 ημέρες μετά την λήψη της δεύτερης δόσης του εμβολίου. Αυτό, όμως, χρειάζεται λεπτομερέστερη μελέτη. Μέχρι σήμερα το ACIP, το ACG και το CDC συνεχίζουν να συνιστούν όπως οι έγκυες πρέπει να λαμβάνουν το εμβόλιο κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε τριμήνου. Η γρίππη εκθέτει σε κίνδυνο τις έγκυες γυναίκες και το αντιγριππικό εμβόλιο μπορεί να προλάβει τη σοβαρή νόσο, περιλαμβανομένης της εισαγωγής στο νοσοκομείο, στις έγκυες γυναίκες.

Ερώτηση 6η: Ποιες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στις έγκυες γυναίκες από το αντιγριππικό εμβόλιο;

Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί στις έγκυες γυναίκες είναι αυτές που αναφέρθηκαν σε άλλα άτομα. Αυτές είναι γενικά ήπιες και περιλαμβάνουν: Ευαισθησία, ερυθρότητα και/ή οίδημα από την ένεση, λιποθυμία, πυρετός, μυϊκά άλγη, ναυτία και κόπωση. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρηθούν, αυτές συνήθως αρχίζουν ταχέως μετά την ένεση και γενικώς διαρκούν για 1-2 ημέρες. Σπανίως, το εμβόλιο μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα ομοιάζοντα με σοβαρή με σοβαρή αλλεργική αντίδραση. Σε οποιαδήποτε γυναίκα με σοβαρή, επικίνδυνη για τη ζωή της αλλεργία σε οποιαδήποτε των συστατικών του εμβολίου δεν θα πρέπει να χορηγείται.

Ερώτηση 7η: Μπορεί έγκυες γυναίκες με αλλεργίες στα αυγά αναλάβουν το εμβόλιο;

Τα περισσότερα άτομα που έχουν αλλεργία στα αυγά μπορεί να εμβολιαστούν με τη λήψη ορισμένων μέτρων ασφαλείας. Άτομο με σοβαρή (επικίνδυνη για τη ζωή) αλλεργία σε οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου, συμπεριλαμβανομένου του λευκώματος αυγού, δεν θα πρέπει να λάβει το εμβόλιο, ακόμη και εάν αυτή είναι έγκυος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.
Håberg SE, Wilcox AJ. Flu vaccination in pregnancy. BMJ [Internet]. 2019 Jul 10 [cited 2019 Nov 23];l4454. Available from: http://www.bmj.com/lookup/doi/10.1136/bmj.l4454
1.
CDC. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Internet]. [cited 2019 Nov 23]. Available from: https://www.cdc.gov/vitalsigns/maternal-vaccines/index.html
1.
ACOG. Committee Opinion no.608. Influenza vaccination during pregnancy. 2018 Apr; Available from: https://www.acog.org/-/media/Committee-Opinions/Committee-on-Obstetric-Practice/co732.pdf?dmc=1&ts=20181126T1328280352
1.
Moro P, Baumblatt J, Lewis P, Cragan J, Tepper N, Cano M. Surveillance of Adverse Events After Seasonal Influenza Vaccination in Pregnant Women and Their Infants in the Vaccine Adverse Event Reporting System, July 2010–May 2016. Drug Saf [Internet]. 2017 [cited 2019 Nov 23];40(2):145–52. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40264-016-0482-1
1.
Giles ML, Krishnaswamy S, Macartney K, Cheng A. The safety of inactivated influenza vaccines in pregnancy for birth outcomes: a systematic review. Human Vaccines & Immunotherapeutics [Internet]. 2019 Mar 4 [cited 2019 Nov 23];15(3):687–99. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2018.1540807
1.
Munoz FM. Safety of influenza vaccines in pregnant women. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. 2012 [cited 2019 Nov 23];207(3):S33–7. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002937812007260
1.
Manske JM. Efficacy and Effectiveness of Maternal Influenza Vaccination During Pregnancy: A Review of the Evidence. Matern Child Health J [Internet]. 2014 [cited 2019 Nov 23];18(7):1599–609. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10995-013-1399-2
1.
Donahue JG, Kieke BA, King JP, DeStefano F, Mascola MA, Irving SA, et al. Association of spontaneous abortion with receipt of inactivated influenza vaccine containing H1N1pdm09 in 2010–11 and 2011–12. Vaccine [Internet]. 2017 [cited 2019 Nov 23];35(40):5314–22. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0264410X17308666
1.
Zaman K, Roy E, Arifeen SE, Rahman M, Raqib R, Wilson E, et al. Effectiveness of Maternal Influenza Immunization in Mothers and Infants. N Engl J Med [Internet]. 2008 Oct 9 [cited 2019 Nov 23];359(15):1555–64. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa0708630
1.
Regan AK, Klerk N de, Moore HC, Omer SB, Shellam G, Effler PV. Effectiveness of seasonal trivalent influenza vaccination against hospital-attended acute respiratory infections in pregnant women: A retrospective cohort study. Vaccine [Internet]. 2016 [cited 2019 Nov 23];34(32):3649–56. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0264410X1630322X
1.
Thompson MG, Li D-K, Shifflett P, Sokolow LZ, Ferber JR, Kurosky S, et al. Effectiveness of Seasonal Trivalent Influenza Vaccine for Preventing Influenza Virus Illness Among Pregnant Women: A Population-Based Case-Control Study During the 2010–2011 and 2011–2012 Influenza Seasons. Clinical Infectious Diseases [Internet]. 2014 Feb 15 [cited 2019 Nov 23];58(4):449–57. Available from: https://academic.oup.com/cid/article/58/4/449/347103
1.
Brown CM. Severe Influenza A Virus (H1N1) Infection in Pregnancy: Obstetrics & Gynecology [Internet]. 2010 [cited 2019 Nov 23];115(Supplement):412–4. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00006250-201002001-00006
1.
Creanga AA, Johnson TF, Graitcer SB, Hartman LK, Al-Samarrai T, Schwarz AG, et al. Severity of 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus Infection in Pregnant Women: Obstetrics & Gynecology [Internet]. 2010 [cited 2019 Nov 23];115(4):717–26. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00006250-201004000-00008
1.
Dodds L, McNeil SA, Fell DB, Allen VM, Coombs A, Scott J, et al. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. Canadian Medical Association Journal [Internet]. 2007 Feb 13 [cited 2019 Nov 23];176(4):463–8. Available from: http://www.cmaj.ca/cgi/doi/10.1503/cmaj.061435
1.
McMillan M, Porritt K, Kralik D, Costi L, Marshall H. Influenza vaccination during pregnancy: A systematic review of fetal death, spontaneous abortion, and congenital malformation safety outcomes. Vaccine [Internet]. 2015 [cited 2019 Nov 23];33(18):2108–17. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0264410X15002686
1.
Donzelli A. Influenza Vaccinations for All Pregnant Women? Better Evidence Is Needed. IJERPH [Internet]. 2018 Sep 18 [cited 2019 Nov 23];15(9):2034. Available from: http://www.mdpi.com/1660-4601/15/9/2034
1.
Ortiz JR, Neuzil KM. Influenza immunization of pregnant women in resource-constrained countries: an update for funding and implementation decisions. Current Opinion in Infectious Diseases [Internet]. 2017 [cited 2019 Nov 23];30(5):455–62. Available from: http://Insights.ovid.com/crossref?an=00001432-201710000-00003
1.
Mazagatos C, Delgado-Sanz C, Oliva J, Gherasim A, Larrauri A, the Spanish Influenza Surveillance System. Exploring the risk of severe outcomes and the role of seasonal influenza vaccination in pregnant women hospitalized with confirmed influenza, Spain, 2010/11-2015/16. Borrow R, editor. PLoS ONE [Internet]. 2018 Aug 8 [cited 2019 Nov 23];13(8):e0200934. Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0200934
1.
Cuningham W, Geard N, Fielding JE, Braat S, Madhi SA, Nunes MC, et al. Optimal timing of influenza vaccine during pregnancy: A systematic review and meta‐analysis. Influenza Other Respi Viruses [Internet]. 2019 Jun 5 [cited 2019 Nov 23];irv.12649. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/irv.12649