Υπέρταση και Τρόπος Διαβιώσεως

Hypertension and Lifestyle

Στα βιομηχανικά κράτη οι καρδιαγγειακές νόσοι έχουν το μεγαλύτερο βάρος όσον αφορά την νοσηρότητα και θνησιμότητα. Κατά τις προηγούμενες δύο δεκαετίες σε ορισμένα αναπτυσσόμενα κράτη αυξήθηκε η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσούν. Όθεν, οι καρδιαγγειακές νόσοι θεωρούνται η κύρια αιτία αναπηρίας, νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως.1 Το εβδομήντα πέντε τοις εκατό των καρδιαγγειακών νόσων είναι αποτέλεσμα της υψηλής χοληστερόλης αίματος, υψηλής αρτηριακής πιέσεως, καπνίσματος ή συνδυασμού αυτών. Ειδικότερα, η υπέρταση αντιπροσωπεύει την κύρια αιτία καρδιαγγειακής νόσου παγκοσμίως. Επιπλέον, η υπέρταση μπορεί να προκαλέσει βλάβη των νεφρών και αυξάνει τον κίνδυνο της τυφλώσεως και άνοιας.1,2

Η υπερτασική νόσος, ένας σιωπηλός δολοφόνος, είναι η τρίτη αιτία θανάτου στον κόσμο οφειλόμενη στην στεφανιαία καρδιακή νόσο. Η ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως είναι σημαντική, επειδή αυτή είναι ο πλέον σημαντικός παράγοντας που μπορεί να προληφθεί, γεγονός που συνεπάγεται τη δυνατότητα για σημαντική ελάττωση της θνησιμότητας και των σχετιζόμενων νόσων. Η κατά 3mm ελάττωση της τελικής αρτηριακής πιέσεως μπορεί να ελάττωση κατά 8% τον κίνδυνο θανάτου σχετιζόμενο με το εγκεφαλικό επεισόδιο και 5% τους θανάτους οφειλόμενους στη στεφανιαία αρτηριακή νόσο. Σε αντίθεση με τα αποτελεσματικά και διατιθέμενα αντιϋπερτασικά φάρμακα, μελέτες έδειξαν ότι ολιγότερο του ημίσεως των ασθενών με υπέρταση λαμβάνουν αντιϋπερτασική θεραπεία και μόνο 1 στα 3 (ολιγότερο του 20%) άτομα επιτυγχάνει τον έλεγχο αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) <140-90mmHg.3 Για την πρόληψη και έλεγχο της υπέρτασης, πέραν των συμβατικών θεραπειών, συνιστάται η εφαρμογή μη φαρμακευτικών στρατηγικών, συμπεριλαμβανομένων των τρόπων διαβιώσεως.4 Οι στρατηγικές του τρόπου διαβιώσεως έχουν σημαντικούς ρόλους στην υπερτασική νόσο και αυτές οι στρατηγικές συνιστώνται ως πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση της αρτηριακής πιέσεως.5 Οι αλλαγές του τρόπου διαβιώσεως αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο για την πρόληψη της υπερτάσεως. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν και στη θεραπεία αλλά δεν θα πρέπει να καθυστερούν την έναρξη της αντιϋπερτασικής θεραπείας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η μείωση της ΑΠ με την τροποποίηση του τρόπου διαβιώσεως μπορεί να είναι ισοδύναμη ακόμη και με αυτή της μονοθεραπείας.6 Το βασικότερο μειονέκτημά της είναι η χαμηλή συμμόρφωση των ασθενών με την πάροδο του χρόνου. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να καθυστερήσουν ή να αποτρέψουν την υπέρταση στους μη-υπερτασικούς, να καθυστερήσουν ή να αποτρέψουν την φαρμακευτική αγωγή στην υπέρταση Σταδίου I και να συμβάλλουν στην μείωση της ΑΠ σε υπερτασικούς ασθενής υπό αγωγή, επιτρέποντας την μείωση του αριθμού και των δόσεων των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Επιπλέον, εκτός από την μείωση της ΑΠ, συμβάλλουν στον έλεγχο των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.7

Συμβατικοί Παράγοντες Κινδύνου για Την Ανάπτυξη Υπερτάσεως: Υπέρταση μπορεί να αναπτυχθεί επειδή σχετίζεται με τον τρόπο ζωής, φάρμακα, υποκείμενες καταστάσεις υγείας, κληρονομικό ιστορικό ή συνδυασμός αυτών των παραγόντων. Στους μη τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται η προκεχωρημένη ηλικία, φυλή, οικογενειακό ιστορικό ΑΠ, η πρόωρη καρδιακή νόσος κι άλλες συνυπάρχουσες καταστάσεις υγείας. Ορισμένες αυτών των καταστάσεων υγείας συμπεριλαμβάνουν τους όγκους των επινεφριδίων, χρόνια νεφρική νόσο, συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες, διαβήτη, νόσος του θυροειδούς αδένα, φαιοχρωμοκύττωμα και κύηση. Φάρμακα τα οποία προκάλεσαν ΑΥ συμπεριλαμβάνουν την καφεΐνη, χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή, αντισυλληπτικά από το στόμα, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αναστολείς της κυκλοξύγενάσης-2 (COX-2), αμφεταμίνες και διεγερτικά φάρμακα, αποσυμφορητικά, φάρμακα απώλειας βάρους, κυκλοσπορίνη και άλλα ανοσοκατασταλτικά, ερυθροποιητίνη και ορισμένα συμπληρώματα (π.χ. ephedra, licorice, mahong).2

Αποδεκτοί Παράγοντες Κινδύνου του Τρόπου Ζωής για Την Ανάπτυξη Υπερτάσεως: Με βάση τις διάφορες έρευνες έχουν κατοχυρωθεί ορισμένοι τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου για την ΑΕ (Πίνακας 1).

Πίνακας 1. Παράγοντες Κινδύνου του Τρόπου Ζωής για την Ανάπτυξη Υπερτάσεως
Κάπνισμα Παχυσαρκία Αυξημένη λήψη άλατος Λήψη οινοπνεύματος Φυσική δραστηριότητα Διαιτητικά πρότυπα

Οι συνιστώμενες αλλαγές του τρόπου διαβιώσεως που αποδεδειγμένα έχει αποδειχθεί ότι έχουν την ικανότητα να μειώσουν την ΑΠ είναι:

  • Ελάττωση στην πρόληψη αλατιού
  • Μείωση του σωματικού βάρους και συντήρηση
  • Περιορισμός στην κατανάλωση οινοπνεύματος
  • Υψηλή κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, καθώς και τροφών χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά
  • Τακτική σωματική άσκηση
  • Διακοπή του καπνίσματος

Ελάττωση στην Πρόσληψη Άλατος: Στην βιβλιογραφία αναφέρονται πολλά στοιχεία που συνοδεύουν την πρόσληψη αλατιού με την αύξηση της ΑΠ. Κατοχυρωμένα αποτελέσματα από επιδημιολογικές μελέτες, μελέτες σε πειραματόζωα και κλινικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει την άποψη ότι η ελάττωση της λήψεως νατρίου μπορεί να προλάβει την υπέρταση (TOPH2, φάση 2 της μελέτης προλήψεως της υπερτάσεως),8 προαγωγή ελέγχου της υπερτάσεως σε υπερήλικα άτομα που χρησιμοποιούν φάρμακα (TONE, μελέτη των μη φαρμακολογικών παρεμβάσεων sτους υπερήλικες)9 και υπέρβαρα άτομα πιθανώς μπορεί να προλάβουν καρδιαγγειακά συμβάματα.10 Η TOPH2 έδειξε ότι η ελάττωση στην πρόσληψη αλατιού μπορεί να ελαττώσει την συχνότητα της υπερτάσεως 20% μόνη ή σε συνδυασμό με απώλεια βάρους. Στη μελέτη TONE, κατοχυρώθηκε η ελάττωση της ΑΠ και η ανάγκη για αντιϋπερτασικό φάρμακο σε υπερήλικα άτομα. Στη μελέτη INERSALT (International Study of Salt and Blood Pressure)11 και στη μελέτη DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension)12, βρέθηκε σημαντική αντίστροφη σχέση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και αμφότερες συστολική και διαστολική ΑΠ. Στην INERSALT μελέτη, η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η λήψη αλατιού υψηλότερη κατά 100mmol/ημερησίως έχει ως αποτέλεσμα κατά μέσο όρο την υψηλότερη συστολική και διαστολική ΑΠ 3-6mmHg. Σημειώνεται ότι οι ημερήσιες ανάγκες πρόσληψης αλατιού που συστήνονται είναι 9 και 12g ημερησίως. Η μείωση της προσλήψεως έως περίπου 5g ημερησίως μειώνει την συστολική ΑΠ (1-2mmHg) σε νορμοτασικούς, ενώ σε υπερτασικούς ασθενείς τα αποτελέσματα είναι πιο έντονα με μείωση της συστολικής ΑΠ έως και 4-5mmHg.13

Κάπνισμα: Σήμερα είναι πλήρως αποδεκτό ότι το κάπνισμα σιγαρέτων είναι ο κύριος καρδιαγγειακός παράγοντας κινδύνου για την καρδιά και αιμοφόρα αγγεία λόγω της επιδράσεως ορισμένων συστατικών, κυρίως της νικοτίνης και του μονοξειδίου του άνθρακος με συνέπεια να παρατηρούνται συχνά λειτουργικές και ανατομικές ανωμαλίες.14 Όσον αφορά τις καρδιαγγειακές επιδράσεις του καπνίσματος σιγαρέτων διάφορες μελέτες έχουν δείξει τα ακόλουθα:15

  1. Διάφορες μελέτες καταδεικνύουν ότι αμφότερες ενεργητική και παθητική έκθεση στο κάπνισμα σιγαρέτων συνοδεύεται με ελάττωση της αγγειοδιασταλτικής λειτουργίας.
  2. Η έκθεση στο κάπνισμα σιγαρέτων διαταράσσει την εξαρτώμενη ενδοθηλιακή αγγειοδιαστολή του μακροαγγειακού όπως και του μικροαγγειακού δικτύου.15 Το νιτρικό οξείδιο (ΝΟ) παίζει κεντρικό ρόλο στην αγγειοδιασταλτική λειτουργία του ενδοθηλίου. Έχει βρεθεί ότι έκθεση στο κάπνισμα σιγαρέτων ελαττώνει την διαθεσιμότητα του ΝΟ δια της διαταραχής της εκφράσεως και δραστηριότητας του ενδοθηλίου της ενζυμικής συνθέσεως του ΝΟ.
  3. Επιπλέον, η νικοτίνη και τα ισομερή της προκαλούν την απελευθέρωση κατεχολαμίνης και συμπαθητική διέγερση. Η οξέως προκαλούμενη διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος επηρεάζει την αυξημένη καρδιακή συχνότητα και συστολική αρτηριακή πίεση. Αυτές οι αντιδράσεις είναι διαλείπουσες αλλά επαναλαμβανόμενες.
  4. Όθεν, το κάπνισμα σιγαρέτων έχει διπλή δράση επί της αγγειακής αντιστάσεως, δρώντας δια της διαταραχής της ενδοθηλιακής εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής και της αυξημένης αγγειοσυστολής εξαρτωμένης από την κατεχολαμίνη. Επιπλέον, ενδείξεις δεικνύουν ότι το κάπνισμα προκαλεί αυξημένη συγκόλληση και πρόσφυση των αιμοπεταλίων, προκαλώντας αλλαγές στην ροή του αίματος με αύξηση της γλοιότητας και υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης.16

Όσον αφορά τη σχέση του καπνίσματος σιγαρέτων με την υπέρταση, τα αποτελέσματα από τις επιδημιολογικές και επεμβατικές μελέτες είναι ασαφή και αντιφατικά. Ορισμένες μελέτες ανέφεραν αυξημένη αρτηριακή πίεση και ανάπτυξη υπερτάσεως στους καπνιστές σιγαρέτων συγκριτικά με μη καπνιστές, υποδεικνύοντας τη δυσμενή δράση καπνίσματος επί των τιμών της πιέσεως που σχετίζονται με την μακράς διαρκείας έκθεση και τον αριθμό των ημερήσιων σιγαρέτων.17 Σε μία πρόσφατη μελέτη αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση στην συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε άτομα με διακοπή ή ελάττωση του καταναλισκομένου καπνού.18 Άλλες μελέτες πάντως, ανέφεραν ότι η κατάσταση καπνίσματος δεν επιδρά άμεσα στην ανάπτυξη υπερτάσεως ή της τιμής της αρτηριακής πίεσης.18,19,20 Παρατηρητικές αναλύσεις βρήκαν ότι το πρόσφατο κάπνισμα συνοδεύεται με χαμηλότερη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερη επίπτωση υπερτάσεως και δεν υποστηρίζει την αιτιολογική σχέση μεταξύ καπνίσματος και αρτηριακής πίεσης.21

Ασχέτως της επίδρασης του καπνίσματος επί της αρτηριακής πίεσης, το κάπνισμα σιγαρέτων θεωρείται ότι είναι ανεξάρτητος μείζων παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών επιπλοκών, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και νεφρική ανεπάρκεια. Ο συνδυασμός του καπνίσματος και υπερτάσεως αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά εκθετικό τρόπο. Όθεν, η διακοπή του καπνίσματος σιγαρέτων ισχυρώς συνίσταται σε όλα τα άτομα, ειδικότερα σε αυτά που πάσχουν από υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, στεφανιαία αρτηριακή νόσο ή άλλους παράγοντες κινδύνου.

Παχυσαρκία: Η παχυσαρκία αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα και στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι περίπου 40% το πληθυσμού είναι παχύσαρκοι. Η κοιλιακή παχυσαρκία είναι ιδιαιτέρας σημασίας, συνδέεται με την συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία αρτηριακή νόσος, διαβήτη, υπνική άπνοια και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.22 Το υπερβολικό βάρος χρειάζεται περισσότερο αίμα για την επαρκή οξυγόνωση του καρδιακού ιστού και όσο ο κυκλοφορούμενος όγκος αίματος αυξάνεται διαμέσου των αιμοφόρων αγγείων, η πίεση αυξάνεται στα αρτηριακά τοιχώματα. Έχει βρεθεί ότι η παχυσαρκία συνοδεύεται με υπέρταση. Μελέτες έχουν κατοχυρώσει την άποψη ότι η απώλεια βάρους ελαττώνει την αρτηριακή πίεση, ανεξάρτητα από την επίτευξη του επιθυμητού σωματικού βάρους. Σε μία μετα-ανάλυση 25 μελετών, η μέση απώλεια 5,1Kg βάρους σώματος συνοδευόταν με μέση ελάττωση 4,4mmHg της συστολικής και 3,6mmHg της διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η μέτρια απώλεια βάρους μπορεί να προλάβει την υπέρταση σε προϋπερτασικά άτομα και μπορεί να διευκολύνει τη διακοπή και απόσυρση του φαρμάκου.25

Λήψη Οινοπνεύματος: Είναι καλώς γνωστές οι επιβλαβείς επιδράσεις του οινοπνεύματος επί του ήπατος, καρδιάς, παγκρέατος, αρτηριακής πιέσεως και άλλων οργανικών συστημάτων. Οι οξείες επιδράσεις της λήψεως οινοπνεύματος επί της αρτηριακής πιέσεως είναι σύμπλοκες και μη γραμμικές με αμφότερες τις διεγερτικές και κατασταλτικές επιδράσεις εξαρτώμενες από τον χρόνο της χορηγήσεώς.23 Η εκσεσημασμένη κατανάλωση οινοπνεύματος συνισταμένη στη λήψη περισσότερων των δύο ποτών ημερησίως για τους άνδρες ή περισσότερων του ενός ποτού ημερησίως για τις γυναίκες προκαλεί παρατεταμένες αυξήσεις της αρτηριακής πιέσεως1,2 και έχει αναφερθεί γραμμική σχέση μεταξύ κατανάλωσης οινοπνεύματος, επίπεδο της αρτηριακής πιέσεως και επιπτώσεις της υπέρτασης τον πληθυσμό.24 Σε μία μελέτη βρέθηκε ότι προκλήθηκε αύξηση της αρτηριακής πίεσης από την κατάχρηση οινοπνεύματος σε σχέση ιδιαιτέρως με τις ιστορικές τιμές και είναι περισσότερο ενδεικτική στην μαύρη φίλη, ανεξάρτητα από τον τύπο του ποτού, είτε είναι ερυθρός οίνος, λευκός οίνος, μπύρα ή οινοπνευματώδες υγρό. Το οινόπνευμα παρεμβαίνει με την αιματική ροή δια της μετακινήσεως πλουσίων θρεπτικών ουσιών του αίματος μακράν από την καρδιά.1,2,15 Το οινόπνευμα μπορεί επίσης να ελαττώσει την αποτελεσματικότητα των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Πάντως, εξακολουθεί να παραμένει ανοιχτή η συζήτηση κατά πόσον η χαμηλή έως μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος αυξάνει ή ελαττώνει την αρτηριακή πίεση.

Φυσική Δραστηριότητα: Έχει αναφερθεί ότι η κανονική άσκηση έχει διάφορες αιμοδυναμικές και μεταβολικές επιδράσεις, ελαττώνοντας τον ολικό καρδιομεταβολικό κίνδυνο. Η φυσική δραστηριότητα ελαττώνει τις συμπαθητικές απαντήσεις και επηρεάζει τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-φλοιός των επινεφριδίων με χαμηλή αύξηση της κορτιζόλης, χαμηλότερη καρδιαγγειακή αντιδραστικότητα και πλέον ταχύτερη καρδιαγγειακή ανάνηψη σε απάντηση στο ψυχολογικό στρες.25 Πέραν της παχυσαρκίας, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας και ο καθιστικός τρόπος ζωής αυξάνει την καρδιακή συχνότητα. Η αυξημένη καρδιακή συχνότητα χρειάζεται την εντονότερη καρδιακή λειτουργία με επακόλουθο την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η φυσική δραστηριότητα ελαττώνει τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 6,9/4,9mmHg σε υπερτασικά άτομα.26 Πάντως, η αξιολόγηση του ρόλου της φυσικής δραστηριότητας επί της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι αληθώς δύσκολη επειδή ορισμένοι συγχεόμενοι παράγοντες, όπως η ηλικία, μέγεθος και διάρκεια της ασκήσεως, μυϊκή συμμετοχή και συννοσηρότητες μπορεί να προκαλέσουν σύγχυση των αποτελεσμάτων.

Διαιτητικά Πρότυπα: Οι επιδράσεις των τροποποιημένων ολικών διαιτητικών προτύπων επί της αρτηριακής πιέσεως έχει εκτεταμένως μελετηθεί. Πέραν της ελαττώσεως της λήψης οινοπνεύματος και λήψεως άλατος διάφορες ενδείξεις υποδεικνύουν την υιοθέτηση της απόψεως ότι η επαρκής δίαιτα παίζει κάποιο ρόλο στην ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως.23 Πολλαπλοί διαιτητικοί παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο για ΑΥ.

Είναι κατοχυρωμένο ότι η αυξημένη λήψη καλίου ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε αμφότερα μη υπερτασικά και υπερτασικά απότομα.27 Οι αιμοδυναμικές επιδράσεις του καλίου φαίνεται ότι είναι περισσότερο σαφείς σε άτομα με υψηλή λήψη νατρίου και μπορεί να συνδέονται με την ενδιάμεση απέκκριση καλίου στο άπω νεφρικό σωληνάριο.27

Επιδημιολογικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι η χαμηλή διαιτητική λήψη ασβεστίου και μαγνησίου μπορεί να αυξήσει την επίπτωση της υπερτάσεως. Εντούτοις, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν είναι πλήρως σαφή και η γενικευμένη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και μαγνησίου δεν συνιστάται προσφάτως σε υπερτασικούς ασθενείς.28

Διάφορες περιεκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διαιτητικές αλλαγές, ιδιαιτέρως οι πλούσιες σε φρούτα, λαχανικά, ίνες και ιχθυέλαια, είναι αποτελεσματικές στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και των σχετιζόμενων καρδιαγγειακών επιπλοκών και θνησιμότητας.1-3

Όσον αφορά τα ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα έχουν ωφέλιμη επίδραση στην ελάττωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ελαφρά αλλά σημαντική ελάττωση των τιμών της αρτηριακής πιέσεως σε ασθενείς θεραπευόμενους με ωμέγα-3 συμπληρώματα. Σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση που συμπεριελάμβανε 8 μελέτες με περισσότερα από 56.000 άτομα βρέθηκε ότι τα νορμοτασικά απότομα με αρκετά υψηλή κατανάλωση ωμέγα-3 είχαν 27% χαμηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως υπερτάσεως έναντι των ατόμων με χαμηλότερη λήψη.28

Δίαιτα πλούσια σε σάκχαρα, ιδιαιτέρως σε φρουκτόζη, αυξάνει την αρτηριακή πίεση στους άνδρες.29 Σε αυτή τη μελέτη, άνδρες που κατανάλωσαν δίαιτα υψηλή σε φρουκτόζη για τουλάχιστον δύο εβδομάδες ενεφάνισαν αυξημένη συχνότητα υπερτάσεως και μεταβολικού συνδρόμου.15,29

Συμπέρασμα

Η παράταση του χρόνου ζωής μπορεί να έχει ουσιώδη επίδραση επί της υγείας, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου για την ανάπτυξη υπερτάσεως η οποία έχει αναγνωριστεί ως κύριος παράγοντας για την πρόκληση σοβαρών καρδιαγγειακών νόσων. Με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα διάφοροι παράγοντες κινδύνου έχουν ενοχοποιηθεί στην ανάπτυξη της υπέρτασης. Ομοίως, διάφορες τροποποιήσεις του τρόπου ζωής μπορεί να παράσχουν ωφέλιμες επιδράσεις στους υπερτασικούς ασθενείς. Οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής είναι ουσιαστικοί στην πρόληψη και θεραπεία της υπερτάσεως και μπορεί να ελαττώσουν την ανάγκη για ένα ή περισσότερα αναγραφόμενα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Οι αλλαγές του τρόπου ζωής για την ελάττωση της ΑΠ μπορεί επιπρόσθετα να διορθώσουν την παχυσαρκία, ελαττώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ελαττώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και αυξάνουν την αντιϋπερτασική επίδραση. Μεγαλύτερες ελαττώσεις της ΑΠ επιτυγχάνονται εάν δύο οι περισσότεροι τρόποι ζωής τροποποιηθούν ταυτοχρόνως. Οι ιατροί δεν θα πρέπει να αναγράφουν φάρμακα χωρίς σαφή πληροφόρηση των ασθενών όσον αφορά τα οφέλη που μπορεί να έχουν οι θετικές τροποποιήσεις του τρόπου ζωής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. World Health Organization. The world health report 2002-reducing risks, promoting healthy lifestyle. Geneva: WHO; 2002. pp. 1-239.
  2. Members WG, Benja EJ, Bhala MJ, et al. Heart disease and work statistics- 2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2017; 135: e146.
  3. Sata Y, Herring D, Head GA, et al. Ambulatory arterial index as a predictor of blood pressure response to renal denervation. J Hypertens 2018; 36: 1414-1422.
  4. Brook RD, Appel LJ, Rubenfire M, et al. Beyond medication and diet: alternative approaches to lowering blood pressure: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2013; HYP. 0601e3182936457f.
  5. Fodor GJ, McInnis NH, Helis E, et al. Life changes and blood pressure control: A community Based Cross Sectional survey (2006 Ontario System on the Prevalence and Control of Hypertension). J Clin Hypertens 2009; 11: 31-35.
  6. Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WN, et al. Effects of comprehensive life-style modification on diet, weight, physical fitness and blood pressure control: 18-month results of randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 485-495.
  7. Oza R, Garcllanno M. Nonpharmacologic management of hypertension: what works? Am Fam Physicians 2015; 91: 111-113.
  8. Hypertension Prevention Collaborative Research Group. Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high-normal blood pressure. The Trials of Hypertension Prevention, Phase III. The Trials of Hypertension Collaborative Research Group. Arch Intern Med 1997; 157: 657-667.
  9. Whelton PK, Appel LJ, Espeland AM, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of non-pharmacologic interventions in the elderly (TONE): TONE Collaborative Research Group. JAMA 1998; 279: 839-846.
  10. He J, Ogden LG, Vupputuris S, et al. Dietary sodium intake and subsequent risk of cardiovascular disease in overweight adult. JAMA 1999; 282: 2027-2034.
  11. Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results for 24-hour urinary sodium and potassium excretion. Intersalt Cooperative Research Group.BMJ 1988; 297: 319-328.
  12. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WJ, et al. Effects on Blood Pressure of Reduced Dietary Sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Diet List of authors. Engl J Med 2001: 344: 3-10.
  13. Ismaeel H, Webster J. Salt intake reduction efforts: advances and challenges. Cardiovasc Diagn Ther 2015; 5: 169-171.
  14. Ezzati M, Henley SJ, Thun MJ, Lopez AD. Role of smoking in global and regional cardiovascular mortality. Circulation 2005; 112: 489-497.
  15. Bruno C, Amaradio MD, Pricoco G, et al. Lifestyle and hypertension: An evidence-based review. J Hypertens Manag 2018; 4: 030.
  16. Leone A, Landini L, Biadi O, Balbarini A. Smoking and cardiovascular system: Cellular features of the damage. Curr Pharm Des 2008; 14: 1771-1777.
  17. Gumus A, Kayhan S, Cinarka H, Sahim U. The effect of cigarette smoking on blood pressure and hypertension. ABC Med 2013; 1: 8-15.
  18. Polosa R, Morjaria JB, Caponnetto P, et al. Blood pressure control in smokers with arterial hypertension with switched to electronic cigarettes. Int J Environ ResPubl Health 2016; 13:
  19. Li G, Wang H, Wang K, et al. The association between smoking and blood pressure in men: A cross-sectional study. BMC Public Health 2017; 17: 797.
  20. Liu C, Byrd JB. Cigarette smoking and subtypes of uncontrolled blood pressure among diagnosed hypertensive patients: Paradoxical associations and implications. Am J Hypertens 2017; 30: 602-609.
  21. Linneberg A, Jacobsen RK, Skaaby T, et al. Effects of smoking on blood pressure and resting heart rate: A mendelian randomization meta-analysis in the CAPTA consortium. Circ Cardiovasc Cenet 2015; 8: 832-841.
  22. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: A meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003; 42: 878-884.
  23. Abe H, Kawqno Y, Kojima S, et al. Biphasic effects of repeated alcohol intake on 24-hour blood pressure in hypertensive patients. Circulation 1994; 89: 2626-2633.
  24. Puddey IB, Beilin LJ. Alcohol is bad for blood pressure. Clin Exp Physiol 2006; 33: 847-852.
  25. Jackson EM, Dishman RK. Cardiorespiratory fitness and laboratory stress: A meta-regression analyses. Psychophysiology 2008; 43: 57-72.
  26. Borgel J. What is the place of lifestyle changes in the treatment of hypertension. Medigographia 2019; No 140: 1-3.
  27. Geleijnse JM, Kok FJ, Grobbee DE. Blood pressure response to changes in sodium and potassium intake: A meta-regression analysis of randomized treials. J Hum Hypertens 2003; 17: 471-480.
  28. Yang B, Shi MQ, Yang JJ, Li D. Fish, long chain n-3 PUFA and incidence of elevated blood pressure: A meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrients 2016; 8: 14-19.
  29. Johnson R, Perez-Pozo S, Schold J, Lillo JL. High-sugar diet increases men’s blood pressure, gout drug protective. Abstract P127. American Associations. September 23, 2009.

Κορτικοστεροειδή και Εγχείρηση

Corticosteroids and Surgery


Τα κορτικοστεροειδή και τα βιολογικώς ενεργά συνθετικά παράγωγά των διαφέρουν όσον αφορά τις μεταβολικές (γλυκοκορτικοειδή) και ηλεκτρολυτικές (αλατοκορτικοειδή) δραστηριότητες. Αυτοί οι παράγοντες χρησιμοποιούνται σε φυσιολογικές δόσεις για θεραπεία αποκαταστάσεως όταν η ενδογενής παραγωγή είναι διαταραγμένη. Επιπρόσθετα, επειδή τα γλυκοκορτικοειδή δραστικώς καταστέλλουν τη φλεγμονή, χρησιμοποιούνται σε διάφορες φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες νόσους και αποτελούν μία πολύ συχνά αναγραφόμενη τάξη χρησιμοποιούμενων φαρμάκων.

Οι επιδράσεις των κορτικοστεροειδών είναι πολυάριθμες και διαδεδομένες και περιλαμβάνουν επιδράσεις στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, πρωτεϊνών, λιπών, διατήρηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών και διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος, ανοσολογικού συστήματος, του νεφρού, σκελετικών μυών, του ενδοκρινικού συστήματος και του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, τα κορτικοστεροειδή εμπλουτίζουν τον οργανισμό με την ικανότητα να ανθίστανται σε καταστάσεις καταπονήσεως όπως βλαπτικά ερεθίσματα και περιβαλλοντολογικές αλλαγές.

Η παραγωγή των κορτικοστεροειδών ευρίσκεται υπό τον έλεγχο του άξονος υποθαλάμου-υπόφυση. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ημερήσια παραγωγή των ενδογενών γλυκοκορτικοειδών, κυρίως κορτιζόλης, είναι περίπου 10-12mg. Σε περιπτώσεις οξείας φυσικής ή ψυχολογικής καταπονήσεως (stress) ενεργοποιείται ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΗΡΑ) με αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων της κορτικοτροπίνης (ACTH) και κορτιζόλης του όρου. Η καταπόνηση ασκεί τις επιδράσεις της δια της διεγέρσεως του υποθαλάμου για την απελευθέρωση ACTH με την έκκριση της εκκριτικής φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης και αργινίνης-βαζοπρρεσίνης (AVP) να είναι οι πλέον σημαντικές.

Η εγχείρηση είναι ένας από τους πλέον ισχυρούς ενεργοποιητές του ΗΡΑ άξονος. Ο βαθμός ενεργοποιήσεως του ΗΡΑ εξαρτάται από αμφότερα τον τύπο της εγχειρήσεως και τους αναισθητικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγχειρήσεως.3 Τα επίπεδα της κορτιζόλης τυπικώς αυξάνονται από δύο έως δέκα μετά την επαγωγή της αναισθησίας, κατά τη διάρκεια της εγχειρήσεως και την μετεγχειρητική περίοδο πρωτοπαθώς ως απάντηση στο άλγος.4 Τα μέγιστα επίπεδα της ACTH και κορτιζόλης παρατηρούνται στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, ειδικότερα μετά την αντίστροφη αναισθησία και αφαίρεση του ενδοτραχειακού σωλήνα (30 λεπτά μετά την αφαίρεση).3,4 Όπως με οποιοδήποτε καταπόνηση, η επεισοδιακή απελευθέρωση της κορτιζόλης παραμένει ανέπαφη, αλλά το εύρος της επεισοδιακής απελευθερώσεως είναι αυξημένο. Η αυξημένη συγκέντρωση της κορτιζόλης στο πλάσμα μπορεί μερικώς να οφείλεται στους φραγείς υποδοχής και στα νωτιαία αντανακλαστικά τα οποία αποστέλλουν σήμα στον υποθάλαμο της ιστικής βλάβης συνοδού του τύπου της εγχειρήσεως.4 Υπάρχει αξιολόγηση μεταβλητότητα στην αύξηση εκκρίσεως της κορτιζόλης μεταξύ των ατόμων που υποβάλλονται σε εγχείρηση. Αυτή η μεταβλητότητα μερικώς οφείλεται στην συνακόλουθη χρήση φαρμάκου, την ηλικία και την συνυπάρχουσα νόσο.

Γενικότερα, η έκκριση της κορτιζόλης είναι ανάλογη του βαθμού της χειρουργικής καταπόνησεως:5

  • Η βασική έκκριση της κορτιζόλης από τον φλοιό των επινεφριδίων είναι περίπου 8-10mg/ημερησίως.
  • Κατά τη διάρκεια μικράς εγχειρήσεως ή νόσου, η έκκριση της κορτιζόλης αυξάνεται περίπου σε 50mg/ημερησίως.
  • Ασθενείς υποβαλλόμενοι σε μεγαλύτερη χειρουργική καταπόνηση (π.χ. υφολική κολεκτομή) έχουν μεγαλύτερες απαντήσεις κορτιζόλης (75-100mg/ημερησίως) που ομαλοποιούνται την πέμπτη μετεγχειρητική ημέρα.

Σε περιπτώσεις σοβαράς καταπονήσεως (όπως στο μεγάλο τραύμα) η έκκριση της κορτιζόλης μπορεί να φτάσει τα 200 έως 500mg/ημερησίως, αλλά έκκριση κορτιζόλης μεγαλύτερη των 200mg/ημερησίως τις πρώτες 24ώρες μετά την εγχείρηση είναι σπανία.5
Γενικότερα, η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο φυσιολογικό μετά την εγχείρηση αρχικώς χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση της ACTH και κορτιζόλης τους πλάσματος (τις πρώτες 24ώρες), ακολουθούμενη από την δεύτερη φάση (48-72 ώρες) κατά την οποία οι συγκεντρώσεις της ACTH του πλάσματος είναι χαμηλές και οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης του πλάσματος οι οποίες πιθανώς εξαρτώνται από το σύστημα υποθάλαμος-υπόθεση.5

Επιπρόσθετα του χειρουργικού τραύματος, την απάντηση του άξονος ΗΡΑ μπορεί να επηρεάσουν αναισθητικά φάρμακα (π.χ. ετιμοδάτη) και τεχνικές.3
Τα εξωγενή κορτικοστεροειδή ασκούν αρνητικό έλεγχο ανατροφοδοτήσεως του ΗΡΑ άξονος δια καταστολής της CRH εκκρίσεως και, συνεπώς, της ACTH εκκρίσεως. Αυτά προκαλούν την φλοιοεπινεφριδιακή ατροφία και απώλεια της κριτικής ικανότητας της κορτιζόλης.5

Η χρονία εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών είναι συχνός λόγος για την καταστολή του ΗΡΑ άξονος προκαλούμενης καταστολής του φλοιού των επινεφριδίων. Τα εξωγενή κορτικοστεροειδή όταν χορηγούνται καταστέλλουν τον φυσιολογικό ημερήσιο ρυθμό όπως επίσης η καταπόνηση συνοδεύεται με αύξηση της ACTH. Αυτό ειδικότερα παρατηρείται όταν η δόση των εξωγενών κορτικοστεροειδών υπερβαίνει τα φυσιολογικά επίπεδα. Η καταστολή του ΗΡΑ άξονος μπορεί να παραταθεί για περισσότερα του ενός έτους μετά τη σειρά θεραπείας με κορτικοστεροειδή.6 Η πιθανότητα της καταστολής του ΗΡΑ άξονος μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή καθορίζεται από τη δόση και διάρκεια της θεραπείας. Όθεν, η μεγαλύτερη δόση και μεγαλύτερη διάρκεια καταστέλλουν σε υψηλότερο βαθμό τον ΗΡΑ άξονα και αυτό εξηγεί το γεγονός ότι γιατί η δεξαμεθαζόνη παρά το γεγονός ότι έχει υψηλότερες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις δεν χρησιμοποιείται για παρατεταμένη διάρκεια. Για την αποφυγή της καταστολής του ΗΡΑ άξονος συνίσταται η μικρότερη αποτελεσματική δόση και εναλλακτική ημερήσια θεραπεία όταν αυτή είναι πρόσφορη. Ο κίνδυνος καταστολής του ΗΡΑ άξονος είναι χαμηλός με τα τοπικά και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.6

Τα κορτικοστεροειδή ταξινομούνται σύμφωνα με τη διάρκεια δράσεώς των ως ακολούθως:

  • Βραχείας δράσης με διάρκεια δράσεως ολιγότεροι των 12ώρων: Κορτιζόλη και κορτιζόνη
  • Διάμεσης δράσης με διάρκεια δράσης 12-36 ώρες: Πρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη και τριαμσιλόνη
  • Μακράς δράσεως με διάρκεια δράσεως μεγαλύτερης των 36ωρών: Δεξαμεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη


Κατά τη διάρκεια της περιόδου 1950, οι ασθενείς εθεωρούνται ότι ήταν υψηλού κινδύνου φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας όταν ελάμβαναν υψηλές δόσεις των κορτικοστεροειδών πέριξ της περιεγχειρητικής περιόδου, η οποία βασίστηκε σε αναφερθείσες περιπτώσεις ασθενών που ανέπτυξαν επινεφριδιακή κρίση διαγνωσθείσα χωρίς βιοχημική κατοχύρωση της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας.6 Περαιτέρω μελέτες συνεπέραναν ότι αν και η φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρατηρηθεί σε στεροειδικούς εξαρτώμενους ασθενείς υποβαλλόμενους σε εγχείρηση, η κλινική παρουσίαση παραμένει άγνωστη.7 Τέσσερις δεκαετίες αργότερα, η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έδειξε μόνον 3 περιπτώσεις από 57 κατά τις οποίες παρατηρήθηκε θάνατος ή υπόταση που ήταν σαφώς συνυφασμένη με την επινεφριδιακή κρίση σε ασθενείς με μακράς διαρκείας κορτικοστεροειδή θεραπείας.8
Προκειμένου να διαπιστωθεί η κατάλληλη περιεγχειρητική stress δόση του κορτικοστεροειδούς για χρόνιους χρήστες κορτικοστεροειδών αυτό οδήγησε στην πραγματοποίηση διαφόρων μελετών. Εφόσον η “stress δόση” των κορτικοστεροειδών για αποκατάσταση είναι ενδιαφέρουσα, τυπικώς η υπερφυσιολογική δόση των 100mg κάθε 8ώρες έχει πρακτικώς εισαχθεί ως θεραπεία αποκαταστάσεως για τις τελευταίες έξι δεκαετίες.9 Πλέον προσφάτως, έχει αυξηθεί την ανησυχία ότι τα συμπληρωματικά κορτικοστεροειδή στην προεγχειρητική περίοδο μπορεί να έχουν πτωχότερες μετεγχειρητικές εκβάσεις καθόσον αυτή μπορεί να συνοδεύεται με υπεργλυκαιμία, λοιμώδεις επιπλοκές, φλεβική θρομβοεμβολή, πτωχή ίαση του χειρουργικού τραύματος και αυξημένη διάρκεια παραμονής.10,11 Επειδή οι κλινικές οδηγίες ελλείπουν, οι ιατροί που αντιμετωπίζουν αυτή την πρόκληση θα πρέπει να ισοζυγίζουν τον κίνδυνο της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας στην περιεγχειρητική περίοδο με τον κίνδυνο των μετεγχειρητικών επιπλοκών που σχετίζονται με τα κορτικοστεροειδή.10-18

Συστάσεις: Ένα συνηθισμένο θέμα είναι κατά πόσον οι ασθενείς που είναι σε μακράς διαρκείας κορτικοστεροειδή θεραπεία χρειάζονται ή όχι περιεγχειρητικώς συμπλήρωμα με stress δόση. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η stress δόση είναι αναγκαία μόνο όταν ο ΗΡΑ άξονας είναι κατεσταλμένος. Πάντως, τα διατιθέμενα δεδομένα υποδηλώνουν ότι αυτές οι δόσεις είναι υπερβολικές και μη απαραίτητες στις περισσότερους ασθενείς.

Η τρέχουσα προσέγγιση για τον προσδιορισμό της καλύψεως με κορτικοστεροειδή βασίζεται στο ιστορικό λήψεως κορτικοστεροειδών του ασθενούς και την πιθανότητα καταστολής του ΗΡΑ άξονα, όπως επίσης τον τύπο και διάρκεια της εγχειρήσεως. Ο χρόνος της αναρρώσεως της φυσιολογικής επινεφριδιακής λειτουργίας μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών ποικίλλει από ολίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες. Το καλύτερο σχήμα συνίσταται στην υπόθεση ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή εντός τριών μηνών της εγχειρήσεως έχουν ορισμένο βαθμό καταστολής του ΗΡΑ άξονας.

Η δόση του κορτικοστεροειδούς χαμηλότερη εκείνης που προκαλεί καταστολή του ΗΡΑ άξονος είναι δύσκολο να προβλεφθεί. Ορισμένοι ασθενείς που λαμβάνουν πέραν των φυσιολογικών δόσεων της πρεδνιζόνης (5mg/ημερησίως μακράς διαρκείας, 7,5-10mg/ημερησίως για ένα μήνα, περισσότερο 20mg/ημερησίως για μία εβδομάδα ή υψηλές δόσεις των άλλων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών) για διάφορες καταστάσεις μπορεί να δείχνουν ένδειξη καταστολής του ΗΡΑ άξονος.

Όταν χρησιμοποιείται περιεγχειρητικώς συμπληρωματικά κορτικοστεροειδές, οι δόσεις θα πρέπει να είναι παράλληλες της φυσιολογικής απαντήσεως του φυσιολογικού επινεφριδιακού αδένος στη χειρουργική καταπόνηση, παρέχοντας μόνον βραχείας διάρκειας αναπλήρωση. Ανάλογα με τη δόση που λαμβάνει ο ασθενής προ της εγχειρήσεως και τον τύπο της χειρουργικής παρεμβάσεως, το ακόλουθο πρόγραμμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί:

  • Στην περίπτωση της μικρής εγχειρήσεως σε ασθενή που λαμβάνει περισσότερο τον 10 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο), η χορήγηση 25-100 υδροκορτιζόνης κατά την επαγωγή είναι επαρκής. Μετεγχειρητικώς, οι ασθενείς ξαναρχίζουν τη συνήθη δόση του κορτικοστεροειδούς την επόμενη ημέρα.
  • Στην περίπτωση μεγάλης εγχειρήσεως, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται 100mg υδροκορτιζόνης κάθε 8 ώρες για 24 ώρες κατά την ημέρα της εγχειρήσεως, ακολούθως η δόση της πρεδνιζόνης θα πρέπει να ελαττώνεται ταχέως (π.χ. 50% την ημέρα, κάτω της συνήθους δόσεως κορτικοστεροειδούς). Η από του στόματος θεραπεία με το κορτικοστεροειδές θα πρέπει να αρχίζει όταν οι γαστρεντερικές λειτουργίες επανέλθουν.
  • Στις περιπτώσεις των περιπατητικών παρεμβάσεων, χορηγείται υδροκορτιζόνη 100mg ενδοφλεβίως/ενδομυϊκώς κατά την έξοδο μαζί με την αναγραφή για την ταχεία αποκατάσταση της πρεδνιζόνης ή επανάληψη της προηγούμενης δόσης του κορτικοστεροειδούς.
  • Ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση του κορτικοστεροειδούς για ανοσοκαταστολή θα πρέπει να την διατηρήσουν κατά την διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου. Για παράδειγμα, για τον ασθενή που λαμβάνει 60mg πρεδνιζόνης ημερησίως, συνίσταται η παρεντερική χορήγηση υδροκορτιζόνης σε δόση 250-300mg μέχρις ότου ασθενής ξαναρχίσει την φυσιολογική δόση από το στόμα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. McKay LI, Cidlowski J. Physiologic and pharmacologic effects of corticosteroids. B.C. Decker 2003.
  2. Williams DM. Clinical Pharmacology of corticosteroids. Respir Care 2018; 655-670.
  3. Jabbour SA. Steroids and the surgical patient. Med Clin North Am 2011; 85: 1311-1317.
  4. Widmer IE, Puder JJ, Koning C, et al. Cortisol response in the relation to severity of stress and illness. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 4579-4586.
  5. Crown A, Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin Endocrinol 2005; 63: 483-492
  6. Coursin DB, Wook KE. Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency. JAMA 2002; 287: 236-240.
  7. Lewis L, Robinson RF, Yee J, et al. Fatal adrenal cortical insufficiency precipitated by surgery during prolonged continuous cortisone treatment. Ann Intern Med 1953; 39: 116-126.
  8. Shaikh S, Verna H, Yadav N, et al. Applications of steroid in clinical practice: A review. Int Scholarly Res Network 2012; Article ID 985495, doi:10.5402/2012/985495.
  9. Salem M, Tainsh RE Jr, Bromberg J, Lonaux DL, Chernow B. Perioperative glucocorticoid coverage: A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994; 219: 416-425.
  10. Shaw M, Mandell BF. Perioperative management of selected problems in patients with rheumatic diseases. Rheum Clin North Am 1999; 25: 623-638.
  11. Toner AJ, Ganeshanathan V, Clan MT, et al. Safety of perioperative glucocorticoids in elective noncardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology 2017; 126: 234-248.
  12. Groleau C, Morin SN, Vantour L, et al. Perioperative corticosteroid administration: a systematic review and descriptive analysis. Perioperative Med 2018; 7: 10-16.
  13. Axelrod L. Perioperative management of patient treated with glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 367-383.
  14. MariK pe, Varon J. Requirement of perioperative stress doses of corticosteroids: a systematic review of literature. Arch Surg 2008; 143: 1222-1226.
  15. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients with Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty 2017; 32: 2628-2638.
  16. Michael M, Auron M. Perioperative immunosuppressive use in patients with rheumatologic disease. J Hiangya Med 2018; 3: 38-43.
  17. Patvardian C, Vuylsteke A. Corticosteroids in adult cardiac surgery – Yet another paper. J Cardiothor Vascul Anesth 2018; 32: 2261-2262.
  18. Chikoti GT, Singh A, Mohta M, Saxena AK. Perioperative “stress dose” of corticosteroid: Pharmacological and clinical perspective. J Anesthisiol Clin Pharmacol 2019; 35: 147-152.
  19. Hamarlian AH, Roman S, Milan S. The management of the surgical patient taking glucocorticoids. UpToDate Feb 2018.

Κορωναϊός-19: Καινοφανής Ιός, Νέος Κίνδυνος

Περίληψη

Ο καινοφανής κορωναϊός, COVID-19, έχει ταχέως καταστεί παγκόσμιος κίνδυνος για την υγεία, ταξίδια και οικονομία. Η COVID-19 νόσος είναι λοίμωξη προκαλούμενη από τον προκαλούντα το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊό 2 (SARS-CoV-2) . Η νόσος περιεγράφη για πρώτη φορά το 2019 στη Wuhan, κεντρική Κίνα και έχει διασπαρεί παγκοσμίως με αποτέλεσμα το 2019 – 2020 ο κορωναϊός να καταστεί πανδημία. Συχνά συμπτώματα συμπεριλαμβάνουν τον πυρετό, βήχα και δυσχέρεια στην αναπνοή. Ολιγότερο συχνά είναι το μυϊκό άλγος, παραγωγή πτυέλων, διάρροια και πονόλαιμος. Αν και οι περισσότερες περιπτώσεις προκαλούν ήπια συμπτώματα, ορισμένες εξελίσσονται σε σοβαρά πνευμονία και πολυοργανική ανεπάρκεια. Η μετάδοση του ιού τυπικός γίνεται από άτομο σε άτομο μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων παραγόμενων με το βήχα και πτάρνισμα. Επίσης μπορεί να διασπείρετε από επαφή με μολυσμένες επιφάνειες και στη συνέχεια επαφή με το πρόσωπο. Ο χρόνος επωάσεως της νόσου είναι γενικώς μεταξύ 2 έως 14 ημέρες με μέσο χρόνο τις πέντε ημέρες. Η βασική μέθοδος για τη διάγνωση είναι η χρήση της αντίστροφης μεταγραφάσης της αλυσιδωτής αντιδράσεως πολυμεράσης (rRT-PCR) από ρινοφαρυγγικό δείγμα. Η λοίμωξη επίσης μπορεί να διαγνωστεί από το συνδυασμό των συμπτωμάτων, παραγόντων κινδύνου και την αξονική τομογραφία θώρακος που δείχνει ευρήματα της πνευμονίας. Δεν υπάρχει εμβόλιο ή ειδική αντι-ιϊκή θεραπεία για τον COVID-19. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει τη θεραπεία των συμπτωμάτων, υποστηρικτική φροντίδα, απομόνωση και πειραματικές θεραπείες. Η πρόληψη της λοιμώξεως στην πράξη είναι ο καλύτερος τρόπος.

Coronvirus 19: Novel Virus, New Threat

Karachalios GN

Abstract

The novel coronavirus, COVID-19, has rapidly become a global threat to health, travel and the economy. Coronavirus disease (COVID-19) is an infection caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). The disease was first described in 2019 in Wuhan, Central China, and has since spread globally, resulting in the 2019-2020 coronavirus pandemic. Common symptoms include fever, cough and shortness of breath. Less common symptoms are muscle pain, sputum production, diarrhea and sore throat. Although most cases cause mild symptoms, some develop severe pneumonia and multi-organ failure. The virus is typically transmitted from person to person via respiratory droplets produced by coughing and sneezing. It may also be spread by contact with contaminated surfaces and then contact with the face. Time from exposure to onset of symptoms is generally between 2 to 14 days with an average time of five days. The basic method for diagnosis is the use of reverse transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR) from nasopharyngeal sample. The infection can also be diagnosed by a combination of symptoms, risk factors and chest CT scan showing signs of pneumonia. There is no vaccine or specific antiviral treatment for COVID-19. Management involves treatment of symptoms, supportive care, isolation, and experimental therapies. Infection prevention is the best way for now.

Εισαγωγή

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, οι ιογενείς νόσοι συνεχίζουν να αναδύονται και απεικονίζουν ένα σημαντικό θέμα για τη δημόσια υγεία. Κατά τα τελευταία 20 χρόνια, έχουν αναφερθεί διάφορες ιογενείς επιδημίες, όπως το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από τον κορωναϊό (SARS-CoV) το 2002 και 2003 και η H1N1 γρίπη το 2009. Πολύ πρόσφατα, στη Σαουδική Αραβία το 2012, διαπιστώθηκε για πρώτη φορά σύνδρομο από τον κορωναϊό (MERS-CoV).
Η επικαιρότητα τις τελευταίες ημέρες κατακλύζεται από πληροφορίες που αφορούν αριθμό επιδημικών περιπτώσεων με ανεξήγητες λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος που διαπιστώθηκαν στην πολιτεία Wuhan, Κίνα, τη μεγαλύτερη μητροπολιτική πόλη στην επαρχία Hubei Κίνας, όπου πρώτα αναφέρθηκε στο γραφείο του ΠΟΥ στην Κίνα, την 31η Δεκεμβρίου 2019. Επειδή δεν ήταν δυνατόν να διαπιστωθεί ο αιτιολογικός παράγοντας, οι πρώτες περιπτώσεις ταξινομήθηκαν ως πνευμονία αγνώστου αιτιολογίας. Το Chinese Center for Disease Control and Prevention (CDC) και το τοπικό CDC οργάνωσαν ένα επείγον ερευνητικό πρόγραμμα. Η αιτιολογία αυτής της νόσου είναι τώρα γνωστή ότι προκαλείται από έναν καινοφανή ιό που ανοίγει στην ομάδα του κορωναϊού (COV) COVID-19.1

Στις 11 Φεβρουαρίου 2020, αναγγέλθηκε από τον ΠΟΥ ότι η νόσος που προκαλείται από αυτόν τον νέο COV ήταν ο ”COVID-19” , ο οποίος είναι το ακρωνύμιο της «νόσου του κορωναϊού 2019». Στα προηγούμενα 20 χρόνια έχουν παρατηρηθεί δύο επιπλέον επιδημίες από τον κορωναϊό. Ο SARS-CoV προκάλεσε μεγάλης έκτασης επιδημία αρξαμένης στην Κίνα και συμπεριέλαβε δύο δωδεκάδες κρατών με περίπου 8000 περιπτώσεις και 800 θανάτους και ο MERS-CoV που άρχισε από την Σαουδική Αραβία και είχε περίπου 2.500 περιπτώσεις και 800 θανάτους και εισέτι προκαλεί σποραδικές περιπτώσεις.2,3

Αρχικά, ο νέος ιός ονομάστηκε 2019-CoV, στη συνέχεια η ομάδα εργασίας του International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) συμφωνήσει ότι ο SARS-CoV είναι πολύ παρόμοιος προς αυτόν που προκάλεσε την επιδημία SARS (SARS-CoV).3

Οι κορωναϊοί έχουν καταστεί μείζονα παθογόνα όσον αφορά την επείγουσα έκρηξη αναπνευστικής νόσου. Οι κορωναϊοί είναι μέλη μίας μεγάλης ομάδας των +ssRNA ιών που μπορεί να απομονωθούν σε διαφορετικά είδη ζώων. Για λόγους που ακόμη δεν έχουν εξηγηθεί, αυτοί μπορεί να είναι σημαντικώς μεταδοτικοί και μπορεί να προκαλέσουν, στους ανθρώπους, νόσο εκτεινόμενη από το κοινό κρυολόγημα έως τις πολύ σοβαρές νόσους, όπως είναι το MERS και SARS. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτοί οι τελευταίοι ιοί έχουν πιθανώς προέλευση από τις νυχτερίδες και κατόπιν μετακινούνται σε άλλους ξενιστές θηλαστικών πριν μεταδοθούν στους ανθρώπους. Οι δυναμικές του SARS-CoV-2 είναι εισέτι άγνωστες, αλλά υπάρχει η θεωρία ότι επίσης έχει ζωική προέλευση. Η πανδημία του COVID-19 επεξηγείται από την υψηλή μολυσματικότητα τους άλλους SARS-CoV-2.5

Αιτιολογία
Ο παθογόνος COVID-19 είναι ένας καινοφανής κορωναϊός ο οποίος για πρώτη φορά διαπιστώθηκε στο τέλος του Ιανουαρίου 2020 και ονομάστηκε δε SARS-CoV-2 (γνωστός επίσης ως 2019-nCoV).6

Ο SARS-CoV-2  είναι μία καινοφανής ομάδα 2bβήτα-κορωναϊοί της υποομάδος γένους sarbecovirus, orthocoronaviridae subfamilies. Αυτός έχει τουλάχιστον 70% παρόμοια γενετική αλληλουχία με τον SARS-CoV. Ορισμένα μέλη της μεγάλης οικογένειας των ιών μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστικές, εντερικές, ηπατικές και νευρολογικές νόσους σε διαφορετικά είδη θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων των καμήλων, γατών και νυχτερίδων. Με την πρόσφατη διαπίστωση του 2019, ο καινοφανής κορωναϊός (SARS-CoV-2) και η προκληθείσα υπ’ αυτού νόσος στην οποία εδόθει το όνομα νόσος  κορωναϊού-10 (COVID-19) υπάρχουν συνολικά τώρα 7 κορωναϊοί γνωστοί ότι μολύνουν τους ανθρώπους:

  • Ανθρώπινος κορωναϊός 229Ε (HCoV-229E)
  • Ανθρώπινος κορωναϊός OC43 (HCoV-OC43)
  • Ανθρώπινος κορωναϊός NL (HCoV-NL63)
  • Ανθρώπινος κορωναϊός HKU1
  • Σοβαρό αναπνευστικό σύνδρομο σχετιζόμενο με τον κορωναϊό (SARS-CoV-1)
  • Αναπνευστικό σύνδρομο Μέσης Ανατολής σχετιζόμενο με τον κορωναϊό (MERS-CoV)
  • Καινοφανής κορωναϊός SARS-CoV-2

Προ της παγκόσμιας επιδημίας του SARS-CoV-1 το 2003, οι HCoV-229E και HCoV-OC43 ήταν οι μόνοι κορωναϊοί γνωστοί ότι μολύνουν τους ανθρώπους. Μετά την SARS-CoV-1 επιδημία, πέντε επιπλέον κορωναϊοί έχουν ανακαλυφθεί ότι μολύνουν τους ανθρώπους, με πλέον πρόσφατο τον καινοφανή κορωναϊό SARS-CoV-2, για τον οποίο πιστεύεται ότι προέρχεται από την Wuhan, Κίνα. Οι SARS-CoV-1 και MERS-CoV είναι ιδιαιτέρως παθογόνοι στους ανθρώπους και συνοδεύονται με υψηλή θνησιμότητα.

Γενικότερα, έχει εκτιμηθεί ότι περίπου 2% του πληθυσμού είναι υγιής φορείς του CoV και αυτοί οι ιοί ευθύνονται για περίπου 5% των οξέων αναπνευστικών λοιμώξεων.7 Ειδικότερα:

  • Συχνοί ανθρώπινοι CoV: HCoV-DC43 και HCoV-HK01 (beta CoVs), HCoV-229E και HCoV-NL63 (alpha CoVs). Αυτοί μπορεί να προκαλέσουν κοινό κρυολόγημα και αυτοπεριοριζόμενες ανώτερες αναπνευστικές λοιμώξεις σε ανοσοεπαρκή άτομα. Σε ανοσοκατασταλμένα άτομα και υπερήλικες, μπορεί να παρατηρηθούν λοιμώξεις της κατωτέρας αναπνευστικής οδού.
  • Άλλοι ανθρώπινοι κορωναϊοί: SARS-C0V, SARS-CoV-2και MERS-CoV (beta CoVs του Β και C προελεύσεως, αντιστοίχως). Αυτοί προκαλούν επιδημίες με ευμετάβλητη κλινική βαρύτητα των χαρακτηριστικών των αναπνευστικών και εξωαναπνευστικών εκδηλώσεων. Όσον αφορά τις συχνότητες θνησιμότητας των SARS-CoV και MERS-CoV είναι 10% και 35%, αντιστοίχως. Όθεν, ο SARS-CoV-2 ανήκει στην βήτα CoVs κατηγορία. Αυτός έχει κυκλική ή ελλειπτική και συχνά πλειομορφική μορφή και η διάμετρός του είναι περίπου 60-140nM. Όπως οι άλλοι CoVs, είναι ευαίσθητος στις υπεριώδεις ακτίνες και θερμότητα. Προσέτι, αυτοί οι ιοί μπορεί αποτελεσματικά να αδρανοποιηθούν από λιπώδη διαλύμματα συμπεριλαμβανομένων του αιθέρος (75%), οινοπνεύματος, απολυμαντικά περιέχοντα χλωρίνη, περοξυακετονικό οξύ και χλωροφόρμιο, εξαιρέσει για τη χλωρεξιδίνη.


Επιδημιολογία
Μέχρι πρόσφατα έχουν ανακοινωθεί από τον ΠΟΥ πλέον του 1 εκατομμυρίου περιπτώσεις λοιμώξεων από τον COVID-19 σε ολόκληρο τον κόσμο, ο δε αριθμός των βαίνει συνεχώς αυξανόμενος και η νόσος έχει λάβει τον χαρακτήρα πανδημίας. Οι πλέον καλύτερες πηγές για την αναζήτηση των δεδομένων της πανδημίας μπορεί να ανευρεθούν στα εξής:

  • WHO Novel Coronavirus (COVID-19) Situation Board.
  • John Hopkins Center for Systems Science and Engineering for Coronavirus Global Cases COVID-19.

Μετάδοση
Η κατανόηση του κινδύνου της μεταδόσεως δεν είναι πλήρης. Επιδημιολογική έρευνα στην Wuhan όπου άρχισε η επιδημία διαπίστωσε ότι οι περισσότεροι ασθενείς ήταν εργαζόμενοι ή επισκέπτες και οι οποίοι στη συνέχεια δεν υποβλήθηκαν σε απολύμανση. Πάντως, όσο η επιδημία εξελίσσεται, η από άτομο σε άτομο μετάδοση κατέστη ο κύριος τρόπος μετάδοσης της νόσου και το ασυμπτωματικά άτομα είναι η πλέον συχνή πηγή διασποράς του COVID-19.

Ο ιός μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο, μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων το βηχός και του πταρνίσματος, με την προσωπική επαφή, όπως με άγγιγμα των χεριών και μολυσμένων επιφανειών και στη συνέχεια επαφή αυτών με τους οφθαλμούς, ρίνα ή στόμα πριν το πλύσιμο των χεριών. Τα σταγονίδια τυπικά δεν κινούνται πέραν των δύο μέτρων και δεν παραμένουν στον αέρα.9

Τα επίπεδα του RNA φαίνεται ότι είναι υψηλότερα αμέσως μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων συγκριτικά με το τέλος της νόσου,9 αυτό δε αυξάνει την πιθανότητα της μεταδόσεως η οποία πολύ πιθανώς να γίνει στο πρώιμο στάδιο της νόσου, αλλά επ’ αυτού χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για την καταχώριση αυτής της υποθέσεως. Οι αναφερθείσες περιπτώσεις μετάδοσης του ιού από άτομα με συμπτωματική λοίμωξη ποικίλουν από την περιοχή και των παρεμβάσεων ελέγχου της λοιμώξεως. Σύμφωνα με τη συλλογική αναφορά του WHO-China, η συχνότητα του δευτεροπαθούς COVID-19 κυμαίνεται από το 1 στο 5% μεταξύ δέκα χιλιάδων σε κλειστό κύκλο ατόμων σε επαφή με κατοχυρωμένους στην Κίνα.10 Στις Η.Π.Α. η συμπτωματική δευτεροπαθής προσβολή ήταν 0,45% μεταξύ 445 σε κλειστές επαφές με 10 κατοχυρωμένους ασθενείς.11

Η μετάδοση του SARS-CoV-2 από ασυμπτωματικά άτομα ή άτομα εντός της περιόδου επωάσεως έχει περιγραφεί, αλλά η έκταση αυτού του τρόπου μεταδόσεως παραμένει άγνωστη.11-15

Ο SARS-CoV έχει ανευρεθεί σε δείγματα κοπράνων και αίματος, αλλά η μετάδοση μέσω κοπράνων – στόματος δεν φαίνεται ότι είναι σημαντικός παράγοντας στην διασπορά της λοιμώξεως.16
Όπως με τα άλλα αναπνευστικά παθογόνα, περιλαμβανομένων της γρίπης και ρινοϊών, η μετάδοση πιστεύεται ότι παρατηρείται μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων από τον βήχα και πτάρνισμα. Η μέσω αερολύματος μετάδοση είναι επίσης πιθανή στην περίπτωση της παρατεταμένης εκθέσεως σε αυξημένες συγκεντρώσεις αερολύματος σε κλειστούς χώρους.17 Γενικότερα, η ανάλυση των δεδομένων που σχετίζονται με την διασπορά του ιού στην Κίνα φαίνεται να δείχνει ότι η στενή επαφή μεταξύ των ατόμων είναι απαραίτητη. Η διασπορά, πραγματικά, πρωτοπαθώς περιορίζεται στα μέλη της οικογένειας, επαγγελματίες υγείας και άλλα στενώς διαβιούντα άτομα.

Στον Πίνακα 1 αναφέρεται η συγκριτική έκφανση των επιδημιολογικών χαρακτηριστικών του SARS-CoV, MERS-C0V και SARS-CoV-2 (COVID-19).

Κύηση και Ενδομήτριος Κάθετη Μετάδοση της Πιθανής COVID-19 Λοιμώξεως: Τα πρόσφατα διαθέσιμα δεδομένα του COVID-19 δεν δεικνύουν ότι έγκυος γυναίκα είναι αυξημένου κινδύνου. Πάντως, η έγκυος γυναίκα είναι γνωστό ότι είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαράς νοσηρότητας και θνησιμότητας από άλλες αναπνευστικές λοιμώξεις, όπως η γρίπη και SARS-CoV. Όθεν, η έγκυος γυναίκα θα πρέπει να θεωρείται ότι είναι στην ομάδα κινδύνου του πληθυσμού για COVID-19. Ανεπιθύμητες εκβάσεις των νεογνών (π.χ. πρώιμος τοκετός) έχουν αναφερθεί μεταξύ νεογνών από μητέρες θετικές για COVID-19 κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Πάντως, αυτή η πληροφορία βασίζεται σε περιορισμένα δεδομένα και δεν είναι σαφές κατά πόσον αυτές οι εκβάσεις σχετίζονται με την μητρική λοίμωξη. Μέχρι τώρα δεν είναι σαφές εάν ο COVID-19 μπορεί μέσω της διαπλακουντιακής οδού να μεταδοθεί στο έμβρυο.18 Σε μία περιορισμένη πρόσφατη σειρά νεογνών που γεννήθηκαν από μητέρες μολυνθέντες με COVID-19, ουδένα από τα εξετασθέντα νεογνά ήταν θετικό για COVID-19.19 Πρέπει να αναφερθεί ότι ο ιός δεν έχει διαπιστωθεί στο γάλα του μαστού και πάντως δεν είναι γνωστό κατά πόσον οι μητέρες με COVID-19 μπορεί να μεταδώσουν τον ιό με το γάλα του μαστού.

Μετάδοση μέσω του Επιπεφυκότος: Η μετάδοση μέσω της οφθαλμικής επιφάνειας εξετάζεται ως πιθανή οδός μεταδόσεως του COVID-19  βασιζόμενη σε πρόσφατη μελέτη και ένδειξη του ιού που προσδιορίστηκε από τον οφθαλμό μεταξύ περιπτώσεων με επιπεφυκίτιδα. Πάντως, σύμφωνα με τα ευρήματα του Xia και συνεργατών20 η απουσία του SARS-CoV-2 RNA στα δάκρυα και εκκρίσεις του επιπεφυκότα σε 29 από 30 COVID-19 ασθενείς χωρίς επιπεφυκίτιδα, παρέχουν την ένδειξη ότι ο SARS-CoV-2 δεν αναδιπλώνεται στο επιθήλιο την επιπεφυκότος, τα οποία επίσης δεικνύουν ότι ο SARS-CoV-2 είναι ελάχιστα πιθανόν να μεταδίδεται μέσω του επιπεφυκότος. Η διαπίστωση του SARS-CoV-2 RNA στα δάκρυα και οι εκκρίσεις του επιπεφυκότος του COVID-19  ασθενούς εμπλεκόμενου με επιπεφυκίτιδα είναι συμπτωματικό γεγονός μάλλον παρά αιτιολογικό συμβάν της SARS-CoV-2 λοιμώξεως του επιπεφυκότος.21

Κόπρανα – Στόμα Μετάδοση: Αν και ιός διαπιστωθεί στα κόπρανα, οι ρόλοι μέσω κοπράνων στόματος είναι αβέβαιοι.10

Μολυσμένες Επιφάνειες και Μετάδοση: Όπως πολλοί αναπνευστικοί ιοί, συμπεριλαμβανομένης της γρίπης, ο COVID-19 μπορεί να εξαπλωθεί με τα αναπνευστικά σταγονίδια που εκτοξεύονται από τη ρίνα και το στόμα με το βήχα και πτάρνισμα. Ένα μόνο βήξιμο μπορεί να παράγει μέχρι 3.000 σταγονίδια. Αυτά τα σταγονίδια έχουν τη δυνατότητα να επικαθίσουν σε άλλους ανθρώπους, ρούχα και γύροθεν επιφάνειες, αν και μερικά εκ των σταγονιδίων μπορεί να παραμείνουν στον αέρα. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ και CDC, η επαφή του ανθρώπου με μία επιφάνεια ή ένα αντικείμενο όπου υπάρχει ο ιός και στη συνέχεια η επαφή με το πρόσωπο του δεν θεωρείται ο κύριος τρόπος διασποράς του ιού. Εντούτοις, ο ΠΟΥ και το CDC συνιστούν ότι βασικά μέτρα για την παρεμπόδιση της διασποράς του ιού είναι ο καθαρισμός και απολύμανση των επιφανειών που αγγίζουμε. Μία πτυχή του προβλήματος, η οποία παραμένει ασαφής, είναι πόσο χρονικό διάστημα ο SARS-CoV-2 μπορεί να επιβιώσει εκτός του ανθρώπινου σώματος. Με βάση μελέτες που αναφέρονται με άλλους κορωναϊούς, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται ο SARS και MERS, βρέθηκε ότι μπορούν να επιβιώσουν σε μεταλλική, υάλινη και πλαστική επιφάνεια για χρονικό διάστημα εννέα ημερών, εκτός εάν απολυμαίνονται σωστά, ενώ ορισμένοι μπορεί να παραμείνουν για περίπου 28 ημέρες σε χαμηλές θερμοκρασίες. Γενικότερα, πιστεύετε ότι ο COVID-19 επιβιώνει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σκληρές επιφάνειες, παρά σε υλικά όπως το χαρτόνι.

Σε μία πρόσφατη μελέτη από τις ΗΠΑ, ο Doremalen και συνεργάτες22 βρήκαν ότι ο COVID-19 είναι σταθερός για αρκετές ώρες στα αερολύματα (aerosols) και σε διαφορετικές επιφάνειες. Ειδικότερα, οι ερευνητές  βρήκαν ότι SARS-CoV-2 μπορεί να ανακαλυφθεί στα αερολύματα για πλέον των τριών ωρών, τέσσερις ώρες στο χαλκό, 24 ώρες στο χαρτόνι και δύο έως τρεις ημέρες στο πλαστικό και ανοξείδωτο χάλυβα (ατσάλι). Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν την πληροφορία-κλειδί όσον αφορά τον SARS-CoV-2 και υποδεικνύουν ότι τα άτομα μπορεί να αποκτήσουν τον ιό μέσω του αέρος και μέσω επαφής με τα μολυσμένα αντικείμενα.

Σε μία άλλη πρόσφατη μελέτη από τη Γερμανία συγκριτική ανάλυση 22 μελετών όσον αφορά τους ανθρώπινους κορωναϊούς, συμπεριλαμβανομένων του SARS, MERS ή του ενδημικού ανθρώπινου κορωναϊού (HCoV) που προκαλεί το κοινό κρυολόγημα, πόσο μπορεί να επιζεί ο ιός σε άψυχες επιφάνειες όπως μεταλλικές, υάλινες ή πλαστικές επιφάνειες (τραπέζι, πόμολο μιας πόρτας κ.α.)23 οι ερευνητές βρήκαν ότι ανάλογα με το υλικό και τις συνθήκες, οι ανθρώπινοι κορωναϊοί  μπορούν να παραμείνουν μολυσματικοί στις άψυχες επιφάνειας για δύο έως εννέα ημέρες. Σε θερμοκρασίες πέριξ των 40C ορισμένοι τύποι του ιού (κτηνιατρικοί) μπορεί να επιβιώσουν για ακόμη μακρότερο από 28 ημέρες. Σε θερμοκρασίες 300-400 C, ο χρόνος ζωής τους έτεινε να είναι μικρότερος. Σε θερμοκρασία δωματίου, ο κορωναϊός που ευθύνεται για το κοινό κρυολόγημα (HCoV-229E) στον άνθρωπο επέζησε σημαντικά περισσότερο σε υγρασία 5% συγκριτικά με την υγρασία 30%.

Όσον αφορά την εξουδετέρωση του ιού βρέθηκε ότι η κορωναϊοί μπορεί να αδρανοποιηθούν εντός ενός λεπτού μετά απολύμανση των επιφανειών με διάλειμμα που περιέχει 62-71 αλκοόλη ή 0,5% λευκαντικό υπεροξείδιο του υδρογόνου ή οικιακό λευκαντικό που περιέχει 0,1% υποχλωριώδες νάτριο. Άλλοι βιολογικοί παράγοντες όπως 0,05-0,2% 100 χλωριούχο βενζακόνιο ή 0,02 % διγλουκονική χλωρεδιξίνη είναι ολιγότερο αποτελεσματικοί.23

Ποιες Ομάδες είναι σε Μεγαλύτερο Κίνδυνο από τον Κορωναϊό;

Ο νέος κορωναϊός δεν είναι ένας ευκαιριακός δολοφόνος. Τα ηλικιωμένα άτομα έχουν πέραν της ηλικίας και άλλα νοσήματα τα οποία αυξάνουν σε μεγάλο βαθμό τον κίνδυνο του θανάτου από νόσο προκαλούμενη από τον ιό COVID-19. Είναι επίσης πιθανό οι άρρενες να εκθέσουν τον εαυτό τους σε αυξημένο κίνδυνο.

Για αμφότερους ιατρικούς και δημόσιας υγείας λόγους, οι ερευνητές προσπαθούν να σχηματίσουν την εικόνα ποία άτομα είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο μολύνσεως και ποία είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη σοβαρής ή ακόμη θανατηφόρου νόσου. Έχοντας υπόψιν αυτού του είδους την πληροφόρηση, οι κλινικοί μπορεί να γνωρίζουν πως θα θεραπεύσουν περισσότερο επιθετικά τη νόσο, η πολιτεία θα μπορεί να λάβει τα ιδεώδη βαθμιαία μέτρα και ο καθένας χωριστά να μπορεί να γνωρίζει την εφαρμογή των συνιστωμένων ειδικών, επιπρόσθετων προφυλάξεων.

Τα ενήλικα άτομα και άτομα όλων των ηλικιών με σοβαρές υποκείμενες κατάστασης υγείας – όπως καρδιακές νόσους, πνευμονική νόσο και διαβήτη, για παράδειγμα – φαίνεται ότι είναι υψηλότερου κινδύνου αναπτύξεως σοβαρής COVID-19 νόσου. Το CDC αναφέρει ότι για άλλη ειδική ομάδα πληθυσμού, η οποία κατά το τρέχον χρονικό διάστημα δεν θεωρείται υψηλού κινδύνου αναπτύξεως σοβαράς COVID-19 νόσου, αλλά ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαράς νόσου από άλλες λοιμώδεις νόσους. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται οι έγκυες γυναίκες και παιδιά.


Ηλικία (Ηλικιωμένοι και Νέοι): Ο μεγαλύτερος αριθμός των περιπτώσεων στην Κίνα (87%) αφορούσε άτομα ηλικίας 30 έως 79 ετών διαγνωσθέντων με COVID-19 έως την 1η Φεβρουαρίου 2020. Αυτό πιθανώς αντανακλούσε κάτι αναφορικά με την βιολογία παρά με τον τρόπο διαβιώσεως, όπως είναι η συχνή επαφή με άλλα άτομα. Τα άτομα της εφηβικής ηλικίας και αυτά της εικοστής επίσης συναντώνται με άλλα άτομα, στο σχολείο, εργασία και μέσα μαζικής μεταφοράς και παρ’ όλα αυτά δεν φαίνεται ότι μολύνονται από τη νόσο σε σημαντικό βαθμό. Μόνο 8,1% των περιπτώσεων ήταν ηλικίας 20 ετών – περίπου 1,2% ήταν δέκα ετών και 0,9% 9 ετών ή νεότερα. Η ανάλυση των δεδομένων όσον αφορά τη θνησιμότητα έδειξε ότι αυτή ήταν στενά συνδεδεμένη με εκείνη των υπερήλικων. Η ολική θνησιμότητα των κρουσμάτων στην Κίνα κατοχυρώθηκε στο 2,3% των ασθενών. Αλλά, η θνησιμότητα ήταν 14,8% σε άτομα ηλικίας 80 ετών ή μεγαλύτερα κάτι που πιθανώς αντανακλούσε την παρουσία άλλων νόσων, το ασθενές ανοσολογικό σύστημα ή απλώς την επιδείνωση της συνολικής υγείας. Στον Πίνακα 2

Ο κίνδυνος θανάτου σχετικά με την ηλικία πιθανώς αντανακλά την ισχύ ή αδυναμία του αναπνευστικού συστήματος. Περίπου στον ήμισυ των 109 COVID-19 ασθενών (ηλικίας 22 έως 94 ετών) θεραπευθέντες στο κεντρικό νοσοκομείο της Wuhan, αναπτύχθηκε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας (ARDS), το ήμισυ των οποίων απεβίωσαν συγκριτικά με το 9% των ασθενών που δεν ανέπτυξαν το σύνδρομο. Οι ασθενείς με ARDS είχαν μέση ηλικία 61 έτη συγκριτικά με τη μέση ηλικία των 49 ετών εκείνων που δεν ανέπτυξαν ARDS. Τα γεροντικά άτομα είναι περισσότερο πιθανόν να αναπτύξουν ARDS.24


Φύλο: Η επίδραση του φύλου επί της ευαισθησίας στον COVID-19 είναι ολιγότερο σαφής έναντι της επιδράσεως της ηλικίας, αλλά πρόδρομα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι άρρενες είναι πλέον ευαίσθητοι τον θηλέων και σύμφωνα με δεδομένα από την Κίνα το 58% των προσβληθέντων ασθενών ήταν άρρενες.25 Φαίνεται ότι αυτή η διαφορά αντικατοπτρίζει τα χαρακτηριστικά των ταξιδιών και επαφών των αρρένων οι οποίοι εκτίθενται περισσότερο με τους φορείς του ιού και όχι γιατί υπάρχουν οποιεσδήποτε έμφυτες διαφορές. Κατά το CDC Κίνας η συχνότητα της θνησιμότητας διαφέρει μεταξύ των δύο φύλων: 1,7% για γυναίκες και 2,8% για τους άρρενες.


Νόσος ή Υγεία: Η διαφορά της συχνότητας θνησιμότητας αρρένων έναντι θηλέων και πιθανώς η αναφερθείσα επίπτωση, μπορεί να προκύπτουν από τις διαφορές στην υποκείμενη υγεία. Ασθενείς με προϋπάρχουσες νόσους είναι πολύ πιθανόν να υποστούν σοβαρά νόσο από τον COVID-19 και οι άρρενες έχουν μεγαλύτερη επίπτωση αυτών το χρονίων νόσων, όπως καρδιαγγειακές νόσοι.

Σε μία μεγάλη μελέτη διερευνήθηκαν η επίδραση της υποκείμενης νόσου σε 1.590 ασθενείς με προϋπάρχουσες νόσους και βρέθηκαν τα ακόλουθα: Μετά τη λήψη της ηλικίας και της καταναλώσεως σιγαρέτων από τους ασθενείς, οι ερευνητές βρήκαν ότι 399 ασθενείς με τουλάχιστον μία επιπρόσθετη νόσο, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών νόσων, διαβήτη, ηπατίτιδας Β, χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο, χρόνια νεφρική νόσο και καρκίνο, είχαν 79% μεγαλύτερη πιθανότητα νοσηλείας στην μονάδα εντατικής θεραπείας ή θάνατο.

Γενικότερα, οι ασθενείς με καρκίνο είναι πολύ πιθανόν να είναι υψηλότερου κινδύνου για σοβαρή νόσο έναντι των ασθενών που δεν έχουν καρκίνο. Επιπρόσθετα, όσο μεγαλύτερη είναι η έκταση του καρκίνου και όσο μεγαλύτερη η ανοσοκατασταλτική τους θεραπεία, τόσο πιθανότερο είναι να εμφανίσουν επιπλοκές.26

Οι ασθενείς με γνωστή χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο είναι υψηλού κινδύνου για σοβαρή COVID-19 νόσο και οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται νοσηλεία στην ΜΕΘ.
Οι ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο είναι υψηλότερου κινδύνου να μολυνθούν με τον COVID-19 και έχουν χειρότερη πρόγνωση. Για τούτο απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όσον αφορά την καρδιαγγειακή προστασία αυτών των ασθενών.27

Οι ασθενείς με υπέρταση μπορεί να είναι ευαίσθητοι στον COVID-19. Δεδομένα από την Κίνα και Ιταλία έδειξαν ότι υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος της COVID-19 λοιμώξεως και επιπλοκών σε άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση. Στην Κίνα, 25% έως 50% των ατόμων που προσήλθαν στο νοσοκομείο με κορωναϊό είχαν υψηλή αρτηριακή πίεση ή άλλη υποκείμενη νόσο. Στην Ιταλία, περισσότερα του 99% των ατόμων που απεβίωσαν από τον ιό είχαν μία από τις υποκείμενες νόσους και 76% αυτών είχαν υψηλή αρτηριακή πίεση.28 Τα άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση είναι επίσης πολύ πιθανόν για να αποθάνουν από κορωνοϊούς. Αυτός ο κίνδυνος είναι περίπου 6% υψηλότερος στο συνολικό πληθυσμό. Η υπόθεση ότι υπερτασικά άτομα μολυνθέντα με τον COVID-19 έχουν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας έχει προταθεί ότι είναι συνέπεια των ανεπιθύμητων επιδράσεων των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ACE-i ή αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (ARBs). Έχει υποδειχθεί ότι αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά στη θεραπεία της υπερτάσεως φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε μεγάλο αριθμό υπερτασικών ασθενών και μπορεί να προκαλέσουν αύξηση αμφοτέρων των κινδύνων της λοιμώξεως και της βαρύτητας της SARS-CoV-2. Αυτή η ανησυχία προέρχεται από την παρατήρηση ότι παρόμοια με τον κορωναϊό νόσο που προκαλεί ο SARS, ο COVID-19  ιός συνοδεύεται με ένα ειδικό ένζυμο ονομαζόμενο ACE2 των μολυνθέντων κυττάρων και τα ACE2 επίπεδα αυξάνονται κατά την θεραπεία με ACE-i και ARBs. Η έρευνα όσον αφορά την ασφάλεια των ACE-i και ARBs σε σχέση με τον COVID-19 δεν ανέφερε ότι υπάρχει επιστημονική ένδειξη για την υποστήριξη αυτής της εκδοχής. Πράγματι, υπάρχει ένδειξη από μελέτες σε πειραματόζωα που υποδηλώνουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί μάλλον να δρουν προστατευτικά έναντι των σοβαρών πνευμονικών επιπλοκών σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη, αλλά μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα Διεθνείς οργανισμοί (ESC Council on Hypertension, HFSA/ACC/AHA) συνιστούν ότι οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν όπως λαμβάνουν τα φάρμακα. Η European Society of Cardiology ορίζει ότι δεν υπάρχει κλινική επιστημονική ένδειξη που υποδηλώνει ότι η θεραπεία ACE και ARBs θα πρέπει να διακόπτεται λόγω της λοίμωξης με τον COVID-1929 και η Joint HFS/ACC/AHA θέση αναφέρει ότι «δεν υπάρχουν πειραματικά ή κλινικά δεδομένα που να καταδεικνύουν τα οφέλη ή τις ανεπιθύμητες εκβάσεις μεταξύ των ασθενών με COVID-19 λοίμωξη που χρησιμοποιούν ACEi ή ARBs φάρμακα.30,30α

Κορωναϊός και Σακχαρώδης Διαβήτης: Τα άτομα με διαβήτη είναι σε κίνδυνο για COVID-19 λοίμωξη και τα διαβητικά άτομα είναι πιο ευάλωτα στις λοιμώξεις και διατρέχουν2-3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να νοσήσουν από τον κορωναϊό, ανεξάρτητα από το εάν συνυπάρχουν ή όχι άλλα προβλήματα υγείας. Για άγνωστους μέχρι τώρα λόγους, η νόσηση από τον κορωναϊό φαίνεται ότι εξελίσσεται σχετικά ήπια στα νεότερα άτομα και ιδίως τα παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Σε γενικές γραμμές, παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο νοσήσεως στα άτομα με διαβήτη είναι η κακή γλυκαιμική ρύθμιση, η μεγάλη διάρκειά του, η έντονη παχυσαρκία, η μεγάλη ηλικία, το κάπνισμα και η παρουσία χρόνιων επιπλοκών της νόσου (κυρίως από το καρδιαγγειακό σύστημα και τους νεφρούς).31


Κορωναϊός και Παχυσαρκία: Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η παχυσαρκία είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για περισσότερο σοβαρή νόσο.


Κορωναϊός και Κάπνισμα: Άτομα που καπνίζουν είναι αυξημένου κινδύνου για σοβαρές επιπλοκές, όπως ARDS, όταν αυτά έχουν σοβαρή λοίμωξη.32


Κορωναϊός και Κύηση. Τον παρόντα χρόνο πολύ ολίγα είναι γνωστά όσον αφορά τις ιδιαίτερες επιδράσεις του COVID-19 στην έγκυο γυναίκα και το έμβρυο και δεν υπάρχουν συστάσεις ειδικά για την έγκυο γυναίκα σχετικά με την εκτίμηση ή αντιμετώπιση του COVID-19.

Πρόσφατα δεδομένα του COVID-19 δεν δεικνύουν ότι η έγκυος γυναίκα είναι αυξημένου κινδύνου. Εντούτοις, είναι γνωστό ότι η έγκυος γυναίκα είναι αυξημένου κινδύνου σοβαράς νοσηρότητας και θνησιμότητας από άλλες αναπνευστικές λοιμώξεις, όπως γρίπη και SARS-CoV-2. Όθεν, η έγκυος γυναίκα θα πρέπει να θεωρείται ότι είναι άτομο σε κίνδυνο για COVID-19. Ανεπιθύμητες εκβάσεις νεογνών (π.χ. πρόωρος τοκετός) έχουν αναφερθεί μεταξύ νεογνών που γεννήθηκαν από μητέρες θετικές για COVID-19 κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Πάντως, αυτή η πληροφορία βασίζεται σε περιορισμένα δεδομένα και δεν είναι γνωστόν κατά πόσον αυτές οι εκβάσεις σχετίζονται με τη λοίμωξη της μητέρας. Η ενδομήτριος μετάδοση φαίνεται ότι είναι απίθανη.33


Παθογένεση και Ανοσολογική Απάντηση

Όπως τα περισσότερα άλλα μέλη της οικογένειας των κορωναϊών, ο Betacoronavirus εμφανίζει υψηλή ειδικότητα ειδών, αλλά οι λεπτές γενετικές αλλαγές μπορούν να τροποποιήσουν σημαντικά τον τροπισμό του ιστού, το εύρος των ξενιστών και την παθογένεια. Ένα εντυπωσιακό παράδειγμα της προσαρμοστικότητας αυτών των ιών είναι η εμφάνιση θανατηφόρων ζωονοσογόνων νόσων στην ανθρώπινη ιστορία που προκλήθηκαν από τον SARS-CoV και MERS-CoV. Και στους δύο ιούς, οι νυχτερίδες χρησίμευσαν ως φυσική δεξαμενή και οι άνθρωποι ήταν ο τελικός ξενιστής, με τους φοίνικες και την καμήλα δρομάς ως ενδιάμεσους ξενιστές για τον SARS-CoV και MERS-CoV, αντίστοιχα. Οι ενδιάμεσοι ξενιστές παίζουν σαφώς έναν κρίσιμο ρόλο στη μετάδοση διασταυρούμενων ειδών καθώς μπορούν να διευκολύνουν την αυξημένη επαφή μεταξύ ενός ιού και ενός νέου ξενιστή και να επιτρέψουν την περαιτέρω προσαρμογή που απαιτείται για έναν αποτελεσματικό πολλαπλασιασμό στον νέο ξενιστή. Λόγω του πανδημικού δυναμικού του SARS-CoV-2, η προσεκτική παρακολούθηση είναι εξαιρετικά σημαντική για την παρακολούθηση της μελλοντικής προσαρμογής του ξενιστή, της ιογενούς εξέλιξης, της μολυσματικότητας, της μεταδοτικότητας και της παθογένειας.35,36

Το εύρος του ξενιστή ενός ιού διέπεται από πολλαπλές μοριακές αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αλληλεπίδρασης του υποδοχέα. Η περιοχή δέσμευσης του υποδοχέα πρωτεΐνης (S) του SARS-CoV-2 δείχθηκε ως δομικά παρόμοια με εκείνη του SARS-CoV, παρά την παραλλαγή των αμινοξέων σε ορισμένα βασικά υπολείμματα. Περαιτέρω εκτεταμένη δομική ανάλυση δείχνει έντονα ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να χρησιμοποιεί το μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) για να εισέλθει στα κύτταρα, ο ίδιος υποδοχέας που διευκολύνει τον SARS-CoV να μολύνει το επιθήλιο των αεραγωγών και τα κυψελιδικά πνευμονοκύτταρα τύπου 2 (AT2 ), πνευμονικά κύτταρα που συνθέτουν το πνευμονικό τασιενεργό.37

Ωστόσο, η αναγνώριση του υποδοχέα δεν είναι ο μόνος καθοριστικός παράγοντας της ειδικότητας των ειδών. Αμέσως μετά τη δέσμευση στον υποδοχέα τους, ο SARS-CoV-2 εισέρχεται στα κύτταρα-ξενιστές όπου εμφανίζετε η έμφυτη ανοσοαπόκριση. Για να μολύνει αποτελεσματικά τον νέο ξενιστή, ο SARS-CoV-2 πρέπει να είναι σε θέση να αναστέλλει ή να αποφεύγει την έμφυτη ανοσοποίηση του ξενιστή. Ωστόσο, είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστο πώς ο SARS-CoV-2 καταφέρνει να αποφύγει την ανοσοαπόκριση και να οδηγήσει στην παθογένεση. Δεδομένου ότι οι COVID-19 και SARS έχουν παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά, ο SARS-CoV-2 μπορεί να έχει παρόμοιο μηχανισμό παθογένεσης με τον SARS-CoV. Σε απόκριση σε μολύνσεις με τον SARS-CoV, το σύστημα ιντερφερόνης τύπου Ι (IFN) προκαλεί την έκφραση των διεγερμένων γονιδίων με IFN (ISGs) για την αναστολή της αντιγραφής του ιού. Για να ξεπεραστεί αυτή η αντιϊική δραστηριότητα, ο SARS-CoV κωδικοποιεί τουλάχιστον 8 ανταγωνιστές ιών που ρυθμίζουν την επαγωγή IFN και κυτταροκινών και αποφεύγει την εκτελεστική λειτουργία ISG.38,39

Η απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή σε ιογενή λοίμωξη με τη διαμεσολάβηση της φλεγμονής και της κυτταρικής αντιϊικής δραστηριότητας είναι κρίσιμη για την αναστολή της αντιγραφής και της διάδοσης του ιού. Ωστόσο, οι υπερβολικές ανοσοαποκρίσεις μαζί με τις λυτικές επιδράσεις του ιού στα κύτταρα-ξενιστές θα οδηγήσουν σε παθογένεση. Μελέτες έχουν δείξει ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από σοβαρή πνευμονία, με πυρετό και ξηρό βήχα ως κοινά συμπτώματα κατά την έναρξη της νόσου. Μερικοί ασθενείς εξελίχθηκαν γρήγορα σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και σηπτικό shock, το οποίο τελικά ακολούθησε πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων και περίπου το 10% των ασθενών απέθαναν. Η εξέλιξη του ARDS και η εκτεταμένη πνευμονική βλάβη στην COVID-19 είναι περαιτέρω ενδείξεις ότι το ACE2 μπορεί να είναι μια πύλη εισόδου για τον SARS-CoV-2, καθώς το ACE2 είναι γνωστό ότι βρίσκεται σε αφθονία σε βλεφαριδοφόρα κύτταρα του επιθηλίου των αεραγωγών και κυψελιδικά κύτταρα τύπου II (πνευμονικά κύτταρα που συνθέτουν την πνευμονική επιφανειοδραστική ουσία) σε ανθρώπους.40,41

Οι ασθενείς με SARS και COVID-19 έχουν παρόμοια πρότυπα φλεγμονώδους βλάβης. Στον ορό ασθενών που έχουν διαγνωστεί με SARS, υπάρχουν αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. ιντερλευκίνη (IL)-1, IL6, IL12, ιντερφερόνη γάμμα (IFNγ), πρωτεΐνη 10 (IP10) προκαλούμενη από την IFN-γ, φλεγμονώδεις πρωτεΐνες μακροφάγων 1Α ( MIP1A) και μονοκυτταρικά χημική πρωτεΐνη-1 (MCP1)), τα οποία σχετίζονται με πνευμονική φλεγμονή και σοβαρή πνευμονική βλάβη. Παρομοίως, οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2 έχει αναφερθεί ότι έχουν υψηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών στο πλάσμα συμπεριλαμβανομένων των IL1β, IL-2, IL7, TNF-α, GSCF, MCP1 από τους υγιείς ενήλικες. Είναι σημαντικό ότι οι ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα GSCF, IP10, MCP1 και TNF-α συγκριτικά με τους εκτός ΜΕΘ ασθενείς, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο καταρράκτης της κυτταροκίνης μπορεί να είναι μια υποκείμενη αιτία σοβαρότητας της νόσου. Απροσδόκητα, οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως οι IL10 και IL4 αυξήθηκαν επίσης σε αυτούς τους ασθενείς, κάτι που ήταν ασυνήθιστο φαινόμενο για μια ιογενή λοίμωξη οξείας φάσης. Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα, όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, ήταν ότι ο SARS-CoV-2 έχει αποδειχθεί ότι μολύνει κατά προτίμηση ηλικιωμένους άνδρες και σπανίως παιδιά. Η ίδια τάση παρατηρήθηκε σε πρωτεύοντα μοντέλα SARS-CoV όπου ο ιός βρέθηκε ότι ήταν πιθανότερο να μολύνει ηλικιωμένο Cynomolgus macaque από τους νεαρούς ενήλικες. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για τον προσδιορισμό των λοιμογόνων παραγόντων και των γονιδίων του ξενιστή του SARS-CoV-2 που επιτρέπουν στον ιό να διασχίσει το συγκεκριμένο φραγμό και να προκαλέσει θανατηφόρο νόσο στον άνθρωπο.42,43

Στο Σχήμα 1 φαίνεται η επίδραση των παραγόντων του ιού και ξενιστού στην παθογένεση του SARS-CoV-2.

Ιστοπαθολογία
Ο Tian και συνεργάτες44 σε δύο περιπτώσεις ανέφεραν τα ιστοπαθολογικά δεδομένα κατά την εξέταση των πνευμόνων σε δύο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λοβεκτομές για αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονος και αναδρομικά βρέθηκαν ότι είχαν τη λοίμωξη κατά το χρόνο της εγχειρήσεως. Η παθολογοανατομική εξέταση έδειξε πέραν του όγκου, ότι αμφότεροι οι ασθενείς είχαν οίδημα, σημαντικά πρωτεϊνικά εξιδρώματα σε μεγάλα σφαιρίδια πρωτεϊνών, εστιακή αντιδραστική υπερπλασία των πνευμονοκυττάρων με ανομοιόμορφη φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση και πολυγιγαντοκυτταρικά κύτταρα. Οι υαλώδεις μεμβράνες δεν ήταν χαρακτηριστικές.

Κλινικές Εκδηλώσεις

Σύγχρονες εκτιμήσεις υποδηλώνουν ότι ο μέσος χρόνος επωάσεως είναι από πέντε έως έξι μέρες για COVID-19 με εύρος από μία έως 14 ημέρες.45

Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ηλικίας 30 – 79 ετών.46 Η μέση ηλικία κυμαίνεται από 49 έως 59 έτη.47 Ολίγες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 15 ετών. Πλέον του ημίσεως των ασθενών είναι άρρενες. Περίπου το ήμισυ των ασθενών έχουν μία ή περισσότερες συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις, όπως υπέρταση, διαβήτη και καρδιαγγειακή νόσο.46 Έχει βρεθεί ότι η θνησιμότητα είναι αυξημένη μεταξύ αυτών των ασθενών με συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις.46

Το εύρος των κλινικών εκδηλώσεων έχει αναφερθεί ότι κυμαίνεται από την ασυμπτωματική λοίμωξη έως την σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια.48-50 Η νόσος είναι οξεία χωρίς οποιονδήποτε φορέα. Τα συμπτώματα συνήθως αρχίζουν με μη ειδικό σύνδρομο και συμπεριλαμβάνουν πυρετό, ξηρό βήχα και καταβολή. Μπορεί να προσβληθούν πολλαπλά συστήματα συμπεριλαμβανομένου του αναπνευστικού (βήχας, πονόλαιμος, ρινόρροια, αιμόπτυση και θωρακικό άλγος), γαστρεντερικό (διάρροια, ναυτία και εμετός), μυοσκελετικό (μυϊκό άλγος) και νευρολογικό (κεφαλαλγία ή σύγχυση). Πλέον συχνά σημεία και συμπτώματα είναι πυρετός (83% – 98%), βήχας (76% – 82%) και δυσχέρεια στην αναπνοή (31% – 35%). Υπάρχουν περίπου 15% με πυρετό, βήχα και δυσχέρεια στην αναπνοή.7,47 Επιπεφυκίτιδα δεν αναφέρθηκε στις πρώιμες σειρές και σε περιπτώσεις με άτομα ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Μετά την εμφάνιση της νόσου, τα συμπτώματα είναι οπωσδήποτε ήπια και ο μέσος χρόνος για την πρώτη εισαγωγή στο νοσοκομείο είναι εφτά ημέρες (4 – 8 ημέρες). Όμως, η νόσος εξελίσσεται σε δύσπνοια (~ 8 ημέρες), οξύ σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας (ARDS ) (~ 9 ημέρες) και μηχανική αναπνοή (~ 10,5 ημέρες) σε περίπου 39% των ασθενών.7,47 Οι ασθενείς με θανατηφόρο νόσο αναπτύσσουν ARDS, επιδεινώνονται σε βραχεία χρονική περίοδο και αποθνήσκουν από πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια.7,47 Η συχνότητα θνησιμότητας στις αρχικές σειρές των νοσοκομειακών ασθενών ήταν 11% – 15%, αλλά οι τελευταίες στατιστικές κατοχυρωθείσες περιπτώσεις είναι 2,3%.7,47,51 Σημειώνεται, ότι οι θανατηφόρες περιπτώσεις ήταν πρωτογενώς μεταξύ των υπερηλίκων ασθενών, ιδιαιτέρως αυτών ηλικίας ≥80 ετών (περίπου 15%) και 70 έως 79 ετών (περίπου 8%). Περίπου το ήμισυ (49%) ήταν κριτικώς πάσχοντες ασθενείς και έπασχαν από προϋπάρχουσες συννοσηρότητες, όπως καρδιαγγειακή νόσος, διαβήτης, χρόνια αναπνευστική νόσος και ογκολογικοί ασθενείς, οι οποίοι απεβίωσαν. Ενώ στο 1% των ασθενών ηλικίας 9 ετών ή νεαρότερων δεν παρατηρήθηκαν θανατηφόρες περιπτώσεις.

Σύμφωνα με το Κινέζικο CDC και με βάση τη βαρύτητα των συμπτωμάτων η νόσος μπορεί να ταξινομηθεί σε τρεις κατηγορίες:49

  • Ήπια νόσος: Όχι πνευμονία και ήπια πνευμονία. Αυτή παρατηρείται στο 81% των περιπτώσεων
  • Σοβαρή νόσος: Δύσπνοια, αναπνευστική συχνότητα ≥30 /λεπτό, κορεσμός οξυγόνου (SaO2) ≤93%, PaO2/FiO2 σχέση [η σχέση μεταξύ της αρτηριακής πιέσεως του οξυγόνου (μερική πίεση του οξυγόνου, PaO2) και επί τοις εκατό εκπνεόμενο οξυγόνο, FiO2] <300 και/ή πνευμονικές διήθησης >50% εντός 24 έως 48 hωρών Αυτή παρατηρείται στο 15% των περιπτώσεων.
  • Κριτική νόσος: Αναπνευστική ανεπάρκεια, σηπτικό shock και πολλαπλή οργανική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια. Αυτή παρατηρείται στο 5% των περιπτώσεων.49


Δεδομένα ληφθέντα από αναφορές και από τις υπηρεσίες υγείας, επέτρεψαν να διακρίνουμε τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου σύμφωνα με την βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Ο COVID-19 ασθενής μπορεί να παρουσιαστεί με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νόσο. Μεταξύ των σοβαρών κλινικών εκδηλώσεων, υπάρχουν σοβαρή πνευμονία, ARDS, σήψη και σηπτικό shock. Η κλινική πορεία της νόσου όπως φαίνεται τείνει να προβλεφθεί ως έχουσα ευνοϊκή πορεία στην πλειονότητα των ασθενών. Υπάρχει, όμως, ένα ποσοστό επί τοις εκατό των κατοχυρωμένων περιπτώσεων, όπου μετά περίπου μία εβδομάδα υπάρχει αιφνίδια επιδείνωση της κλινικής καταστάσεως με ταχεία επιδείνωση της αναπνευστικής ανεπάρκειας και πολλαπλής οργανικής δυσλειτουργίας ή πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας.

Μέτρια Πνευμονία: Αναπνευστικά συμπτώματα, όπως βήχας και δύσπνοια (ή ταχύπνοια) είναι παρόντα χωρίς σημεία σοβαρής πνευμονίας.


Σοβαρή Πνευμονία: Ο πυρετός συνοδεύεται με σοβαρή δύσπνοια, αναπνευστική δυσχέρεια, ταχύπνοια (>30 αναπνοές/λεπτό) και υποξία (SaO2 <90% σε αέρα δωματίου). Πάντως, το σύμπτωμα του πυρετού θα πρέπει να επεξηγείται προσεκτικώς ως σύμβαμα σε σοβαρές μορφές της νόσου. Αυτός μπορεί να είναι μέτριος ή ακόμη και να απουσιάζει. Κυάνωση μπορεί να παρατηρηθεί στα παιδιά. Με βάση τον ορισμό, η διάγνωση είναι ακτινολογική και η ακτινολογική απεικόνιση χρησιμοποιείται για τον αποκλεισμό επιπλοκών.


Οξύ Σύνδρομο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας: Η διάγνωση χρειάζεται κλινικά και αναπνευστικά κριτήρια. Αυτό το σύνδρομο υποδεικνύει τη νέα εμφάνιση αναπνευστικής καταστάσεως ή η επιδείνωση της ήδη διαπιστούμενης αναπνευστικής εικόνας. Το ARDS διακρίνεται με βάση το βαθμό της υποψίας. Η αναφερθείσα παράμετρος είναι για τον PaO2/FiO2:

  • Ήπιο ARDS. 200mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300mmHg
  • Μέτριο ARDS. 100mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg.
  • Σοβαρό ARDS. PaO2/FiO2 ≤ 100mmHg.

Όταν η PaO2 δεν είναι διαθέσιμη, η σχέση PaO2/FiO2 είναι δηλωτική του ARDS.

Η απεικόνιση του θώρακός συμπεριλαμβάνουσα την ακτινογραφία θώρακος, αξονική τομογραφία ή υπερηχογράφημα του πνεύμονος δείχνουν ότι αμφοτερόπλευρες πνευμονικές διηθήσεις >50% οι οποίες δεν εξηγούν πλήρως την υγρά, λοβιδιακή πνευμονική κατάρριψη. Αν και σε ορισμένες περιπτώσεις, το κλινικό σενάριο και τα αναπνευστικά δεδομένα μπορεί να είναι υποδηλωτικά για πνευμονικό οίδημα, ενώ η πρωτογενής αναπνευστική προέλευση αποδεικνύεται μετά τον αποκλεισμό της καρδιακής ανεπάρκειας ή άλλης αιτίας όπως είναι η υπερφόρτωση με υγρά. Προς αυτόν το σκοπό μπορεί να είναι χρήσιμο το ηχοκαρδιογράφημα.

Σήψη: Η κλινική εικόνα των ασθενών με COVID-19 και με σήψη είναι ιδιαιτέρως σοβαρή, χαρακτηρίζεται δε από εύρος σημείων και συμπτωμάτων της πολυοργανικής προσβολής. Αυτά τα σημεία και συμπτώματα συμπεριλαμβάνουν αναπνευστικές εκδηλώσεις όπως σοβαρή δύσπνοια και υποξαιμία, νεφρική ανεπάρκεια με ελαττωμένο πόσο ούρων, ταχυκαρδία, διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως και λειτουργικές διαταραχές των οργάνων εκφραζόμενες με εργαστηριακά δεδομένα υπερχολερυθριναιμίας, οξεώσεως, υψηλού γαλακτικού οξέος, θρομβοπάθεια και θρομβοπενία.


Ασυμπτωματικές Λοιμώξεις: Ασυμπτωματικές λοιμώξεις έχουν περιγραφεί αλλά η συχνότητά των είναι άγνωστη. Σε μία COVID-19 επιδημία σε κρουαζιερόπλοιο όπου περίπου όλοι οι επιβάτες και το πλήρωμα ελέγχθηκαν για SARS-CoV-2, περίπου 17% του εξετασθέντος πληθυσμού του πλοίου ήταν θετικό το Φεβρουάριο 2020. Περίπου το ήμισυ των 619 κατοχυρωθεισών COVID-19 ήταν ασυμπτωματικοί κατά το χρόνο της διαγνώσεως.52 Ακόμη ασθενείς με ασυμπτωματική λοίμωξη μπορεί να έχουν υπαρκτές κλινικές ανωμαλίες.53 Για παράδειγμα, σε μία μελέτη 24 ασθενών με ασυμπτωματική λοίμωξη όπου όλοι υπεβλήθηκαν σε αξονική τομογραφία θώρακος, το 50% είχε μεγάλες αδιαφάνειες ή εστιακές σκιάσεις και ένα άλλο 20% είχε άτυπες απεικονιστικές ανωμαλίες. Πέντε ασθενείς ανέπτυξαν πυρετό χαμηλού βαθμού με ή χωρίς τυπικά συμπτώματα ολίγες ημέρες μετά την διάγνωση.40,53


Εργαστηριακά Ευρήματα

Σε ασθενείς με COVID-19, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων μπορεί να ποικίλει. Έχουν αναφερθεί λευκοπενία, λευκοκυττάρωση και λεμφοπενία, αν και η λεμφοπενία είναι πλέον συχνή.54 Συχνή είναι η αυξημένη γαλακτική δεϋδρογονάση και φερριτίνη του όρου και αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών του όρου έχουν περιγραφεί. Οι πλείστοι των ασθενών έχουν φυσιολογικά επίπεδα της προκαλσιτονίνης του όρου, αλλά η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν άνωθεν του φυσιολογικού εύρους. Ένα τρίτο των ασθενών έχει αύξηση των Ν-διμερών.54,55

Απεικονιστικά Ευρήματα

Η αξονική τομογραφία θώρακός σε ασθενείς με COVID-19 πολύ συχνά αποκαλύπτει την ύπαρξη σκιάσεων με ή χωρίς πυκνωτικές ανωμαλίες, συνεπή με ιογενή πνευμονία.56 Μελέτες διαφόρων σειρών υποδηλώνουν ότι οι CT ανωμαλίες είναι πολύ πιθανόν να είναι αμφοτερόπλευρες, έχουν περιφερική διασπορά και προσβάλλουν τους κατώτερους λοβούς. Ολιγότερο συνήθη ευρήματα συμπεριλαμβάνουν την πλευρική πάχυνση, πλευριτικό υγρό και λεμφαδενοπάθεια. Μία μελέτη υπέδειξε ότι υπάρχουν τέσσερα στάδια καθοριζόμενα από την CT.57 Στο πρώιμο στάδιο η υαλόμορφη σκίαση ήταν η κυρία ακτινολογική απόδειξη διασποράς στους κατώτερους λοβούς, ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα. Στο εξελικτικό στάδιο, οι διάχυτες και αμφοτερόπλευρες υαλόμορφες σκιάσεις πυκνώσεις είναι περισσότερες έναντι δύο λοβών αποτελούσαν δε την κυρία εκδήλωση. Στο τελικό στάδιο, οι υαλόμορφες σκιάσεις και η συμπαγής πύκνωση ήταν πλέον προέχουσες. Στο στάδιο της απορροφήσεως, οι εκτεταμένες υαλόμορφες σκιάσεις και πυκνώσεις οι οποίες απορροφούνται βαθμιαίως.

Εκτίμηση και Διάγνωση

Η COVID-19  λοίμωξη συνήθως εκδηλώνεται ως οξεία ιογενής αναπνευστική λοίμωξη και θα πρέπει να εξετάζονται ορισμένες διαφορικές διαγνώσεις σχετιζόμενες με αυτή, όπως η συνήθης ιογενής πνευμονία, γρίπη, παραγρίπη, λοίμωξη από αδενοϊό, λοίμωξη από τον ιό του αναπνευστικού συγκιτιού και άτυπα παθογόνα όπως Mycoplasma pneumoniae και Chlamydia pneumoniae. Όθεν, είναι κρίσιμο να διερευνηθεί το ιστορικό ταξιδιού και το ιστορικό εκθέσεως, όταν εξετάζουμε ύποπτο ασθενή επιστρέψαντα από κάποια επιδημική περιοχή. Επί του παρόντος, η πιθανότητα του COVID-19 θα πρέπει να εξετάζεται πρωταρχικά σε ασθενείς με πυρετό και/ή αναπνευστικά συμπτώματα που έχουν οποιαδήποτε από τα ακόλουθα στις προηγούμενες 14 ημέρες:

  • Στενή επαφή με κατοχυρωθείσα ή ύποπτη περίπτωση COVID-19, συμπεριλαμβανομένων ατόμων παροχής υγειονομικής φροντίδας. Η στενή επαφή συμπεριλαμβάνει αυτήν εντός περίπου 2 μέτρων του ασθενούς για παρατεταμένη χρονική περίοδο ενώ δεν φορά προσωπική προστατευτική συσκευή ή έχει άμεση επαφή με τις λοιμώδης εκκρίσεις ενώ δεν φορά προσωπική προστατευτική συσκευή.
  • Διαμονή ή ταξίδι σε περιοχές με αναφερθείσα ευρεία μετάδοση στην κοινότητα.
  • Πιθανή έκθεση μέσω συγκεντρώσεως ή παραμονή σε ειδικές εκδηλώσεις όπου έχει αναφερθεί COVID-19.

Η πιθανότητα του COVID-19 θα πρέπει επίσης να εξετάζεται σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος όταν κάποια άλλη εναλλακτική αιτιολογία δεν δύναται να διαπιστωθεί, ακόμη και εάν δεν υπάρχει σαφής έκθεση. Ο ΠΟΥ έχει σχέδιο ορισμού για την ταυτοποίηση των περιπτώσεων COVID-19 (Πίνακας 3).58

Η εργαστηριακή διάγνωση γίνεται κατόπιν εξετάσεως δειγμάτων αναπνευστικού εκκρίματος ή αίματος με τη χρήση μίας αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης με χρήση αντίστροφης μεταγραφάσης (καθώς το γονιδίωμα του ιού είναι RNA) σε πραγματικό χρόνο (rRt-PCR).59 Τα αποτελέσματα είναι διαθέσιμα σε ολίγες ώρες έως ημέρες. Στον Πίνακα 4 αναφέρονται περιληπτικά οι πρόσφατες συστάσεις για την SARS-CoV-2 εξέταση.

Διαφορική Διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει όλους τους τύπους των αναπνευστικών ιογενών λοιμώξεων (γρίπη, παραγρίπη, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, αδενοϊό, ανθρώπινο μεταπνευμοϊό, όχι COVID-19  ιό), άτυπες πνευμονίες (μυκόπλασμα, χλαμύδια) και βακτηριακές λοιμώξεις. Είναι απίθανο να διαφοροδιαγνωστεί η COVID-19 από αυτές τις λοιμώξεις κλινικώς ή μέσω των εν είδη ρουτίνας εργαστηριακών εξετάσεων. Όθεν, το ιστορικό ταξιδιού είναι σημαντικό. Πάντως, όσον η επιδημία διασπείρετε, το ιστορικό ταξιδιού είναι άσχετο.
Θεωρούμε ότι σημαντική σημασία για τη διαφορική διάγνωση έχει η αναφορά μεταξύ COVID-19, κοινού κρυολογήματος και γρίπης.

Το κοινό κρυολόγημα προκαλείται από μυριάδες ιούς. Οι περισσότεροι αυτών είναι ρινοϊοί και καλοήθεις μορφές των κορωναϊών. Το κοινό κρυολόγημα και COVID-19 έχουν βαθμιαία πορεία των εμφανιζόμενων συμπτωμάτων συγκριτικά με τη γρίπη η οποία προκαλείται από διάφορα στελέχη του ιού της γρίπης (οικογένεια Ορθομυξοϊών). Ο πυρετός είναι σπάνιος στο κοινό κρυολόγημα, αλλά είναι το πλέον αξιοσημείωτο σύντομα σε αμφότερες την COVID-19 και γρίπη. Η παρουσία του βηχός και καταβολής είναι σπάνια στο κοινό κρυολόγημα. Συμπτώματα ρινικού κατάρρου, όπως ρινόρροια και ρινική συμφόρηση είναι τα επικρατούντα στο κοινό κρυολόγημα και σπανία στην γρίπη και COVID-19.

Οι ασθενείς με COVID-19 παρουσιάζονται με συμπτώματα παρόμοια της γρίπης καθόσον αυτές είναι νόσοι του αναπνευστικού συστήματος. Σε αμφότερες τις νόσους, η κλινική παρουσίαση μπορεί να ποικίλλει από την ασυμπτωματική έως την σοβαρά πνευμονία. Επιπλέον, αμφότερες η COVID-19 και γρίπη μεταδίδονται δια της επαφής, σταγονιδίων και μολυσματικών ουσιών. Όθεν, παρόμοιες τεχνικές υγιεινής των χεριών και αναπνευστικά πρωτόκολλα θα είναι ωφέλιμα στην διασπορά. Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει τη συχνότητα της διασποράς της οποιαδήποτε λοιμώξεως είναι ο Βασικός Αριθμός Αναπαραγωγής (Ro). Ο γιος της γρίπης έχει Ro ~ 1,3, ενώ ο SARS ιός έχει Ro ~ 2,3. Όθεν, κάθε COVID-19 ασθενής μπορεί να διασπείρει 1,8 φορές περισσότερο νέες επαφές συγκριτικά με τους ασθενείς με γρίπη.

Συγκριτικά με τον SARS (προκαλείται από τον SARS-CoV-1 ιό), ορισμένοι ασθενείς με COVID-19 (προκαλείται από τον SARS-CoV-2) μπορεί να είναι μολυσματικοί κατά την περίοδο επωάσεως ακόμη αν είναι ασυμπτωματικοί. Ο χρόνος επωάσεως διαφέρει μεταξύ των διαφόρων κορωναϊών και ορθομυξοϊών. Η μακρά επώαση για την εκδήλωση του COVID-19 μαζί με την δυνατότητα μεταδόσεως της λοιμώξεως κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου εξηγεί πώς μπορεί να υπάρχει αυτή η ταχεία πιθανή μετάδοση του SARS-CoV-2 (Πίνακας 5).

Κλινική Πορεία και Πρόγνωση

Η βαρύτητα της COVID-19 ποικίλει. Η νόσος μπορεί να έχει ήπια πορεία με ολίγα ή όχι συμπτώματα, παρεμφερή με άλλες νόσους του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, όπως είναι το κοινό κρυολόγημα. Ήπιες περιπτώσεις τυπικώς ανανήπτουν εντός δύο εβδομάδων, ενώ άλλες με περισσότερο σοβαρά ή κριτική νόσο μπορεί να χρειάζονται τρεις έως έξι εβδομάδες για ανάνηψη. Μεταξύ αυτών που έχουν αποθάνει, ο χρόνος από την εμφάνιση του συμπτώματος μέχρι τον θάνατο είχε εύρος από δύο έως οκτώ εβδομάδος.60
Τα παιδιά όλων των ηλικιών είναι ευαίσθητα στη νόσο, αλλά είναι πιθανόν να έχουν ηπιότερα συμπτώματα και πολύ χαμηλότερη πιθανότητα σοβαρής νόσου έναντι των ενηλίκων. Σε αυτούς ηλικίας μικρότερης των 50 ετών, ο κίνδυνος του θανάτου είναι μικρότερο του 0,5%, ενώ σε αυτούς ηλικίας 70 ετών ή περισσότερο είναι 8%.61 Οι έγκυες γυναίκες είναι ιδιαίτερου κινδύνου για σοβαρή λοίμωξη.62

Σε ορισμένους ασθενείς COVID-19 μπορεί να επιδράσει επί των πνευμόνων προκαλώντας πνευμονία. Σε αυτούς που επηρεάζονται περισσότερο σοβαρά, η COVID-19 μπορεί ταχέως να εξελιχθεί σε ARDS προκαλώντας αναπνευστική ανεπάρκεια, σηπτικό shock ή πολυοργανική ανεπάρκεια. Επιπλοκές συνοδές της COVID-19 συμπεριλαμβάνουν σήψη, ανωμαλίες της πήξης του αίματος, βλάβη της καρδιάς, νεφρών και ήπατος. Οι ανωμαλίες της πήξεως, ειδικότερα ο αυξημένος χρόνος προθρομβίνης, έχουν περιγράφεις στο 6% των ασθενών εισαχθέντων με COVID-19, ενώ ανώμαλη νεφρική λειτουργία στο 4% αυτής της ομάδας.62 Η ηπατική βλάβη συχνά παρατηρείται στην σοβαρές περιπτώσεις.63 Ορισμένοι των ασθενών που απεβίωσαν είχαν προϋπάρχουσες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων της καρδιαγγειακής νόσου, υπερτάσεως, χρόνιας πνευμονικής νόσου, χρόνιας νεφρικής νόσου, προκεχωρημένης ηπατικής νόσου, διαβήτου ή ανοσοκατασταλμένα άτομα. Το Italian Instituto Superiore di Sanita ανέφερε ότι, πέραν των 2.000 θανάτων από τη νόσο στην Ιταλία, 99,8% είχαν τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα κατάσταση με μέσο όρο 2,7%.64 Σύμφωνα με αυτή την αναφορά, ο μέσος χρόνος από την εμφάνιση των αρχικών συμπτωμάτων έως του θανάτου ήταν οκτώ ημέρες με διαφορά μια ημέρα μεταξύ αυτών που είχαν θεραπευτή στη ΜΕΘ συγκριτικά με αυτούς που δεν είχαν θεραπευθεί.64 Στη μελέτη του National Health Commission (NHC) της Κίνας, η συχνότητα θανάτου στους άρρενες ήταν 2,8% ενώ στα θήλυ άτομα 1,7%.65 Στο 11,8% των αναφερθέντων θανάτων από το NHS Κίνας, παρατηρήθηκε καρδιακή βλάβη διαπιστωθείσα με αύξηση των επιπέδων της τροπονίνης ή καρδιακή ανακοπή.66

Όσον αφορά την θνησιμότητα, αυτή μπορεί να επηρεάζεται από το διατιθέμενα ιατρικά μέσα και την κοινωνικοοικονομική κατάσταση της περιοχής.67 Οι εκτιμήσεις της θνησιμότητας από την κατάσταση ποικίλουν επειδή υπάρχουν αυτές οι τοπικές διαφορές, αλλά επίσης λόγω των μεθοδολογικών δυσκολιών. Άλλως, η συχνότητα προκλήσεως τις θνησιμότητας στις ήπιες περιπτώσεις μπορεί να υπερεκτιμηθεί.68 Πάντως, η παρατηρούμενη χρονική περίοδος του θανάτου μπορεί από απόψεως συχνότητας να υποεκτιμηθεί.69

Είναι άγνωστο εάν η προηγηθείσα λοίμωξη παρέχει αποτελεσματική και μακράς διαρκείας ανοσία στα άτομα που ανένηψαν από τη νόσο.70 Η ανοσία είναι πιθανή, βασίζεται δε στην συμπεριφορά των άλλων κορωναϊών, αλλά περιπτώσεις οι οποίες ανένηψαν από COVID-19 έχουν παρακολουθηθεί για θετικές εξετάσεις για κορωναϊούς τελευταία.70

Ερωτήματα γεννώνται όσον αφορά την μακράς διαρκείας συνέπεια της νόσου. Η Hong Kong Hospital Authority βρήκε ελάττωση της πνευμονικής χωρητικότητας 20% έως 30% σε ορισμένα άτομα που ανένηψαν από τη νόσο και το σπινθηρογράφημα των πνευμόνων έδειξε οργανική βλάβη.71
Γενικότερα, ασθενείς διαγνωσμένοι με COVID-19 που είναι υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του ARDS και θανάτου, είναι αυτοί που έχουν οποιαδήποτε ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

  • Ηλικία ≥65 έτη
  • Οποιαδήποτε μία από τις ακόλουθες παθολογικές καταστάσεις:
  • Καρδιαγγειακή νόσο, εξαιρουμένης της υπερτάσεως ως μόνη καρδιαγγειακή διάγνωση.
  • Διαβήτης με Α1c επίπεδα >7,5%
  • Χρόνια πνευμονική νόσος, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος
  • Τελικό στάδιο νεφρικής νόσου
  • Εξελικτική ηπατική νόσος
  • Αιματολογικές διαταραχές (π.χ. δρεπανοκυτταρική αναιμία)
  • Νευρολογικές διαταραχές
  • Περίοδος μετά μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία
  • Χρυσή βιολογικών παραγόντων για ανοσοκαταστολή
  • Υφιστάμενη θεραπεία με χημειοθεραπεία ή ανοσοκατασταλτικές για κακοήθεια
  • Εντός 1 μηνός μετά από μεταμόσχευση μυελού
  • Υφιστάμενη θεραπεία για απόρριψη μοσχεύματος
  • HIV λοίμωξη με αριθμό CD4 κυττάρων < 200copies/mm2
  • Οποιαδήποτε 1 από τα ακόλουθα κλινικά ευρήματα:
  • Κορεσμός O2 <94% se αέρα δωματίου. <90% εάν είναι γνωστή χρόνια υποξαιμική κατάσταση ή λαμβάνεται χρονίως συμπληρωματικό οξυγόνο
  • Αναπνευστική συχνότητα >24αναπνοών/λεπτό
  • Εργαστηριακό εύρημα: D-Dimer επίπεδο 1μg/ml, εάν ο ασθενής έχει αναπνευστική νόσο.
  • Οιοσδήποτε ασθενείς που, ενώ νοσηλεύεται στο νοσοκομείο, αναπτύξει οποιαδήποτε 1 των ανωτέρω αναφερθέντων παθολογικών καταστάσεων ή παθολογικών ευρημάτων.

Ένδειξη: Ο ορισμός των ασθενών υψηλού κινδύνου για πτωχές προγνώσεις έχει κατοχυρωθεί βάσει των αναλύσεων και των παραγόντων σε συνδυασμό με τον νοσοκομειακό θάνατο μεταξύ των ασθενών με COVID-19 στην Κίνα και καταστάσεων συνοδευόμενες με αυξημένη βαρύτητα της νόσου μεταξύ ασθενών με εποχιακή γρίπη.72 Ειδικότερα, υπερήλικες, ελαττωμένος κορεσμός οξυγόνου και D-dimer επιπέδου 1μg/ml συνδυάζονται με COVID-19 σχετιζόμενή θνησιμότητα στην Κίνα.62

Ορισμένες των υποκειμένων καταστάσεων που ήδη αναφέρθηκαν δεν είναι επί του παρόντος σε επαρκή αριθμό στις δημοσιευθείσες μελέτες με COVID-19. Οι ακόλουθες καταστάσεις, γνωστές ότι προδιαθέτουν τους ασθενείς σε περισσότερο σοβαρά νόσο ή παρατεταμένη γρίπη, επίσης έχουν συμπεριληφθεί: Διαβήτης, καρδιακή ανεπάρκεια, τελικό στάδιο νεφρικής νόσου, προοδευτική HIV και χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.72 Για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου χρειάζονται περισσότερες μελέτες. Κατά πόσον οι έγκυες ασθενείς είναι υψηλότερου κινδύνου για σοβαρή COVID-19 λοίμωξη είναι άγνωστον.

Θεραπεία
Δεν υπάρχει ειδική αντι-ιϊκή θεραπεία συνιστώμενη για COVID-19 και ούτε υπάρχει διαθέσιμο εμβόλιο. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και η οξυγονοθεραπεία αποτελεί την μείζονα θεραπευτική παρέμβαση για ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη. Μηχανικός αερισμός μπορεί να είναι απαραίτητος σε περιπτώσεις αναπνευστικής ανεπάρκειας ανθεκτικής στην οξυγονοθεραπεία, ενώ η αιμοδυναμική υποστήριξη είναι ουσιώδης για την αντιμετώπιση του σηπτικού shock. Λόγω της πιθανής θνησιμότητας του COVID-19, οριστικές ερευνητικές εργασίες είναι σε εξέλιξη και τα χρησιμοποιούμενα φάρμακα αναφέρονται κατωτέρω

Υδροξυχλωροκίνη και Χλωροκίνη: Η χλωροκίνη απόμακρού χρησιμοποιείται στην θεραπεία της ελονοσίας και ορισμένων ρευματικών νόσων. Αυτή έχει προηγουμένως εξεταστεί in vitro εναντίον αριθμού ιών, συμπεριλαμβανομένου του SARS, και βρέθηκε ότι δεν αναστέλλει την αύξηση ενώ δεν έχει βρεθεί όφελος στα πειραματικά μοντέλα.73 Έχει περιγραφεί ότι η χλωροκίνη είναι γνωστόν ότι αποκλείει την ιογενή λοίμωξη διά της αυξήσεως του ενδοσωμιαλικού pH και δια επεμβάσεως με την γλυκοπρωτεΐνη επί του κυτταρικού υποδοχέως SARS-CoV και επίσης επηρεάζει την πιθανότητα ότι η ανοσοδιεγερτική επίδραση του φαρμάκου μπορεί να αυξήσει την αντιϊκή επίδραση in vitro.53 Σύμφωνα με την ομοφωνία των ειδικών που δημοσιεύτηκε τον Φεβρουάριο 2020 όσον αφορά την ειδικότητα της χλωροκίνης για τη χρήση της στην COVID-19 βάσει της εν vitro ενδείξεως και των υπαρχόντων κλινικών δεδομένων συνιστώνται τα ακόλουθα:74 Η χλωροκίνη χορηγείται σε δόση 50οmg 2 φορές ημερησίως για 10 ημέρες για ασθενείς διαγνωσθέντες με ήπια, μέτρια και σοβαρά SARS-CoV πνευμονία, εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη του φαρμάκου. Συνίσταται μετά προσοχής έλεγχος για τυχόν ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. οφθαλμικές διαταραχές, παράταση QT διαστήματος, αιματολογικές αντίδρασεις) και συγχορήγηση άλλων φαρμάκων (μακρολίδες, κινολόνες, αντιαρρυθμικά, αντικατασταλτικά και αντιψυχωτικά φάρμακα).74

Το Dutch Center for Disease συνιστά το ακόλουθο σχήμα για ενήλικες: 600mg χλωροκίνης (6 δισκία των 100mg) ακολουθούμενα 300 mg με 12 hώρες την ημέρα 1, ακολούθως 300 mg δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 2-5. Αυτή η σύσταση υπογραμμίζει 1) την ανάγκη για διακοπή της θεραπείας κατά την ημέρα 5 για την ελάττωση των ανεπιθύμητων επιδράσεων λαμβάνοντας υπόψιν την μακράς διαρκείας του χρόνου ημισείας ζωής της χλωροκίνης και 2) την ανάγκη της διαφοράς μεταξύ σχημάτων βασιζόμενων στην φωσφορική χλωροκίνη και χλωροκίνη βάση επειδή 500mg της πρώτης αντιστοιχούν σε 300mg της δεύτερης.75

Η Italian Society of Infection and Tropical Disease (Lombarty Section) συνιστά τη χρήση της χλωροκίνης 500mg 2 φορές ημερησίως ή υδροξυχλωροκίνης 200mg ημερησίως για 10 ημέρες, αν και η θεραπεία μπορεί να διαρκέσει 5 έως 20 ημέρες σύμφωνα με την κλινική βαρύτητα. Στη θεραπεία δύνανται να υποβληθούν ασθενείς πάσχοντες με ήπια αναπνευστικά συμπτώματα και συννοσηρότητες έως ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια.76

Υποψήφιοι για Θεραπεία: Όπως αναφέρθηκε, δεν υπάρχουν πρόσφατα δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα ή τις συγκριτικές αποτελεσματικές επιδράσεις είτε της χλωροκίνης ή υδροξυχλωροκίνης για τη θεραπεία του COVID-19. Οι οδηγίες βασίζονται σε πολύ περιορισμένη ένδειξη ότι η θεραπεία με χλωροκίνη ή υδροξυχλωροκίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την πόλη ταχεία ελάττωση του ιϊκού φορτίου και μπορεί να συνοδεύεται με βελτίωση των κλινικών εκβάσεών.77 Εάν η χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη έχουν σημαντικές κλινικές δραστηριότητες, αυτές βασίζονται στην εμπειρία με άλλες οξείες ιογενείς λοιμώξεις και είναι πιθανόν ότι αυτές θα είναι πολύ αποτελεσματικές εάν χορηγηθούν όσο το δυνατόν ενωρίτερα.77

Οι υποψήφιοι για τη θεραπεία είναι:

  • Εάν οι υπάρχουσες κλινικές δοκιμές σχετικά με τη χρήση της χλωροκίνη ή υδροξυχλωροκίνης είναι ισχυρώς κατοχυρωμένες έναντι της αναγραφής άλλου φαρμάκου.
  • Οι κλινικοί θα πρέπει να εκτιμούν τους εισαχθέντες ασθενείς για ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση της COVID-19 λοιμώξεως για τη διαπίστωση κατά πόσον αυτή είναι υψηλού κινδύνου για πτωχές εκβάσεις. Προ της αναγραφής, οι κλινικοί θα πρέπει να ζυγίζουν τους κινδύνους και πιθανά οφέλη. Στους υποψηφίους για θεραπεία συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πληρούν οποιοδήποτε 1 από τα ακόλουθα κριτήρια:
  • Ηλικία ≥65 έτη
  • Οποιαδήποτε μία από τις ακόλουθες παθολογικές καταστάσεις:
  • Καρδιαγγειακή νόσος, εξαιρουμένης της υπερτάσεως ως μόνη καρδιαγγειακή διάγνωση.
  • Διαβήτης με Α1c επίπεδα >7,5%
  • Χρόνια πνευμονική νόσος, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος
  • Τελικό στάδιο νεφρικής νόσου
  • Εξελικτική ηπατική νόσος
  • Αιματολογικές διαταραχές (π.χ. δρεπανοκυτταρική αναιμία)
  • Νευρολογικές διαταραχές
  • Περίοδος μετά μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία
  • Χρυσή βιολογικών παραγόντων για ανοσοκαταστολή
  • Υφιστάμενη θεραπεία με χημειοθεραπεία ή ανοσοκατασταλτικές για κακοήθεια
  • Εντός 1 μηνός μετά από μεταμόσχευση μυελού
  • Υφιστάμενη θεραπεία για απόρριψη μοσχεύματος
  • HIV λοίμωξη με αριθμό CD4 κυττάρων < 200copies/mm2
  • Οποιαδήποτε 1 από τα ακόλουθα κλινικά ευρήματα:
  • Κορεσμός O2 <94% se αέρα δωματίου. <90% εάν είναι γνωστής χρόνιας υποξαιμικής κατάστασης ή λαμβάνεται χρονίως συμπληρωματικό οξυγόνο
  • Αναπνευστική συχνότητα >24αναπνοών/λεπτό
  • Εργαστηριακό εύρημα: D-Dimer επίπεδο 1μg/ml, εάν ο ασθενής έχει αναπνευστική νόσο.
  • Οιοσδήποτε ασθενείς που, ενώ νοσηλεύεται στο νοσοκομείο, αναπτύξει οποιαδήποτε 1 των ανωτέρω αναφερθέντων παθολογικών καταστάσεων ή παθολογικών ευρημάτων.

Οι κλινικοί δεν θα πρέπει να χορηγούν χλωροκίνη ή υδροξυχλωροκίνη θεραπεία για οποιονδήποτε ασθενή που:

  • Δεν πληρεί τουλάχιστον 1 των ανωτέρω κριτηρίων για υψηλού κινδύνου πτωχών εκβάσεων.
  • Μη εισαχθέντες στην μονάδα φροντίδας.
  • Έχει πολυοργανική ανεπάρκεια. Αυτό οφείλεται στις καρδιακές επιδράσεις της σοβαρής COVID-19 και χρήσεως της χλωροκίνης ή υδροξυχλωροκίνης.
  • Εάν η θεραπεία με χλωροκίνη ή υδροξυχλωροκίνη χορηγηθεί σε ασθενή με αυξημένο QT πέραν του οριακού (>450 ms στον άνδρα, >470 ms στη γυναίκα), οι κλινικοί θα πρέπει να λαμβάνουν ηλεκτροκαρδιογράφημα καθημερινώς για τις πρώτες 48 έως 72 ώρες.
  • Εάν το QT αυξάνεται στα >500 ms, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.
  • Οι κλινικοί δεν θα πρέπει να καθυστερήσουν την έναρξη της θεραπείας με χλωροκίνη ή υδροξυχλωροκίνη προκειμένου να λάβουν αίμα γιατί γλυκοζο-6-φωσφορική αφυδρογονάση ή την εξέταση του αμφιβληστροειδούς.


Δεν υπάρχει ένδειξη που να υποστηρίζει τη χρήση της χλωροκίνης ή υδροξυχλωροκίνη για προ- ή μετά έκθεση προφυλάξεως σε άτομα με κατοχυρωμένη ή ύποπτη έκθεση στον SARS-CoV.77

Ρεμδεσιβίρη:  Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα καινοφανές νουκλεοτιδικό ανάλογο προφάρμακο το οποίο έχει δοκιμαστεί στους ανθρώπους για τη θεραπεία της λοίμωξης με τον ιό Ebola και δοκιμάστηκε στα πειραματόζωα για MERS-CoV.78 Για πρώτη φορά δοκιμάστηκε στις ΗΠΑ ως παρηγορητική θεραπεία σε ασθενή με SARS-CoV-2, την δε 11η ημέρα μετά τη θεραπεία προκάλεσε την ελάττωση του ιϊκού φορτίου σε ρινοφαρυγγικά και στοματοφαρυγγικά δείγματα και βελτίωσε την κλινική κατάσταση του ασθενούς.79 Πάντως, χρειάζονται ελεγχόμενες δοκιμές για τον καθορισμό της ασφαλείας και αποτελεσματικότητας του φαρμάκου σε ασθενείς με COVID-19  λοίμωξη.


Λοπιναβίρη και Ριτοναβίρη (Kaletra): Το Kaletra είναι συνδυασμός δύο αντιϊικών φαρμάκων – λοπιναβίρη και ριτοναβίρη– που φυσιολογικά χρησιμοποιείται στη θεραπεία της HIV λοιμώξεως. Η λοπιναβίρη διαπιστώθηκε μετά την επιδημία 2003 SARS ότι ήταν μια πιθανή θεραπεία. Η λοπιναβίρη και ριτοναβίρη έχει ασθενή in vitro επίδραση έναντι του SARS-CoV-2. Αν και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην Κίνα, μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη από την Κίνα δεν ανέφερε κλινικό όφελος μεταξύ ασθενών νοσηλευόμενων με COVID-19  που έλαβαν λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.80


Οσελταμιβίρη: Οι κορωναϊοί δεν είναι γνωστό ότι χρησιμοποιούν την νευραμινιδάση στην ιϊκή αναδίπλωση και ως εκ τούτου η οσελταμιβίρη δεν είναι πιθανόν ότι έχει οποιαδήποτε θεραπευτική αξία. Σε μία σειρά περιπτώσεων από την Κίνα που συμπεριελάμβανε 138 ασθενείς με COVID-19, οι 124 (89,8%) που έλαβαν οσελταμιβίρη, δεν αναφέρθηκε ένδειξη ωφελιμότητας.81

Φαβιπιραβίρη (Avigan): Η φαβιπιραβίρη έχει χρησιμοποιηθεί στην Κίνα για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19.82 Σε μία ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη συγκρίθηκε η φαβιπιραβίρη με την λοπιναβίρη/ριτοναβίρη και βρέθηκε ότι η φαβιπιραβίρη ελάττωσε τη διάρκεια του ιϊκού αναδιπλασιασμό και προκάλεσε την πλέον ταχεία βελτίωση στα ευρήματα της CT.83 Σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη συγκρίθηκε η φαβιπιραβίρη με την ουμιφενοβίρη και την 7η ημέρα αναφέρθηκε «κλινική ανάνηψη» στο 61% για την φαβιπιραβίρη και 52% για την ουμιφενοβίρη (Ρ=0,1). Στατιστικώς σημαντική ελάττωση της διαρκείας του πυρετού αναφέρθηκε για την φαβιπιραβίρη.82

Αζιθρομυκίνη: Σε μία μικρή, προοπτική σειρά περιπτώσεων, η προσθήκη της αζιθρομυκίνης στη θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη σε 6 ασθενείς μπορεί να έχει ελάττωση στην ιοφορία, αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι επαρκή ώστε να υποστηρίξουν την κλινική χρήση αυτού του συνδυασμού.84 Δεν βρέθηκε αποτελεσματικότητα σε αυτήν την μελέτη της αζιθρομυκίνης εναντίον του MERS-CoV.


Κορτικοστεροειδή: Οι κλινικοί δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν τα κορτικοστεροειδή ειδικώς για τη θεραπεία του COVID-19.

Τοκιλιζουμάμπη: Οι ασθενείς με COVID-19 έχουν αυξημένα επίπεδα της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-6, με τους πλέον βαρέως πάσχοντες ασθενείς να εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα. Η τοκιλιζουμάμπη είναι ένα αντι-IL-6 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει δειχθεί αποτελεσματικό σε άλλες IL-6 σχετιζόμενες νόσους.85 Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις καλών εκβάσεων, αλλά δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα υποστηρικτικά της χρήσεως.

Πλάσμα από Αναρρώνυντες Ασθενείς: Σε μια σειρά περιπτώσεων περιεγράφηκε η χορήγηση πλάσματος από δότες που είχαν πλήρως αναρρώσει από τον COVID-19 σε πέντε ασθενείς με σοβαρά COVID-19 υπό μηχανικό αερισμό και παρατεταμένους υψηλούς τίτλους του ιού παρά τη χορηγηθείσα αντιιϊκή θεραπεία.86 Οι ασθενείς είχαν ελάττωση του ρινοφαρυγγικού ιϊκού φορτίου, ελάττωση του βαθμού σοβαρότητας της νόσου και βελτιωμένη οξυγόνωση 12 ημέρες μετά την έγχυση, αλλά αυτά τα ευρήματα δεν κατοχύρωσαν κάποια αιτιολογική επίδραση.

Ινδομεθακίνη ή Άλλα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα: Η ινδομεθακίνη έχει υποδειχθεί ότι είναι ένας πιθανώς θεραπευτικός παράγοντας, χορηγείται δε βάσει της υποθέσεως ότι οι προσταγλανδίνες έχουν αντιιϊκή δραστηριότητα. In vitro μελέτες της ινδομεθακίνης εναντίον του κυνικού κορωναϊού (CCoV) υπέδειξαν την ύπαρξη αναστολής του ιού η δε θεραπεία με ινδομεθακίνη ελάττωσε τους ιογενείς τίτλους στους κύνες με CCoV και η ινδομεθακίνη ελάττωσε την ανάπτυξη του SARS-CoV-1 in vitro. Αυτά τα ευρήματα είναι πολύπλοκα, αλλά ο συσχετισμός με τις κλινικές εκβάσεις στους ανθρώπους είναι απαραίτητος πριν η χρήση της ινδομεθακίνης μπορεί να συσταθεί για τη θεραπεία της COVID-19. Όσον αφορά για τη χρήση της ιβουπροφαίνης στην COVID-19 λοίμωξη δεν υπάρχουν δημοσιευμένα κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι πιθανώς…… Γενικότερα, η παρακεταμόλη είναι το προτιμώμενο φάρμακο για τη θεραπεία του πυρετού σε ασθενείς με  COVID-19 αλλά η θεραπεία θα πρέπει να εξατομικεύεται για τους ενδονοσοκομειακούς ασθενείς, λαμβανόμενης υπόψιν της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας.


Κριτήρια για την Έξοδο του Ασθενούς από το Νοσοκομείο

Όταν σχεδιάζονται τα κριτήρια για την έξοδο από το νοσοκομείο των COVID-19 ασθενών, οι ιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψιν τους διάφορους παράγοντες, όπως η διατιθέμενη χωρητικότητα του συστήματος υγείας, οι εργαστηριακές διαγνωστικές δυνατότητες και η τρέχουσα επιδημιολογική κατάσταση.

Στα πρώιμα στάδια της SARS-CoV-2 διασποράς (περιορισμένος αριθμός περιπτώσεων και υπάρχουσα παρατεταμένη μετάδοση) και χωρίς πίεση του συστήματος υγείας και ιδεώδης δυνατότητα εργαστηριακής εξετάσεως, οι COVID-19 ασθενείς μπορεί να εξέλθουν από το νοσοκομείο και να μεταβούν στην οίκοι φροντίδα ή άλλους τύπους μη νοσοκομειακής φροντίδας και απομονώσεως βασιζόμενοι στα ακόλουθα:

  • Κλινικά κριτήρια (π.χ. όχι πυρετός για >3 ημέρες, βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων, εμφανής υποχώρηση της φλεγμονής, μη ανάγκη για νοσοκομειακή φροντίδα για άλλα παθολογικά προβλήματα, κλινική αξιολόγηση).
  • Εργαστηριακή ένδειξη της SARS-CoV-2 καθάρσεως στα αναπνευστικά δείγματα, 2-4 αρνητικές RT-PCR εξετάσεις για δείγματα αναπνευστικής οδού (δείγματα ρινοφάρυγγος και λαιμού με ξέσμα διαστήματος ≥24 ώρες). Η εξέταση θα πρέπει να γίνει το ελάχιστον 7 ημέρες μετά την πρώτη θετική RT-PCR εξέταση και συνίσταται για τους ασθενείς που είχαν πρώιμη κλινική βελτίωση.
  • Ορολογία: Εμφάνιση της ειδικής IgG.


Η έξοδος από το νοσοκομείο των ηπίων περιπτώσεων – εάν κλινικώς είναι κατάλληλη – μπορεί να εξετάζεται, εφόσον παρέχεται η δυνατή οίκοι πρωτογενής φροντίδα. Μετά την έξοδο, μπορεί να εξετάζεται η 14 ημερών επιπλέον απομόνωση με κανονική ιατρική παρακολούθηση.  Παρέχεται δε στους ασθενείς η κατάλληλη οικοσκευή για απομόνωση και λήψη από τους ασθενείς όλων των απαραίτητων προφυλάξεων (π.χ. μεμονωμένου δωματίου με καλό αερισμό, μάσκα προσώπου, ελαττωμένη επαφή με τα μέλη της οικογένειας, ξεχωριστά γεύματα, καλή υγιεινή των χεριών, όχι εξωτερικές δραστηριότητες) προκειμένου να προστατευτούν τα μέλη της οικογένειας από τη λοίμωξη και την περαιτέρω διασπορά του ιού.


Πρόληψη
Επειδή δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την COVID-19, είναι σημαντική η αποφυγή της λοιμώξεως ή περαιτέρω διασποράς. Επιπλέον, επειδή το εμβόλιο εναντίον του SARS-CoV-2 δεν αναμένεται να καταστεί διαθέσιμο στο εγγύς μέλλον, το κλειδί στην αντιμετώπιση της COVID-19 πανδημίας είναι η δυσχέρεια στην ελάττωση της επιδημικής κορυφής, γνωστής ως συμπίεση της επιδημικής καμπύλης μέσω διαφόρων μέτρων που επιδιώκουν την ελάττωση της συχνότητας των νέων λοιμώξεων. Η επιβράδυνση της συχνότητας βοηθά στην ελάττωση του κινδύνου των υπηρεσιών υγείας, επιτρέπουσα την καλύτερη θεραπεία για τις πρόσφατες περιπτώσεις και παρέχοντας περισσότερο χρόνο για την ανάπτυξη εμβολίου και θεραπείας.
Οι στρατηγικές προφυλάξεως συνίστανται στην απομόνωση των ασθενών και προσεκτικό έλεγχο της λοιμώξεως, συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων μέτρων για την Adopted κατά τη διάρκεια της διαγνώσεως και παροχής της κλινικής φροντίδες στους μολυνθέντες ασθενείς. Για παράδειγμα, θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις όσον αφορά τα σταγονίδια και την  επαφή κατά τη διάρκεια συλλογής δείγματος και θα πρέπει να αποφεύγεται η προκλητή παραγωγή πτυέλων.
Για άτομα που έχουν ιστορικό ταξιδιού από επιδημική περιοχή τις πρόσφατες 14 ημέρες θα πρέπει να εφαρμόζονται παρακολούθηση της θερμοκρασίας και αυτό-επιτήρηση για 14 ημέρες. Αν αναπτυχθούν συμβατά συμπτώματα, συνίσταται ειδική μεταφορά για την προστασία των άλλων ατόμων.

Ο ΠΟΥ και άλλοι οργανισμοί έχουν συστήσει γενικότερα τα ακόλουθα:

  • Αποφυγή στενής επαφής με άτομα που πάσχουν από οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις.
  • Συχνό πλύσιμο των χεριών με σαπούνι για 20 δευτερόλεπτα, ειδικότερα μετά επαφή με μολυσμένα άτομα ή το περιβάλλον των.
  • Αποφυγή χωρίς προστατευτική επαφή με άγρια ζώα.
  • Άτομα με συμπτώματα οξείας αναπνευστικής λοίμωξης θα πρέπει να διατηρούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2 μέτρων, να καλύπτουν το στόμα τους όταν βήχουν ή πταρνίζονται με διαθέσιμα μανδήλια ή ρούχα ή τον αγκώνα τους και πλύσιμο των χεριών.
  •  Τα ανοσοκατασταλμένοι άτομα θα πρέπει να αποφεύγουν τις λαϊκές συγκεντρώσεις.


Η πλέον σημαντική στρατηγική για τα άτομα είναι να κατανοήσουν ότι το συχνό πλύσιμο των χεριών και η χρήση προστασίας των χεριών και αποφυγή επαφής με το πρόσωπο και το στόμα μετά την αλληλεπίδραση με το πιθανώς μεμολυσμένο περιβάλλον.

Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, η χρήση της μάσκας συνιστάται μόνο εάν το άτομο βήχει ή πταρνίζεται ή όταν αυτό παρέχει φροντίδα σε κάποιον με υποψία λοιμώξεως.87

Πρέπει να αναφερθεί ότι ο ιός είναι ευαίσθητος σε ορισμένα δραστικά συστατικά, όπως υποχλωρικό νάτριο (0,1%-0,5%), 70% οινόπνευμα, ιωδιούχος ποβιδόνη (1% ιοδιόνη), χλωροξυλενόλη (0,24%, 50% ισοπροπανολόλη, 0,05% χλωριούχο βενζακόλιο, 1% κρέζολη σαπούνι ή περοξειδικό οξυγόνο (0,5-7%) και άλλα.



ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Cassela M, Raijnik M, Cuano A, et al. Features, evaluation and treatment coronavirus (COVID-19). Start Pearl (Internet); March 8, 2020.
  2. Centers for Disease and Control and Prevention. Frequently asked questions about SARS. 2005. Available from https://www.cdc.gov/sars/about/faq.html
  3. World Health Organization. Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV). 2019. Available from https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/
  4. Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 439-450.
  5. World Health Organization. Report of the WHO-China joint mission on coronavirus (COVID-19). 2020., [cited 2020 March 3].
  6. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origin and receptor binding. Lancet 2020; 395: 565-574.
  7. Chen YH, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical record. Lancet 2020; 395; 809-815.
  8. World Health Organization. Novel coronavirus situation report-2. January 22, 2020. N Engl J Med 2020.
  9. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. N Engl J Med. 2020; 382: 1177-1179.
  10. Report of the WHO-China joint mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). February 16-24, 2020
  11. Burke RM, Midgley CN, Dratch A, et al. Active Monitoring of Persons Exposed to Patients with Confirmed COVID-19 — United States, January–February 2020. MMWR 2020; 69; 245–246.
  12. Rothe G, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV infection from asymptomatic contact in Germany. N Engl J Med doi:10.1056/NEJMc2001468
  13.  Kupferschmidt K. Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed. Science. February 3, 2020. https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting-coronavirus-wrong (Assessed on February 4, 2020).
  14. Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA 2020. Doi:10.1001/jama/2020.2565.
  15. Hu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathologic findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020 Feb18 pol: S2213-2260 (20) 30076-X.
  16. Milntosh K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). UpToDate Feb 2020.
  17. Morris DH, Hollbrook MC, Gamble A, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med March 22, 2020.
  18. Favre G, Pomar L, Qi X, et al. Guideline for pregnant women with suspected SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis March 3, 2020.
  19. Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. doi: 10.5858/arpa.2020-0901-SA.
  20. Xia J, Tong J, Liu M, et al. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS‐CoV‐2 infection. J Med Virol 2020; 92: 589-594.
  21. Peng Y, Zhou Y-H. Is novel coronavirus disease (COVID-19) transmitted through conjunctiva? J Med Virol 2020; 1-2.
  22. Doremalen NV, Busmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and surface stability oh HCoV-19 (SARS-CoV- compared to SARS-CoV-1. N Engl J Med doi:10.10156/NEJM/c2004973 (2020).
  23. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their activation with biological agents. J Infect Dis 2020; 104: 246-251.
  24. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). February 28, 2020.
  25. Cai H. Sec difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med, March 11, 2020. https://doi.org/10.1068
  26. Lang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020 Feb 14. https://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30096-6.
  27. Zheng Y-Y, Ma Y-T, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020. https://doi.org/10.1068/S41569.020.0360.5.
  28. European Centre for Disease Prevention and Control. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Increased transmission in the EU/EEA and the UK – Seventh update. 25 March 2020.
  29. European Society of Cardiology. “Position statement of the ESC Council on hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptors blockers”. 2020, Assessed March 17, 2020 (Position Statement).
  30. 30a – Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in   patients with COVID-19. N Engl J Med 2020, March 31.
  31. American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concern re-using RAAS antagonists in COVID-19. 2020. Assessed March, 2020. (ACC Statement).
  32. Gupta R, Ghosh A, Singh AK, Misra A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID-19 epidemic. Diabetes Metabol Syndr Clin Res Rev 2020; 14: 211-212.
  33.   Vardavas C, Nikitara K. COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence. TID 2020i 18 (March). 20
  34. Mullins E, Evans D, Viner RM, et al. Coronavirus in pregnancy and delivery rapid review. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. n/a (n/a). 20
  35. Anonymous. Novel 2019 coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): An updated review for emergency clinicians -03-23-20. EB Medicine 2020.
  36. Guo Y-R, Gao Q-D, Hong Z-H, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak. An update on the status. Milit Med Res 2020; 7: 11-20
  37. Harapan H, Itoh N, Yufika A, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A literature review. J Infect Public Health 2020; https://doi.org10.1016/jiph.2020.03.019.
  38. Chen C, Zhang XR, Juz Y, et al. Advances in the research of cytokine storm mechanism induced by coronavirus disease 2019 and the correspondence immunotherapies. Zhonghma Shao Shang Za Zhi 2020; 36: E005-E005.
  39. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical feature of the patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
  40. Youggang zhou Binqing F, Xiaohu Z, et al. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. 2020. Assessed March 22, 2020.
  41. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathologic findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020.
  42. Metha P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19 consider cytokine storm and immunosuppression. Lancet 2020.
  43. Guo YR, Cao QD, Hong Z, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) – update on the status. Mil Serv Res 2020; 7(1): 11.
  44. Zhou F, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020; 382: 727-733.
  45. Tian S, Hu W, Niu L, et al. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol 2020; Feb 27: [PubMed: 32114094].
  46. Laners A, Grantz KH, Bi O, et al. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicity reported confirmed cases: Estimation and application. Ann Intern Med doi:10.7326/M20.0504.
  47. Wu Z, Googan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China. Summary report of 723114 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA February 24, 2020.
  48. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
  49. Wu Z, McGoogan JM/ Characteristics and important lessons from the coronavirus disease (COVID-19) outbreak in China. Summary report of 723114 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA February 24, 2020.
  50. Gusn W, Ni Z, Hu Z, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med March 6, doi:10.1056/NEJMoa 2002032.
  51. Leung C. Clinical features of deaths in the novel coronavirus epidemic in China. Rev Med Virol 2020; e2103.
  52. Japanese National Institute of Infectious Diseases. Field briefing Diamond Princess COVID-19 cases, 20 Feb Update. Assessed on March 1, 2020.
  53. Wang Y, Cao R, Zhang I, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020. https://doi.org/10.1038/s41422-02-0282-0
  54. Wang Y, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020.
  55. Liu K, Fang YY, Dang Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J 2020; 161: 32-36.
  56. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiologic findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020.
  57. Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time course of lung changes on chest CT during recovery from 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia. Radiology 2020; 200370.
  58. World Health Organization. Global Surveillance for human infection with coronavirus disease (COVID-19). Interim guidance 2020. [cited 2020 Feb 27].
  59. Centers for Disease Control and Prevention. Real-time RT-PCR panel for detection 2019-nCoV. January 2020.
  60. Report of the WHO – China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). World Health Organization (WHO), 16-24 February 2020. Retrieved 21 March n2020.
  61. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiologic characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics e20200702. Doi:10.1542/peds.2020-0702.
  62. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet doi:10.1016/s0140-6736(20)30556-3.
  63. Xu L, Liu J, Lu M, et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver International doi:10.1111/Liv.14435.
  64. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazional 19 mazo 2020. Rome: Instituto Superiore di Sanita. 17 March 2020.
  65. Coronavirus Age, Sex, Demographics (COVID-19). Retrieved 26 February 2020. https://www.woridometers.info/coronavirus/coronavirus-sex-demographics.
  66.  Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, et al. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. Doi:10.1038/s41569-020-0360-5.
  67. Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Global Health 2020; 8(4): e480.
  68. Jung SM, Akhmetzhanov AR, Hayashi K, et al. Real-time estimation of the risk of death from novel coronavirus (COVID-19) infection: Inference using exported cases. J Clin Med 2020; n9(2): 523-526.
  69. Chughtai A, Malik A. Is coronavirus disease (COVID-19) case fatality ratio underestimated? Global Biosecurity 1(3). doi:10.31646/gbio.56. 19 March 2020.
  70. “They survived the coronavirus. The they tested positive again. Why? Los Angeles Times. 13 March 2020. Retrieved 15 March 2020.
  71. Cheung E. Some recovered COVID-19 patients may have lung damage, doctor say. South China Morning Post 13 March 2020.
  72. VanKerkhorne MD, Cooper MJ. Cost AA, et al. Risk factors for severe outcomes among members of the United States military hospitalized with pneumonia and influenza, 2000-2012. Vaccine 2015; 33: 6970-6976.
  73. Touret F, deLamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res 2020; 177: 104762.
  74. Multicenter Collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Xi Za Zhi 2020; 43E019-9.
  75. https://ici.rivm.nl/covid-19/bijlage/behandelacivies. (Assessed on 6th March 2020).
  76. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/ (Assessed on 5th March 2020).
  77. Cottegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, et al. A systematic review of the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care https://doi.org10.1016/j.jcrc2020.03005
  78. JHMI Clinical Guidance for Available Pharmacologic Therapies for COVID-19. Written Group of the John Hopkins University and John Hopkins Hospital COVID-19 Treatment Guidance Working Group.
  79. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesevir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11(1): 222.
  80. Holshue MC, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMMoa 2001191.
  81. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med 2020.
  82. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with novel coronavirus-infected population in Wuhan, China. JAMA 2020.
  83. Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Preprint: Favipiravir versus arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. Assessed 2020 March 22.
  84. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Preprint: Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label cohort study 2020. Assessed 2020 March 22.
  85. Gantret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Assessed 2020 March 19.
  86. National Health Commission on the People’s Republic of China. For different groups of people: how to choose masks. https://en.nhc.gov.cn/2020-02/07/c_76337.htm
  87. Metha P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033.
  88. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 convalescent plasma. JAMA 2020.


COVID-19 και Υπέρταση

COVID-19 and Hypertension

Η πρώτη περίπτωση πνευμονίας προκληθείσα από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2) αναφέρθηκε στην Wuhan, Κίνα, την 31η Δεκεμβρίου 2019. Στη συνέχεια (Μάρτιος 2020), η νόσος από τον κορωναϊό 2019 (COVID-19), έχει διασπαρεί σε όλο τον κόσμο. Ο SARS-CoV-2 είναι ανθρώπινος κορωναϊός, ο οποίος δεν ανήκει στην ομάδα των καλοήθων κορωναϊών που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα, αλλά σε μικρή ομάδα των κορωναϊών που προκαλούν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού – SARS και Μέσης Ανατολής αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού – MERS).1 Τα κλινικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της COVID-19 έχουν αναλυθεί σε πολλαπλές δημοσιεύσεις.1 Από την ανάλυση των υπαρχόντων δεδομένων έχει βρεθεί ότι ορισμένες ειδικές συννοσηρότητες συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο της λοιμώξεως και χειροτέρευση των εκβάσεων με ανάπτυξη αυξημένης βαρύτητας πνευμονική βλάβη και θνησιμότητας. Οι πλέον συχνές αναφερθείσες συννοσηρότητες σε μια αναφορά ήταν υπέρταση 30%, διαβήτης 19% και στεφανιαία καρδιακή νόσος 8%.2 Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι οι πλέον συχνές συννοσηρότητες σε ασθενείς με COVID-19 που ανέπτυξαν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ήταν υπέρταση 27%, διαβήτης 19% και καρδιαγγειακή νόσος 6%.3


Επίπτωση της Υπερτάσεως σε Ασθενείς με COVID-19: Όπως αναφέρθηκε, η επίπτωση της υπερτάσεως μεταξύ ασθενών με COVID-19 κυμαίνεται από 15% – 35%.4,5 Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για αυτές τις διακυμάνσεις. Η μέση ηλικία ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με αυξημένη επικράτηση της υπερτάσεως,6,7 η οποία μπορεί να είναι ο πλέον σημαντικός λόγος για την διαφορετική επίπτωση των υπερτασικών ασθενών μεταξύ των διαφόρων μελετών. Η προκεχωρημένη ηλικία συνοδεύεται με υψηλότερα επίπτωση με άλλες συννοσηρότητες, όπως διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση και παχυσαρκία οι οποίες καθ’ ολοκληρίαν αυξάνουν την αναλογία των υπερτασικών ασθενών.8,9
Ο Li και συνεργάτες αναλύοντας 6 μελέτες βρήκαν ότι η επίπτωση της υπερτάσεως, καρδιο- και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου και διαβήτου σε ασθενείς με COVID-19 ήταν 17,1%, 16,4% και 9,7%, αντιστοίχως.10 Η συχνότητα της υπερτάσεως, καρδιο- και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου και διαβήτου ήταν δύο έως τρεις φορές υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρού τύπου COVID-19 έναντι αυτών με μη σοβαρά νόσο.10 Σε μία κοχόρτη μελέτη 44.672 ασθενών δημοσιευθείσα από το Κινεζικό CDC11, η επίπτωση της υπερτάσεως ήταν 12,8% σε ολόκληρη την ομάδα των ασθενών και 39,7% σε ασθενείς που τελικώς απεβίωσαν.11 Αυτές οι συνυπάρξεις μπορεί, εντούτοις, να συγχέονται από την υψηλή επίπτωση της υπερτάσεως στο γεροντικό πληθυσμό, καθόσον τα γεροντικά άτομα έχουν σημαντικώς χειρότερες εκβάσεις, περισσότερο σοβαρή πορεία της νόσου και υψηλή συχνότητα θνησιμότητας έναντι των νεώτερων ασθενών.12 Όθεν, ενώ η υπέρταση φαίνεται ότι συνοδεύεται με πλέον σοβαρά νόσο, υψηλότερο κίνδυνο συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και αυξημένη θνησιμότητα σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις, δεν υπάρχει ισχυρά ένδειξη που να υποδεικνύει αυξημένη ευαισθησία των ασθενών με υπέρταση στην COVID-19, όπου γίνεται προσαρμογή για άλλους παράγοντες κινδύνου.13

Η υπέρταση, ως χρόνια νόσος, σημαίνει προφλεγμονώδη κατάσταση όπως φαίνεται σε διάφορες λοιμώδης νόσους, όπως επίσης η εξασθένηση της συγγενούς ανοσολογικής απαντήσεις, αποτελεί ένα σημαντικό συστατικό της COVID-19 παθογενέσεως, ιδιαιτέρως σε κριτικούς ασθενείς.


Σημασία της Υπερτάσεως σε Ασθενείς με COVID-19: Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ) είναι μία πολύ συχνή κατάσταση σε ασθενείς me σοβαρά COVID-19. Η σχέση μεταξύ υψηλής ΑΠ και αυξημένου κινδύνου πνευμονίας αναλύθηκε στην μελέτη των Gupta και συνεργατών που περιελάμβανε 107.310 υπερτασικούς ασθενείς με 3% των ασθενών να αναπτύσσουν πνευμονία.14 Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι ο κίνδυνος της αναπνευστικής νόσου είναι σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με υπέρταση. Οι ασθενείς με υπέρταση βρέθηκε επίσης ότι είναι σε υψηλότερο κίνδυνο οξείας αναπνευστικής νόσου και χρόνιας κατωτέρας αναπνευστικής νόσου ανεξάρτητα ηλικίας, φύλου, κατάσταση καπνίσματος και μυϊκής μάζας. Η γενίκευση αυτών των αποτελεσμάτων στην COVID-19 είναι ευλογοφανής και οδήγησε όπως ορισμένες μελέτες για την υπέρταση ως ένδειξη της COVID-19 βαρύτητας.
Διάφορες μελέτες έχουν διερευνήσει τη μεταβλητότητα της βαρύτητας της COVID-19 νόσου σε ασθενείς με υπέρταση και φαρμακευτική θεραπεία. Ο Chen και συνεργάτες ανέφεραν ότι μεταξύ 3.017 νοσοκομειακών COVID-19 ασθενών, 53% είχαν διαγνωστεί με υπέρταση.15 Επιπλέον, οι συχνότητες θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με υπέρταση θεραπευόμενους με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE I) (27%), όπως επίσης για ασθενείς με αποκλειστές του υποδοχέως της αγγειοτενσίνης II (ARBs) (33%), ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με άλλους αντιϋπερτασικούς παράγοντες (39%). Όθεν, αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη συνέχιση με ACE και ARB θεραπεία για COVID-19 υπερτασικούς ασθενείς.
Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίχθηκαν από μια άλλη αναδρομική μελέτη16, όπου 126 COVID-19 ασθενείς με υπέρταση διαιρέθηκαν στην ομάδα ARBs (43 ασθενείς) και όχι ARBs/ACE Is (83 ασθενείς) σύμφωνα με τα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Μια ομάδα COVID-19 ασθενών χωρίς υπέρταση απετέλεσε την άλλη ομάδα με βάση την ηλικία και φύλο. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η ARBs ομάδα είχε χαμηλότερη αναλογία στους κριτικούς ασθενείς (9,3% έναντι 22,9%, p = 0,061) και χαμηλότερη συχνότητα θανάτου (4,7% έναντι 13,3%, p = 0,216).
 Εντούτοις, αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές.

Παρομοίως, ο Roncon και συνεργάτες17 μελέτησαν τη βαρύτητα της νόσου σε ασθενείς με υπέρταση που χρησιμοποιούσαν ACE I, ARBs, αποκλειστές των διάυλων ασβεστίου (CCB) και βήτα-αποκλειστές (ΒΒ), συγκριτικά με ασθενείς που δεν ελάμβαναν οποιοδήποτε αντιϋπερτασικό φάρμακο. Η μελέτη περιελάμβανε μόνο 46 υπερήλικους ασθενείς, (ηλικία> 65 έτη). Τα δε αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που ελάμβαναν ARBs είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς νόσου συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς φάρμακα. Εντούτοις, αν και οι ασθενείς που έλαβαν ACE I, CCB και BB είχαν χαμηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς νόσου, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική σύγκριση προς τους ασθενείς χωρίς φάρμακα. Αυτό μπορεί να οφείλεται στον περιορισμένο αριθμό των ασθενών αυτών των φαρμάκων συγκριτικά προς ARBs.

Σε άλλη μελέτη18, οι συγγραφείς βασιζόμενοι σε αναδρομικές μελέτες με διαφορετικά αντιϋπερτασικά φάρμακα, αμφισβητούν ότι οι CCBs έχουν σημαντική αποτελεσματικότητα στους COVID-19 ασθενείς. Πάντως, επ’αυτού χρειάζονται περισσότερες μελέτες.

Αν και οι ανωτέρω αναφερθείσες μελέτες έδειξαν ότι τα αντιϋπερτασικά φάρμακα είναι ευεργετικά για τους COVID-19 ασθενείς, σε μία πρόσφατη, παρατηρητική μελέτη19 βρέθηκε ότι οι ασθενείς με υπέρταση που λαμβάνουν ACE/ARB φάρμακα έχουν υψηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς περίπτωσης της COVID-19 (p = 0.064). Εντούτοις, αυτή δεν ήταν στατιστικώς σημαντική διαφορά και μπορεί να οφείλεται στον περιορισμένο αριθμό των ασθενών με υπέρταση (75 από 274 COVID-19 ασθενείς). Επίσης, η ομάδα των ασθενών με υπέρταση ήταν υπερήλικες και είχαν περισσότερες συννοσηρότητες, όπως χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και αγγειακή εγκεφαλική νόσο, έναντι των ασθενών χωρίς υπέρταση.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι σε μία άλλη μελέτη20 υποθετικά η θεραπεία της υπερτάσεως με ACE και ARB, της οποίας τα αποτελέσματα συνίστανται στην υπερλειτουργία του ACE2, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς COVID-19. Αυτή βασίστηκε σε μία ολοκληρωμένη βασική μελέτη που υποδηλώνει ότι ο SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί ACE2 ως υποδοχέα.21 Αυτή επίσης ανέφερε ότι η CCB θεραπεία της υπερτάσεως δεν προκαλεί την υπερλειτουργία του ACE2 η οποία με τη σειρά της αποτελεί ασφαλή θεραπεία της υπερτάσεως σε COVID-19 ασθενείς. Πάντως, αυτή η θεωρία δεν υποστηρίζεται από τις προηγουμένως αναφερθείσες αναδρομικές μελέτες σε COVID-19 ασθενείς που ελάμβαναν ACE και ARBs.15 Όμως, ο Sanchis-Gomar και συνεργάτες, αναφέρουν ότι διάφοροι οργανισμοί υγείας έχουν συστήσει τη συνέχιση της χρήσεως των ACE και ARBs για τη θεραπεία της υπερτάσεως στους COVID-19 ασθενείς. Επίσης βρέθηκε, με βάση αυτήν τη μελέτη ανασκόπησης, ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ ACE και ARBs για την αντιμετώπιση της υπερτάσεως, με τους ARBs να έχουν πλέον ευνοϊκή προοπτική για σοβαρές περιπτώσεις COVID-19.

Από τις δημοσιευθείσες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις, όσον αφορά τις επιδράσεις της υπερτάσεως επί της COVID-19 βαρύτητας, παρατηρήθηκαν τα εξής: Η υπέρταση είναι μία μείζονα συννοσηρότητα της θνησιμότητας COVID-19 περιπτώσεων.22 Παρομοίως, ο Zuin και συνεργάτες σε μια άλλη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βρήκαν ότι COVID-19 ασθενείς με υπέρταση έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας. Βρέθηκε επίσης ότι οι COVID-19 ασθενείς με υπέρταση έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εισαγωγής στη ΜΕΘ.23

Οι μηχανισμοί της πιθανής συσχετίσεως και πιθανή σχετική των αξιοπιστία έχουν ανασκοπηθεί προσφάτως από την European Society of Hypertension.24 Η θεωρούμενη συσχέτιση μεταξύ υπερτάσεως και COVID-19 μπορεί να σχετίζεται με το ρόλο του ACE2. Ο ACE2 είναι το στοιχειώδες κλειδί στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS), το οποίο είναι κριτικό συστατικό στην παθοφυσιολογία της υπερτάσεως. Ο ACE2 είναι ένας ρυθμιστής του RAAS, μίας κριτικής σημασίας νευροορμονικής οδού η οποία ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση και το ισοζύγιο υγρών.25 Το τελικό προϊόν του RAAS, η αγγειοτενσίνη 2, είναι μια αγγειοδραστική ορμόνη-κλειδί, η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (ΑΤ1) που ευρίσκεται στην καρδία, πνεύμονες, αιμοφόρα αγγεία, νεφρούς και επινεφρίδια και παίζει κεντρικό ρόλο στην υπερτροφία και ίνωση του μυοκαρδίου, φλεγμονή, αγγειακή ανακατασκευή και αθηροσκλήρωση.26 Ο ACE2 εκφράζεται σε ορισμένους ανθρώπινους ιστούς συμπεριλαμβανομένων του ρινικού επιθηλίου, καρδιάς, νεφρών και πνευμόνων και αδρανοποιεί την αγγειοτενσίνη II ελαττώνοντας τις αγγειοσυσπαστικές και μυοπολλαπλασιαστικές επιδράσεις.26

ο SARS-CoV-2 συνδέεται με τον ACE2 υποδοχέα μέσω της ακίδας (S) πρωτεΐνης για να επιτρέψει την είσοδο εντός των κυττάρων του ξενιστού. Αυτό το σύμπλεγμα είναι ενδοκυστωμένο για την προς τα κάτω ρύθμιση του ACE2 και με αποτέλεσμα την τοπική συσσώρευση της αγγειοτενσίνης II. Η σοβαρή αναπνευστική νόσος είναι ορόσημο της COVID-19 και η πρωτοπαθής αιτία της νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω τοπικής ενεργοποιήσεως του RAAS είναι ο προταθής μηχανισμός για σοβαρή πνευμονική βλάβη.26

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα της σχετικά μεγάλης παρουσίας της υπερτάσεως μεταξύ των κριτικώς πασχόντων COVID-19 ασθενών, υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον όσον αφορά τον πιθανό κίνδυνο συνδυαζόμενο με τη χρήση των RAAS αναστολέων. Το θέμα αυτό συζητά δηλαδή κατά πόσον οι ACE I2 και ARBs αυξάνουν την έκφραση του ACE2 και όθεν διευκολύνουν την COVID-19 λοίμωξη ή συμβάλλουν σε πλέον σοβαρά νόσο.27 Ευρήματα από μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ασυνεπείς επιδράσεις των RAAS αναστολέων επί των ACE2 επιπέδων και ιστικής δραστηριότητας με κάποια υπερδραστηριότητα τον ACE2, ενώ άλλοι δε βρήκαν κάποια μεταβολή.26 Ενώ σε διασταυρούμενες μελέτες στους ανθρώπους εκτίθενται σε μακράς διαρκείας RAAS αναστολέως θεραπείες, η δραστηριότητα του πλάσματος ACE2 δεν ήταν υψηλότερη στα θεραπευόμενα άτομα.26

Λόγω του ενδιαφέροντος όσον αφορά το θεωρητικό κίνδυνο της RAAS αναστολής στους COVID-19 ασθενείς, ορισμένοι κλινικοί έχουν συστήσει τη διακοπή αυτών των αντιϋπερτασικών παραγόντων. Προσφάτως, δεν υπάρχει σημαντική ένδειξη ότι η απόσυρση των ACE – Is ή ARBs προλαμβάνει  την λοίμωξη ή επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις.28 Ορισμένες περιπτώσεις εμφράγματος μυοκαρδίου, μυοκαρδίτιδας και μυοκαρδιοπάθειας έχουν αναφερθεί μεταξύ COVID-19 ασθενών και η διακοπή των καρδιοπροστατευτικών μπορεί να προκαλέσει την κλινική αντιρρόπηση. Σε μία αναδρομική κινέζικη μελέτη 1.128 νοσοκομειακών, υπερτασικών ασθενών βρέθηκε ότι η χρήση σε εσωτερικούς ασθενείς ACE-Is ή ARBs συνοδεύεται με χαμηλότερο κίνδυνο όλων των αιτιών θνησιμότητας όταν συγκρίθηκε σε μη χρησιμοποιούντες αυτά τα φάρμακα.29 Σε μία μελέτη 6.272 ασθενών από την Λομβαρδία, Ιταλία, εξετάστηκε η βαρύτητα της νόσου με βάση την ACE-Is ή ARBs χρήση και βρέθηκε ότι ούτε οι ARBs ούτε οι ACE Is συνδυάζονται συστηματικά με COVID-19 περιπτώσεις ή θανατηφόρες εκβάσεις.30 Ο Reynolds και συνεργάτες31 ανέφεραν την μη αλληλεπίδραση οποιασδήποτε ομάδας αντιϋπερτασικών φαρμάκων και κινδύνου της COVID-19 λοιμώξεως.31 Από την βιβλιογραφία προκύπτει ότι δεν ανευρίσκονται υψηλότερες συχνότητες της λοιμώξεως, μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου ή αυξημένη θνησιμότητα μεταξύ ασθενών θεραπευομένων με RAAS αναστολείς.32

Συμπέρασμα

Με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία εισέτι δεν υπάρχει ένδειξη ότι η υπέρταση σχετίζεται με την έκβαση της COVID-19 λοιμώξεως ή ότι οι ACE αναστολείς ή η χρήση ARBs είναι επιβλαβής ή για υποτιθέμενο όφελος κατά τη διάρκεια της COVID-19 πανδημίας. Η χρήση αυτών των παραγόντων θα πρέπει να διατηρείται για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης έως και αυτοί δεν θα πρέπει να διακόπτονται με τουλάχιστον την τρέχουσα ένδειξη.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19. Καινοφανής ιός, Νέος Κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
  2. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course, and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan. A retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054-1062.
  3. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.
  4. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 2020; 55(55): 2000547.
  5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
  6. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes in patients with coronavirus 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020.
  7. Liou K, Fang YY, Dengy Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospital in Hubei province. Chin Med J (Engl) 2020; 133: 1261-1267.
  8. Zhou D, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054-1062.  
  9. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1069.
  10. Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiometabolic diseases on COVID-19 in hina. Clin Res Cardiol 2020; 109: 531-538.
  11. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Chin J Epidemiol 2020. 5394.
  12. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. China Medical Treatment Expert Group for COVID-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2002032.
  13. Drager LF, Pio-Abreu A, Lopes RD, Bortolotto LA. Is hypertension a real risk factor for poor prognosis in the COVID-19 pandemic? Curr Hypert Rep 2020; 22: 43-48.
  14. Gupta R, Ghosh A, Kumar A. Clinical consideration for patients with diabetes at times of COVID-19 epidemics. Diabetes Metabol Syndr: Clin Res Rev 2020; 14: 211-212.
  15. Chen Y, Gong X, Wang I, Guo I. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease severity: a systematic review and meta-analysis med Rxiv,p.doi: https://10.1101/2020.03.25.20043133,2020.
  16. Zuin M, Rigatelli G, Zulliani G, et al. Arterial hypertension and risk of death in patients with COVID-19 infection: Systematic review and meta-analysis. J Infect, p.doi: https://doi.org/10.1016/j.infect2020.03.059,2020.
  17. Roncon L, Zuim DM, Zulliani G. Patients with arterial hypertension and COVID-19 are at a higher risk of ICU admission. Br J Anaesth p.doi:https://doi.org/10.1016/j.bia2020.04.056,2020
  18. Phyllis TL. Hepatitic C virus associated alterations in lipid and lipoprotein levels: Helpful or harmful to the heart. Clin Infect Dis 2017; 65: 566-567.
  19. Wei C, Gao Q, Gao Y, et al. Cholestertol metabolisn impact on SARS-CoV-2 infection. Prognosis, Entry, and Antiviral Therapy. Med Rxiv 200.
  20. Meher G, Bhattacharjs, Chakraborty H. Membrane cholesterol modulates oligometric status and peptide-membrane interaction of severe acute respiratory syndrome coronavirus fusion peptide. J Phys Chem 2019; 123: 10654-10662.
  21. Ren X, Glend J, Yiu J, et al. Importance of cholesterol for infection of cells by transmissible gastroentreritis virus. Virus Res 2008; 137: 220-224.
  22. Zaki N, Alashwal H, Ibrahim S. Association of hypertension, diabetes, stroke, kidney disease, and high-cholesterol in COVID-19 disease severity and fatality: a systematic review. https://doi.org/10.1101/2020.06.16.20132639.
  23. Kreutz R, Algharaby E, Arizi M, et al. Hypertension, the renin angiotensin system and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. European Society of Hypertension COVID-19 Task Force Review of Evidence. Cardiovasc Rep 2020, doi.10.1093/crv/cvaa097.
  24. Bunyyavanich S, Do A, Vicencio A. Nasal gene expression of angiotensin converting enzyme 2 in children and adults. N Engl J Med May 2020.
  25. Ni W, Yang X, Yang D, et al. Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Critical Care 2020; 22: 422-431.
  26. Patel AB, Verna A. COVID-19 and angiotensin receptor blockers: what is the evidence? JAMA March 2020.
  27. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors in patients with COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 1653-1659.
  28. Zhang P, Zhu L, Cai L, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res 2020; 126: 1671-1681.
  29. Mancia G, Rea F, Ludergani M, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 2431-2440.
  30. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19. Engl J Med 2020; 382: 2441-2448.
  31. Kanwal A, Argawala A, Martin LW, et al. COVID-19 and hypertension: what we know and don’t know. Amer Coll Cardiology July 06, 2020.
  32. Schiffrin EL, Flack JM, Ito S, et al. Hypertension and COVID-19. Am J Hypert 2020; 33: 373-374.

COVID-19 και Καρδιαγγειακές Επιπλοκές

COVID-19 and Cardiovascular Complications

Η νόσος από τον κορωναϊό 2019 (COVID-19) είναι μία καινοφανής λοιμώδης νόσος προκαλούμενη από στέλεχος του κορωναϊού γνωστή ως σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2), έχει καταστεί παγκόσμια πανδημία, η οποία προσβάλλει εκατομμύρια ατόμων με άνευ προηγουμένου επίδραση όχι μόνο στη δημόσια υγεία, αλλά επίσης στις κοινωνικές και οικονομικές δραστηριότητες. Η επιθετική αύξηση στον αριθμό των ασθενών με COVID-19 στους προηγούμενους 6 μήνες έχει καταβάλει τα συστήματα υγείας σε αριθμό κρατών στον κόσμο. Επί του παρόντος, δεν είναι διαθέσιμα προληπτικά εμβόλια και προφυλακτικές θεραπείες για τον COVID-19.

Η COVID-19 προκαλείται από τον SARS-CoV-2, ο οποίος είναι μέλος του γένους Betacoronavirus ομοιάζων με δύο άλλους κορωναϊούς που έχουν προκαλέσει πανδημικές νόσους (σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από κορωναϊό  SARS-CoV και αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού Μέσης Ανατολής MERS-CoV).1,2,3
Ο SARS-CoV-2 προκαλείται από τον καινοφανή Β κορωναϊό. Επτά στελέχη αυτών των βήτα-κορωναϊών είναι γνωστό ότι προκαλούν λοιμώξεις στον άνθρωπο με τέσσερα κυρίως να προκαλούν ήπια παρομοιάζονται με γρίπη συμπτώματα και τα υπόλοιπα τρία προκαλούν πιθανότατα θανατηφόρους νόσους (SARS, MERS και COVID-19).1 Αν και η αναπνευστική οδός είναι ο πρωταρχικός στόχος για τον SARS, το καρδιαγγειακό σύστημα μπορεί να συμπεριλαμβάνεται μέσω αρκετών διαφορετικών οδών.

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί ευθυνόμενοι για τις καρδιαγγειακές επιπλοκές του COVID-19: Οι ακόλουθοι μηχανισμοί ευθύνονται για τις καρδιαγγειακές επιπλοκές του COVID-19:

  1. Άμεση βλάβη του μυοκαρδίου: Ο SARS-CoV-2 εισέρχεται στα ανθρώπινα κύτταρα δια συζεύξεως με το μετατρεπτικό ένζυμο 2 της αγγειοτενσίνης (ACE2) ως αμινοπεπτιδάση η οποία εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στην καρδιά και πνεύμονες. Το ACE2 παίζει σημαντικό ρόλο στην νευροορμονική ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος σε φυσιολογικές καταστάσεις όπως επίσης σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Η σύζευξη του SARS-CoV-2 με το ACE2 μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την διαταραχή της ACE2 ακολουθίας των οδών στην κανονικότητα και ελάττωση της δραστηριότητας του ACE2 προκαλώντας την αύξηση της αγγειοτενσίνης 2 με συνέπεια την πρόκληση οξείας μυοκαρδίτιδας και βλάβης του μυοκαρδίου και πνευμόνων.4,5
  2. Συστηματική φλεγμονή: Οι πλέον σοβαρές μορφές του COVID-19 χαρακτηρίζονται από οξεία φλεγμονώδη απάντηση και καταρράκτη κυτταροκινών, που μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τη βλάβη πολλαπλών οργάνων προκαλώντας πολυοργανική ανεπάρκεια.5
  3. Διαταραχή της σχέσεως αναγκών – προσφοράς του μυοκαρδίου: Η αύξηση των καρδιομεταβολικών αναγκών συνδυαζόμενη με συστηματική λοίμωξη συνδέεται με υποξία προκαλούμενη από την οξεία αναπνευστική νόσο και μπορεί να διαταράξει την σχέση αναγκών –  προσφοράς οξυγόνου του μυοκαρδίου και προκαλεί οξεία βλάβη του μυοκαρδίου.4
  4. Ρήξη της πλακός και στεφανιαία θρόμβωση: Η συστηματική φλεγμονή όπως επίσης το αυξημένο στρες οφειλόμενο στην αυξημένη στεφανιαία αιματική ροή μπορεί να επισπεύσουν τη ρήξη της πλακός με αποτέλεσμα το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, προθρομβωτικής καταστάσεως δημιουργούμενη από τη συστηματική φλεγμονή και περαιτέρω αυξημένο κίνδυνο οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου.4,6
  5. Καρδιακή μικροαγγειακή βλάβη: Αυτή δημιουργείται επειδή υπάρχει ελαττωμένη αιμάτωση, φλεβική υπερδιαπερατότητα και αγγειόσπασμος.4,6,7-9
  6. Ανεπιθύμητες επιδράσεις των διαφόρων θεραπειών: Διάφορες θεραπείες (αντιϊκά φάρμακα, ανθελονοσιακά φάρμακα, κορτικοστεροειδή κ.α.) μπορεί να έχουν επιβλαβείς επιδράσεις επί του καρδιαγγειακού συστήματος.7

Ρόλος των Υποκειμένων Καρδιαγγειακών Συννοσηροτήτων: Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο φαίνεται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως λοιμώξεως με SARS-CoV-2 και τείνουν να έχουν πλέον σοβαρά νόσο με χειρότερες κλινικές εκβάσεις.11 Ειδικότερα, ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, διαβήτη και υπέρταση έχουν υψηλή συχνότητα επιπλοκών με συχνότητα θνησιμότητας 10,5% σε καρδιακούς ασθενείς και συχνότητες θνησιμότητας 7,3% και 6% για διαβητικούς και υπερτασικούς ασθενείς, αντιστοίχως. Αν και η επίπτωση του διαβήτου και υπερτάσεως στην κοχόρτη μελέτη των Li και συνεργατών11 ήταν αυτή στον Κινεζικό γενικό πληθυσμό, η επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου ήταν αρκούντως υψηλότερη. Είναι περισσότερο σημαντικό το γεγονός ότι η παρουσία διαβήτου, καρδιοεγκεφαλικής νόσου και υπερτάσεως συνοδευόταν με δύο, τρείς και τέσσερις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαράς νόσου ή χρειαζόταν εισαγωγή στην ΜΕΘ, στοιχεία που υποδηλώνουν την προγνωστική επιρροή αυτών των συννοσηροτήτων. Μελέτες στις ΗΠΑ έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία μπορεί επίσης να είναι παράγοντας κινδύνου για σοβαρά COVID-19 νόσο.13 Οι ενήλικοι ασθενείς (μέση ηλικία 63 έτη – εύρος 53-71) είναι πολύ πιθανόν να χρειάζονται εισαγωγή στη ΜΕΘ, μηχανικό αερισμό ή πολύ μεγαλύτερο ποσοστό θανάτου έναντι νεότερων ενηλίκων (μέση ηλικία 46 έτη – εύρος 35-57).7


Καρδιαγγειακές Εκδηλώσεις με COVID-19: Αν και η επικρατούσα κλινική εκδήλωση της COVID-19 είναι η ιογενής πνευμονία, η COVID-19 μπορεί επίσης να προκαλέσει καρδιαγγειακές διαταραχές, όπως βλάβη του μυοκαρδίου, μυοκαρδίτιδα, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και θρομβοεμβολική νόσο.2 Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζονται χωρίς τα τυπικά συμπτώματα του πυρετού ή βηχός, έχουν όμως καρδιακά συμπτώματα ως πρώτη κλινική εκδήλωση της COVID-19.14 Η βλάβη του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια της πορείας της COVID-19 είναι ανεξάρτητη, συνοδευόμενη με υψηλή θνησιμότητα.15

  • Βλάβη του Μυοκαρδίου και Μυοκαρδίτιδα: Η οξεία βλάβη του μυοκαρδίου, όπως δεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα των καρδιακών βιοδεικτών ή ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωμαλιών, είναι η πλέον συνήθης περιγραφείσα καρδιαγγειακή επιπλοκή της COVID-19. Με σοβαρά αναπνευστική λοίμωξη και υποξία στην περίπτωση σοβαράς λοιμώξεως και ARDS οφειλόμενο στην COVID-19, αριθμός ασθενών πιθανώς θα αναπτύξει αυτή την βλάβη. Σε μία μετα-ανάλυση τεσσάρων μελετών που περιελάμβαναν συνολικά 341 ασθενείς, οι μέσες διαφορές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης ήταν σημαντικά υψηλότερες σε αυτούς με σοβαρά COVID-19 σχετιζόμενη νόσο συγκριτικά με αυτούς με μη σοβαρά νόσο.16
  • Οξεία Μυοκαρδίτις: Η καρδιακή βλάβη και οξεία μυοκαρδίτις είναι καλώς αναγνωρισθείσες επιπλοκές των οξείων ιογενών λοιμώξεων. Η νέκρωση των μυοκυττάρων και οι μονοπυρηνικές κυτταρικές διήθησης έχουν αναφερθεί σε δείγματα αυτοψίας καρδιακού μυός. Σύμφωνα με διάφορες μελέτες, η μυοκαρδίτις μπορεί να είναι μία σημαντική αίτια της οξείας καρδιακής βλάβης σε COVID-19 ασθενείς. Η οξεία μυοκαρδίτιδα μπορεί να παρουσιάζεται με κυμαινόμενο εύρος βαρύτητας και είναι σημαντική διαγνωστική πρόκληση στην COVID-19 εποχή.17,18 Οι ασθενείς με COVID-19 μπορεί να παρουσιάζονται με θωρακικό άλγος, δύσπνοια, αρρυθμία και οξεία αριστερά κοιλιακή δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με οξεία μυοκαρδίτιδα και βλάβη του μυοκαρδίου, τα επίπεδα της τροπονίνης του όρου είναι ανώμαλα. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) μπορεί να εμφανίζει σημαντικά ευρήματα, σε ορισμένες δε περιπτώσεις υποδύεται οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Οι ΗΚΓ ανωμαλίες ως αποτέλεσμα της φλεγμονής του μυοκαρδίου περιλαμβάνουν μη ειδικές ανωμαλίες του ST τμήματος – T κύματος, αναστροφή Τ κύματος και PR κινήματος και αποκλίσεις του ST τμήματος (κατάσπαση και ανύψωση). Η υπερηχογραφική εκτίμηση είναι πολύ πιθανόν να διαπιστώσει εστιακές τοιχωματικές κινητικές ανωμαλίες με ενεργό, σημαντικό οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ενώ οι σοβαρές μορφές COVID-19 σχετιζόμενες περιπτώσεις μυοκαρδίτιδας θα δείξουν είτε μη κινητικά τοιχωματικά ελλείμματα ή ολική τοιχωματική κινητική δυσλειτουργία.19 Οι ΗΚΓ και υπερηχοκαρδιογραφικές ανωμαλίες σε ασθενείς με COVID-19 είναι δείκτες βαρύτητας της νόσου και σχετίζονται με χειρότερες εκβάσεις.20 Επιπλέον, οι αυξήσεις της τροπονίνης σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη έχουν ευθέως συνδυαστεί με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθυμήτου εκβάσεως σε αυτούς τους ασθενείς με σοβαρά λοίμωξη, περιλαμβανομένης της θνησιμότητας.21
  • Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο: Η σοβαρά συστηματική φλεγμονή αυξάνει τον κίνδυνο της διαρρήξεως της αθηροσκληρωτικής πλακός και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (όπως συμβαίνει με άλλες λοιμώξεις π.χ. γρίπη και SARS).22 Λόγω της εκτεταμένης φλεγμονής και υπερπηκτικότητας, ο κίνδυνος οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου είναι πιθανώς παρόν σε ασθενείς με COVID-19.19, 22 Δεν υπάρχουν σαφείς στατιστικές όσον αφορά τη συχνότητα της ανυψώσεως του  ST διαστήματος του εμφράγματος του μυοκαρδίου από την ενδοστεφανιαία ρήξη τις πλακός ή αποφράξεως στην περίπτωση της COVID-19 νόσου και είναι πιθανώς χαμηλή. Τα οξέα στεφανιαία συμβάματα μπορεί να πυροδοτήσουν τη ρήξη της πλακός και τη στεφανιαία θρόμβωση οφειλόμενη στη φλεγμονή/αυξημένο στρες. Σε πρώιμες μελέτες από την Κίνα, μικρή αναλογία των ασθενών με COVID-19 παρουσιάστηκαν με θωρακικό άλγος κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, αλλά τα χαρακτηριστικά του θωρακικού άλγους δεν περιγράφησαν.23 Σε μία μελέτη από τη Νέα Υόρκη που περιελάμβανε 28 ασθενείς με COVID-19 και ανύψωση του ST διαστήματος και η οποία υπεδείκνυε πιθανό οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, πέντε από τους έξι ασθενείς είχαν ένδειξη βλάβης που χρειαζόταν επαναγγείωση.4 Έχει αναφερθεί ότι έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανύψωση του διαστήματος είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση της COVID-19 στους 24 από 28 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θετικό αποτέλεσμα της εξετάσεως για COVID-19 κατά το χρόνο της στεφανιαίας αγγειογραφίας. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η COVID-19 μπορεί να προκαλέσει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ακόμη και επί απουσίας ουσιαστικής συστηματικής φλεγμονής. Εντούτοις, η συχνότητα του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με COVID-19 είναι εισέτι άγνωστη.
  • Καρδιακή ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφορά τη συχνότητα της καρδιακής ανεπάρκειας με COVID-19. Σε μία μελέτη βρέθηκε ότι οξεία καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρούσα στο 23% των ασθενών ως αρχική εκδήλωση για COVID-19 με μυοκαρδιοπάθεια να παρατηρείται στο 33% των ασθενών.25 Σε μία άλλη μελέτη από την Wuhan που περιελάμβανε 799 ασθενείς, η καρδιακή ανεπάρκεια ήταν μία από τις πλέον συχνές παρατηρηθείσες επιπλοκές της COVID-19 με αναφερθείσα συχνότητα 24% σε όλους τους ασθενείς και 49% σε ασθενείς που απεβίωσαν.26 Στο 49% των ασθενών (85% τον οποίων απεβίωσαν) διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα προ-Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου.26 Μεταξύ αυτών των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, περίπου το ήμισυ δεν είχαν γνωστό ιστορικό υπερτάσεως ή καρδιαγγειακής νόσου. Μέχρι σήμερα δεν είναι γνωστό εάν η καρδιακή ανεπάρκεια οφείλεται σε νέα καρδιοπάθεια έναντι παροξυσμού προηγούμενης μη διαγνωσθείσης καρδιακής ανεπάρκειας. Η COVID-19 λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει ανεπαρκή αντιρρόπηση της υποκείμενης καρδιακής ανεπάρκειας και μπορεί να προκαλέσει μεικτό σύνδρομο shock (συνδυασμός σηπτικού shock και καρδιογενούς shock).20 Είναι σημαντικό να σημειωθεί η πιθανότητα καρδιακής δυσλειτουργίας όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως υγρά και η αποφυγή υπερβολικής αντικαταστάσεως υγρών. Είναι σημαντικό ότι δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί επίσης να παρατηρηθεί, ιδιαιτέρως μεταξύ αυτών με ARDS και οξεία πνευμονική βλάβη.19 Στην προσπάθεια θεραπείας της COVID-19 καρδιακής βλάβης έχουν χρησιμοποιηθεί στεροειδή, ενδοφλεβίως αιμοσφαιρίνη, υδροξυχλωροκίνη και άλλα αντιϊκά φάρμακα και ενεργός μηχανική υποστήριξη ζωής.27 Ενώ εξακολουθούν να παραμένουν άγνωστο εάν αυτές ή άλλες θεραπείες επιτυχώς περιορίζουν την βλάβη του μυοκαρδίου, ο προσδιορισμός της καρδιακής βλάβης σε νοσοκομειακούς COVID-19 ασθενείς μπορεί να βοηθήσει στη διαπίστωση των ασθενών με μεγάλο κίνδυνο COVID-19 επιπλοκών.7
  • Καρδιακές Αρρυθμίες: Οι ιογενείς λοιμώξεις συνοδεύονται με μεταβολική δυσλειτουργία, φλεγμονή του μυοκαρδίου και ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και όλες τούτων μπορεί να προδιαθέσουν σε καρδιακές αρρυθμίες. Το αίσθημα παλμών (ταχυπαλμία) έχει αναφερθεί ότι μπορεί να είναι το κύριο παρουσιαζόμενο σύμπτωμα της COVID-19 σε ασθενείς χωρίς πυρετό ή βήχα. Σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη απαντάται ένα σημαντικό εύρος αρρυθμίας. Πλέον συχνή είναι η φλεβοκομβική ταχυκαρδία ως αποτέλεσμα πολλαπλών, ταυτόχρονων αιτιών (υποαιμάτωση, πυρετός, υποξία, άγχος κτλ).19 Διάφοροι μηχανισμοί πυροδοτούν ή παροξύνουν τις αρρυθμίες σε άτομα κυρίως COVID-19. Στις πιθανές αιτίες περιλαμβάνονται ηλεκτρολυτική διαταραχή (κυρίως υποκαλιαιμία), ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας που παρατείνουν το QT διάστημα με πιθανή ανάπτυξη πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας και πυρετός που μπορεί να καλύψει περιπτώσεις καρδιακών διαύλων, όπως το σύνδρομο Bugada και μακρό QT σύνδρομο.28 Η συχνότητα των καρδιακών αρρυθμιών στην COVID-19 λοίμωξη υπολογίζεται περίπου στο 17% των ασθενών.
  • Ανωμαλίες της Πηκτικότητας και Θρομβοεμβολικά Συμβάματα: Η COVID-19 λοίμωξη συνοδεύεται με ανωμαλίες της πηκτικότητας που μπορεί να προκαλέσουν θροεμβολικά συμβάματα. Οι ασθενείς με COVID-19 συχνά έχουν αυξημένα επίπεδα d-dimer, ελαττωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και ελαφρώς παρατεταμένο χρόνο προθρομβίνης. Σε μία μελέτη 1.099 ασθενών με COVID-19 από την Κίνα, αυξημένα επίπεδα d-dimer (>0,5mg/L) παρατηρήθηκαν στο 46% των ασθενών.29 Κλινικές παρατηρήσεις αυξημένων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με COVID-19 υποδηλώνουν την παρουσία υπερπηκτικής καταστάσεως. Η φλεβική θρομβοεμβολή, στην οποία περιλαμβάνονται η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή, είναι μία συχνή επιπλοκή σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς με COVID-19. Επίσης, έχουν αναφερθεί αρτηριακά θρομβωτικά συμβάματα.30

Οι μηχανισμοί των υποκειμένων αυτών ανωμαλιών της πηκτικότητας, ιδιαιτέρως η υπερπηκτικότητα, στην περίπτωση της COVID-19 είναι άγνωστη. Σύμφωνα με μία υπόθεση, η σοβαρά φλεγμονώδης απάντηση και ενδοθηλιακή βλάβη προκαλούμενες από την COVID-19 σε συνδυασμό με υποκείμενες συννοσηρότητες μπορεί να προδιαθέσουν σε υπερπηκτική κατάσταση. Όθεν, ορισμένα αντιϊκά φάρμακα και ερευνητικές θεραπείες που χορηγούνται στους ασθενείς μπορεί να προάγουν τα θρομβωτικά ή αιμορραγικά συμβάματα μέσω των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και αντιπηκτικά.30

  • Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις: Ορισμένα προσφάτως μελετηθέντα φάρμακα αλληλεπιδρούν εκτεταμένα με άλλα καρδιαγγειακά φάρμακα (αντιϋπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά και στατίνες).19 Τρέχοντα φάρμακα που είναι υπό μελέτη συμπεριλαμβάνουν αντιϊκά (Ρεμδεσεβίρη, λοπιναβίρη / ροτιναβίρη, φοβιπιραβίρη) ανθελονοσιακά (χλωροκίνη, υδροξυχλωροκίνη), αζιθρομυκίνη, κορτικοστεροειδή και βιολογικούς παράγοντες (τοκιλιζουμάμπη).1 Η λοπιναβίρη/ροτιναβίρη μπορεί να προκαλέσει QT και PR παράταση, ιδιαιτέρως στους ασθενείς με οριακή QT παράταση ή σε αυτούς που λαμβάνουν φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν QT παράταση. Αυτά τα φάρμακα μπορεί επίσης να επιδρούν επί των αντιπηκτικών φαρμάκων, αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων και στατινών. Η χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη επηρεάζουν το ενδοκυτταρικό pH, που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες, καρδιοτοξικότητα και παρατεταμένα QT διαστήματα. Μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσουν με αντιαρρυθμικούς παράγοντες. Η μεθυλπρεδνιζολόνη μπορεί να προκαλέσει ηλεκτρολυτικές διαταραχές, κατακράτηση υγρού και υπέρταση.20

Συμπέρασμα.

Αν και η COVID-19 είναι κάθ’ υπεροχήν αναπνευστική νόσος, μεγάλος αριθμός ασθενών με COVID-19 και προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο αναπτύσσουν νεοεμφανιζόμενη καρδιακή δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου. Η COVID-19 λοίμωξη συνοδεύεται με αριθμό καρδιαγγειακών επιπλοκών συμπεριλαμβανομένων της βλάβης του μυοκαρδίου και μυοκαρδίτιδος, οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, καρδιακής ανεπάρκειας, αρρυθμιών και ανωμαλιών της πηκτικότητας με θρομβοεμβολικά συμβάματα. Ορισμένα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της COVID-19 λοιμώξεως πιθανόν να έχουν καρδιακές επιπλοκές. Όθεν, είναι σημαντικό για τους ιατρούς να είναι ενήμεροι για αυτές τις επιπλοκές όταν αντιμετωπίζουν COVID-19 ασθενείς.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19. Καινοφανής ιός, Νέος Κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
  2. Zhou P, Yang XL, Wang XL, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus probable bat origin. Nature 2020; 579: 270-273.
  3. Zhou P, Zhang D, Wang XL, et al. A novel coronavirud from patients with pneumonia in China. N Engl J Med 2020; 382: 727-733.
  4. Bansal M. Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes, Metabol Syndrome: Clin Res Rev 2020; 14: 247-250.
  5. Ni W, Yang X, Yang D, et al. Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Crit Care 2020; 24: 422-430.
  6. Chopra HK, Kasliwal RR, Muruganathan A, et al. COVID-19, hypertension, and cardiovascular disease. J Diabetology 2020; 11: 57-64.
  7. Guzik TJ, Mohiddin SA, Dimarco A, et al. COVID-19 and cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment. ESC Cardiovascular Res 2020; doi:10.1093/cvr/cvaa106.
  8. Ranar LS, Fried JA, Abdalla M, et al. Approach to acute cardiovascular complications in COVID-19 infection. Circulation Heart Failure 2020; 13
  9. Bandyopadhyar D, Akhtar T, Hajra A, et al. COVID-19 Pandemic: Cardiovascular complications and future implications. Am J Cardiovasc Drugs 2020; 20:” 311-324.
  10. Clerkin KJ, Fried JA, Raikheikar J, et al. COVID-19 and cardiovascular disease. Circulation 2020; 141: 1648-1655.
  11. Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiovascular netabolic diseases on COVID-19 in China. Clin Res Cardiol 2020; 109: 531-538.
  12. Xiong T-Y, Redwood V, Win H. Frequency of troponin elevation in patients with influenza infection during thw 2017-2018 influenza season. Int J Cardiol Heart Vasc 2019; 22: 145-147.
  13. Richardson S, Hirsch JS, Narassinghan M. Presenting characteristics and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020; 323: 2052-2059.
  14. Stefanini GG, Montorfano M, Trabattoni D, et al. ST-elevation myocardial infarction in patients with COVID-19: clinical amd angiographic outcomes. Circulation 2020; 141: 2113-2116.
  15. Madjid M, Savani-Naeni P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects on coronaviruses on the cardiovascular system: a review JAMA Cardiol 2020; https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1286.
  16. Lippi G, Laviec J, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Progr Cardiovasc Dis 2020; 63: 390-391.
  17. Chen C, Zhou Y, Wang DW. SARS-CoV-2: a potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz 2020; doi:10.1007/s00059-04909-zi
  18. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: The possible pathophysiology and proposed guidelines for diagnosis and management. Heart Rhythm 2020; May 5.
  19. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular considerations for patients health care workers and health system during coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. J Am Coll Cardiol Mar 18 2020.
  20. Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardeiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Med 2020; 38: 1504-1507.
  21. C hen C, Zhou Y, Wang DW. SARS-CoV-2: a potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz 2020; doi:10.1007/s00059-04909-zi
  22. Bansal M. Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes Metabol Syndrome: Clin Res Rev 2020; 14: 247-250.
  23. Huang C, Wang Y, Xingwang Li, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
  24. Guo T, Fan Y, Chen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol doi: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.0950.
  25. Zhou F, You T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet Mar 28 2020; 395(10229): 1054-1062.
  26. Chen T, Wu Di, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113v deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020; 368: m1091.
  27. Shin H, Qin M, Shen P, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol doi: https://doi.org/10.1001/jamacardio.20200950.
  28. Goha A, Mezue K, Edwards P, et al. COVID-19 and the heart: An update for clinicians. Clin Cardiol 2020; 1-7.
  29. Guan WJ, Zheng-Yi Ni, Hu Y, et al. Clinical charavteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720.
  30. Nisliga M, Wang DW, Han Y, et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nature Rev Cardiol 2020; 17: 543

Εισπνευστική Συσκευή Respimat SMI στη θεραπεία των ασθενών με ΧΑΠ

H χορήγηση φαρμάκων μέσω «εισπνοών» στηρίζεται σε συγκεκριμένα πλεονεκτήματα που παρουσιάζει αυτή η οδός χορήγησης:

  • Παροχή των φαρμάκων απευθείας στις αεροφόρες οδούς
  • Δυνατότητα χρήσης πολύ μικρών θεραπευτικών δόσεων
  • Μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) στους οποίους επιλέγεται η «εισπνεοθεραπεία» είναι συχνά σε ηλικίες άνω των 60 ετών. Σε αυτή την περίπτωση, η φυσιολογική γήρανση του αναπνευστικού συστήματος παίζει αποφασιστικό ρόλο στην εισπνεοθεραπεία λογω δομικών αλλαγών:

-του θωρακικού τοιχώματος: αποτιτανώσεις πλευρών, κύφωση, “πιθοειδής θώραξ», κατάγματα σπονδύλων, στένωση μεσοσπονδυλίων διαστημάτων            

του πνευμονικού παρεγχύματος: διάταση κυψελίδων και αεροχώρων, απώλεια υποστηρικτικού ιστού των περιφερικών αεραγωγών

-των αναπνευστικών μυών:μείωση μυϊκής μάζας, μείωση του αριθμού των μυϊκών ινών τύπου ΙΙ και των κινητικών νευρώνων, διαταραχές των νευρομυϊκών συνάψεων, μείωση της σύνθεσης της μυοσίνης, μείωσης της λειτουργίας της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλύσσου.

Η θεραπεία με εισπνεόμενα φάρμακα τους ασθενείς με ΧΑΠ, παρουσιάζει επιπρόσθετα προβλήματα λόγω:

  • Ανομοιογένειας του αερισμού
  • Φλεγμονής και αναδιαμόρφωσης των μικρών αεραγωγών
  • Μείωσης της εισπνευτικής χωρητικότητας και αύξησης του έργου της αναπνοής ανάλογη του βαθμού του περιορισμού της εκπνευστικής ροής

Το τρίγωνο της ορθής θεραπείας με εισπνεόμενα φάρμακα στους ασθενείς με ΧΑΠ με τους περιορισμούς και τα προβλήματα που αναφέρθηκαν, θα πρέπει να περιλάμβάνει:

  • Τον ασθενή (μαθησιακή ικανότητα, δυνατότητα αυτοεξυπηρέτησης,  συνοδά νοσήματα, ψυχολογικό προφίλ κτλ.)
  • Το κοινωνικό πλαίσιο (σχέση συνταγογράφου ασθενή, κοινωνική υποστήριξη, πρόσβαση στη θεραπεία, εκπαίδευση στη συσκευή, παρακολούθηση)
  • Τη θεραπεία (μέθοδος χορήγησης, συσκευή, δραστική ουσία, πολυφαρμακία, ανεπιθύμητες ενέργειες)

Στην επιλογή της καταλληλότερης εισπνευστικής συσκευής κάποια χαρακτηριστικά παίζουν σημαντικό ρόλο και «χαρακτηρίζουν» την ιδανική συσκευή:

  • Σωματίδια εκνεφώματος < 5 μm
  • Διάρκεια χορήγησης δόσης  > 1 sec
  • Χαμηλή ταχύτητα εκνεφώματος
  • Δοσομετρικός δείκτης
  • Αντίσταση σε επιμόλυνση
  • Απουσία προωθητικών αερίων
  • Δημιουργία εκνεφώματος ανεξάρτητα από την εισπνευστική προσπάθεια του ασθενή
  • Επαρκής διάρκεια ζωής
  • Δυνατότητα χορήγησης πολλαπλών δόσεων ( >50)
  • Δημιουργία σταθερών δόσεων σε όλη τη διάρκεια ζωής της συσκευής
  • Εύχρηστη συσκευή
  • Μικρή και φορητή συσκευή
  • Συσκευή αρεστή στον ασθενή

Πιο συγκεκριμένα, η αποτελεσματική θεραπεία της ΧΑΠ απαιτεί τα εισπνεόμενα φάρμακα να φτάνουν στους μικρούς αεραγωγούς για να επιτύχουν το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Σε αυτό το στόχο,  αποφασιστικό ρόλο παίζουν τέσσερα χαρακτηριστικά της εισπνευστικής συσκευής: το μέγεθος των σωματιδίων, η ταχύτητα και η διάρκεια του αερολύματος και η εσωτερική αντίσταση της συκευής. Έτσι, οι ιδανικές ιδιότητες του εκνεφώματος συμπυκνώνονται στα εξής:

  • Υψηλή αναλογία σωματιδίων μικρού μεγέθους (1-5 µm): επονομαζόμενη και «υψηλό κλάσμα μικροσωματιδίων – high fine particle fraction»
  • Χαμηλή ταχύτητα: βέλτιστη εναπόθεση στους πνεύμονες και μειωμένη εναπόθεση στον στοματοφάρυγγα
  • Μεγάλη διάρκεια (ιδανικά >1 δευτερόλεπτο): ευκολότερος συγχρονισμός ψεκασμού και εισπνοής
  • Δημιουργία εκνεφώματος ανεξάρτητα από την εισπνευστική προσπάθεια του ασθενή

Oι σύγχρονες διαθέσιμες εισπνευστικές συσκευές ταξινομούνται ως εξής:

  • Κλασσικοί εισπνευστήρες (με ή χωρίς εισπνευστικό θάλαμο) ή εισπνευστήρες πυροδοτούμενοι από την εισπνοή (pressurized metered dose inhaler, pMDI -δοσομετρική συσκευή εισπνοής υπό πίεση)
  • Εισπνευστήρες ξηράς σκόνης  (dry powder inhaler, DPI – συσκευή εισπνοής ξηράς σκόνης)
  • Εισπνευστική συσκευή  βραδέως κινούμενου εκνεφώματος

          (Soft Mist Ιnhaler, SMI)

  • Ηλεκτροκίνητοι, «υγροί» νεφελοποιητές

Στην κλινική πράξη, η χρήση των pMDIs από τους ασθενείς με ΧΑΠ απαιτεί συντονισμό και παρουσιάζει λάθη που συχνότερα (σε ποσοστά >50%) συνδυάζονται με την εκπνοή πριν την πυροδότηση, τη βραδεία και βαθιά εισπνοή και την ακόλουθη εισπνευστική άπνοια που απαιτείται.

Όλα τα DPIs που κυκλοφορούν στην αγορά ενεργοποιούνται με την αναπνοή (παθητικά) και ως εκ τούτου το ποσό του φαρμάκου που μεταφέρεται στους πνεύμονες είναι εξαρτώμενο σε μεγάλο βαθμό από το ρυθμό εισπνευστικής ροής του ασθενή ή την εισπνευστική του ικανότητα.

Τα λάθη που σχετίζονται με την ορθή χρήση των pMDIs και των DPIs αυξάνονται με την ηλικία. Στις ηλικίες άνω των 60 ετών, όπου και βρίσκονται οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ, τα λάθη αυτά ξεπερνούν το 40%.

Μια σχετικά νέα συσκευή που πλέον χρησιμοποιείται στη θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ είναι η συσκευή Respimat SMI (Soft Mist Inhaler). H συγκεκριμένη συσκευή προϋποθέτει ελάχιστο συντονισμό και δεν χρειάζεται (σχεδόν) καμία εισπνευστική προσπάθεια εκ μέρους του ασθενούς που έχει εκπαιδευτεί στη χρήση της, ώστε να παραχθεί ένα λεπτό και βραδέως κινούμενο εκνέφωμα.

Στη συκευή Respimat SMI, το φάρμακο βρίσκεται αποθηκευμένο σε ένα πτυσσόμενο σάκο μέσα σε ένα πλαστικό δοχείο που βρίσκεται μέσα στο φυσίγγιο και προωθείται μέσω του τριχοειδούς σωλήνα στο σύστημα ακροφύσιων (uniblock: 2000 μικροσωληνάκια, συνολική διάμετρος συσκευής 15 cm) στην κορυφή όπου παράγεται το λεπτό και βραδέως κινούμενο εκνέφωμα. Ένα μοναδικό ρύγχος σχηματίζει δύο δέσμες ψεκασμού υψηλής πίεσης, οι οποίες εφάπτονται υπό συγκεκριμένη γωνία. 

Σε ότι αφορά στη συσκευή Respimat SMI, σειρά κλινικών μελετών έχει δείξει τα παρακάτω:

  • To 75% της δόσης κατανέμεται ως κλάσμα  μικροσωματιδίων (≤ 5.8 μm), επιτρέποντας την εναπόθεση του φαρμάκου στους μικρούς αεραγωγούς
  • Το εκνέφωμα παρουσιάζει μεγάλη διάρκεια  που πλησιάζει τα 1,2 sec
  • Η ταχύτητα εκνεφώματος είναι εξαιρετικά χαμηλή (< 1m/sec σε απόσταση 10cm από το ακροφύσιο)

Επίσης, μελέτες in vitro με μοντέλο πνεύμονα/φάρυγγα (lung/throat model) έδειξαν ανώτερη εναπόθεση στον πνεύμονα/μειωμένη εναπόθεση στο στοματοφάρυγγα ακόμα και σε σύγκριση με τις νεότερες συσκευές ξηράς σκόνης.

Σε ότι αφορά στη μικροβιακή ακεραιότητα, το διάλυμα του φαρμάκου μέσα στο κάνιστρο του Respimat περιέχει συντηρητικά που έχουν ελεγχθεί σε κλινικές μελέτες οι οποίες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει μικροβιακή επιμόλυνση του διαλύματος του φαρμάκου.

Η ασφάλεια της συσκευής έχει ελεχθεί στη μεγαλύτερη μελέτη στην ιστορία της ΧΑΠ, στη μελέτη TIOSPIR η οποία συμπεριέλαβε 17.135 ασθενείς, καθώς και στο κλινικό πρόγραμμα TOVITO που συμπεριέλαβε 14.700 ασθενείς.

Συμπερασματικά, η συσκευή Respimat SMI διαθέτει τα βασικά χαρακτηριστικά που την καθιστούν «ιδανική» εισπνευστική συσκευή και για αυτό συγκεντρώνει την προτίμηση των ασθενών με ΧΑΠ που έχουν εκπαιδευτεί σωστά στη χρήση της.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Dolovich, MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005; 127: 335-371.
  2. Schroeder JD, McKenzie AS, Zach SA, et al Relationships between airflow obstruction and quantitative CT measurements of emphysema, air trapping, and airways in subjects with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Roentgenol 2013; 201: 460–470.
  3. Bourbeau J, Bartlett SJ. Patient adherence in COPD J Bourbeau 1, Thorax 2008; 63: 831–838.
  4. Chrystyn H. The Diskus™: a review of its position among dry powder inhaler devices. Int J Clin Pract 2007; 61: 1022-1036.
  5. Ganderton D. Targeted Delivery of Inhaled Drugs: Current Challenges and Future Goals. J Aerosol Med 1999; 12: S3–S8.
  6. Vincken W, Dekhuijzen PR, Barnes P, ADMIT Group. The ADMIT series – Issues in inhalation therapy. 4) How to choose inhaler devices for the treatment of COPD. J Gen Pract Airways Group 2010; 19: 10–20.
  7. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005; 14: 102–108.
  8.  Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R, et al. Importance of inhaler devices in the management of airway disease Respir Med 2008; 102: 10–9.
  9.  Capstick TG, Clifton IJ. Inhaler technique and training in people with chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Expert Rev Respir Med 2012; 6: 91–103.
  10. Hodder R, Price D. Patient preferences for inhaler devices in chronic obstructive pulmonary disease: experience with Respimat Soft Mist inhaler. Int J COPD. 2009; 4: 381-390.
  11. Brand P, Hederer B, Austen G, et al. Higher lung deposition with Respimat® Soft Mist™ Inhaler than HFA-MDI in COPD patients with poor technique. Int J COPD. 2008; 3: 763-770.
  12. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler.
  13. Spallek MW et al. What to consider before prescribing inhaled medications: a pragmatic approach for evaluating the current inhaler landscape. RDD VIII 2002; 2: 375–378. Int J Pharm. 2004; 283: 1-9.
  14. Zierenberg B. Optimizing the in vitro performance of Respimat. J Aerosol Med 1999; 12: 19-24.
  15. Hochrainer D, Hölz H, Kreher C. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med 2005; 18: 273-282.
  16. Dalby RN, Eicher J, Zierenberg B. Development of Respimat(®) Soft Mist™ Inhaler and its clinical utility in respiratory disordersMedical Devices: Evidence and Research 2011; 4: 145–55.
  17. Ciciliani et al. MPOC i broncodilatació dual: tiotropium /olodaterol. Respiratory Drug Delivery 2014; 2: 453–56.
  18. Anderson P. Use of Respimat® Soft Mist™ Inhaler in COPD patients. Int J COPD 2006; 13: 251-259.
  19. Pitcairn G, et al. Pitcairn G, Reader S,  Pavia D, Newman S. Deposition of corticosteroid aerosol in the human lung by Respimat Soft Mist inhaler compared to deposition by metered dose inhaler or by Turbuhaler dry powder inhaler. J Aerosol Med 2005; 18: 264-72.

Προσέγγιση στη Διαχείριση των Όζων του Πνεύμονα

Εισαγωγή

Οι πνευμονικοί όζοι είναι μικρές, εστιακές, στρογγυλές ακτινογραφικές θολερότητες που μπορεί να είναι μονήρεις ή πολλαπλές. Εξ ορισμού, ο μονήρης πνευμονικός όζος είναι μια ενιαία, καλά οριοθετημένη, ακτινολογική θολερότητα/σκίαση με μέγεθος έως 3 cm σε διάμετρο και περιβάλλεται πλήρως από αεριζόμενο πνευμονικό παρέγχυμα. Δεν υπάρχει σχετιζόμενη ατελεκτασία, διεύρυνση πυλών ή υπεζωκοτική συλλογή. Τα άτομα με μονήρεις όζους είναι συνήθως ασυμπτωματικά.  Οι πνευμονικοί όζοι μπορεί να είναι κακοήθεις ή καλοήθεις. Πάνω από το 90% των πνευμονικών όζων που είναι μικρότεροι από δύο εκατοστά σε διάμετρο είναι καλοήθεις. Οι καλοήθεις πνευμονικοί μπορούν να προκληθούν από μια πληθώρα αιτιών, που γενικά κατατάσσονται ως λοιμώδεις (που προκαλούνται από μυκοβακτηρίδιο, ασπεργίλλωση, ιστοπλάσμωση, κοκκιδιομύκωση, κρυπτοκοκκίαση), μη λοιμώδεις (σαρκοείδωση, κοκκιωματώδη πολυαγγειίτιδα (GPA), και καλοήθη νεοπλάσματα (ίνωμα, αμάρτωμα, νευροΐνωμα, βλάστωμα). Οι κακοήθεις όγκοι του πνεύμονα περιλαμβάνουν καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα, καρκινοειδές, σάρκωμα και μεταστατικούς όγκους. Ως εκ τούτου, η προσέγγιση και η διαχείριση των πνευμονικών όζων θεωρείται κρίσιμη, λαμβάνοντας υπόψη την ποικιλία των αιτίων τους και την κακή πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, καθώς είναι ο πιο θανατηφόρος καρκίνος χωρίς εμφανή πρώιμα συμπτώματα, κι ενώ η πιο αποτελεσματική θεραπεία εξακολουθεί να είναι η οριστική χειρουργική επέμβαση στα πρώτα στάδια.

Εστιακές πνευμονικές βλάβες που είναι > 3 cm σε διάμετρο ονομάζονται πνευμονικές μάζες και θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν βρογχογενές καρκίνωμα μέχρι αποδείξεως του εναντίου.1

Απεικόνιση

Αν και οι περισσότεροι όζοι ανιχνεύονται πλέον με την αξονική τομογραφία, πολλοί εξακολουθούν να ανιχνεύονται τυχαία σε ακτινογραφίες θώρακα που διενεργούνται για κάποιο άλλο σκοπό. Περιστασιακά, ως τεκμήριο καλοήθους αιτιολογίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα χαρακτηριστικό μοτίβο αποτιτάνωσης στην ακτινογραφία του θώρακα. Διάχυτη, κεντρική, δίκην φλοιών κρεμμυδιού ή δίκην ποπ κορν αποτιτάνωση θεωρείται καλοήθης. Ωστόσο, οι περισσότεροι όζοι χρειάζονται περαιτέρω αξιολόγηση και η αξονική τομογραφία του θώρακος θεωρείται υποχρεωτική, καθώς παρέχει πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη θέση, το σχήμα, τα όρια και την ύπαρξη ή όχι διαυγαστικών περιοχών εντός των οζιδίων. Αυτές οι πληροφορίες βοηθούν στην εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας. Οι τεχνικές λειτουργικής απεικόνισης όπως το PET scan, η δυναμική MRI, η δυναμική ενισχυμένη με σκιαγραφικό αξονική τομογραφία και η αξονική τομογραφία εκπομπής φωτονίων (SPECT) μπορούν να χαρακτηρίσουν περαιτέρω τη βλάβη και είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες στον προσδιορισμό των κακοήθων όζων, παρόλο που η διάγνωση μπορεί να τεθεί μόνο με βιοψία [1]. Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε, ότι για να εκτιμηθεί σωστά το μέγεθος ενός πνευμονικού όζου και να υπολογιστεί ο ρυθμός ανάπτυξής του με την πάροδο του χρόνου, θα πρέπει να τεθούν ορισμένοι γενικοί κανόνες. Ως εκ τούτου, παρόλο που το μέγεθος του πνευμονικού όζου εκτιμάται παραδοσιακά με τη μέτρηση της μεγαλύτερης εγκάρσιας διαμέτρου, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται ως golden standard η ογκομετρική ανάλυση (που υπολογίζεται είτε χειροκίνητα είτε με ημιαυτόματη ή αυτοματοποιημένη μέθοδο) και θα πρέπει να προτιμάται.2

Αρχική Αξιολόγηση του Πνευμονικού Όζου

Όταν ανιχνεύεται ένας νέος πνευμονικός όζος, το πρώτο βήμα της προσέγγισης θα πρέπει να είναι η ανασκόπηση παλαιών απεικονιστικών εξετάσεων και η αξιολόγηση της πιθανότητας κακοήθειας. Υπάρχουν πολλές μελέτες στη βιβλιογραφία που σχεδιάζονται για να αξιολογήσουν τα κλινικά και ακτινολογικά χαρακτηριστικά των όζων σε σχέση με την πιθανότητα κακοήθειας και έχουν εντοπιστεί αρκετοί προγνωστικοί παράγοντες για κακοήθεια. Οι κλινικοί προγνωστικοί παράγοντες που ήταν σταθεροί σε δύο ή περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν την ηλικία, το κάπνισμα (ενεργοί ή πρώην καπνιστές, το χρονικό διάστημα από τη διακοπή, τα πακέτα-έτη) και το ιστορικό προηγούμενης κακοήθειας, ενώ οι ακτινολογικοί προγνωστικοί παράγοντες που ήταν σταθεροί σε δύο ή περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν τη διάμετρο του όζου, την παρουσία ύποπτων μορφολογικών χαρακτηριστικών, την υπεζωκοτική διήθηση, τη θέση στους άνω λοβούς και το χρόνο διπλασιασμού του όγκου <400 ημέρες [2]. Αν και πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψιν η προσωπική κρίση του κλινικού ιατρού και ακόμα καλύτερα η συζήτηση σε ένα συμβούλιο (Multidisciplinaty board, MDT), η χρήση των κλινικών προβλεπτικών μοντέλων (όπως του μοντέλου του Πανεπιστημίου Brock)3 προσθέτουν ακρίβεια στην εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας σε ασθενείς με πνευμονικούς όζους.4

Πώς Πρέπει να Προσεγγίζεται Ένας Τυχαίος Πνευμονικός Όζος Όταν Ανακαλύπτεται;

Αν και υπάρχει μια διαφορά απόψεων μεταξύ διαφορετικών δημοσιεύσεων σε σχέση με ορισμένα στάδια του αλγορίθμου διαχείρισης κατά την προσέγγιση ενός πνευμονικού όζου που ανακαλύφθηκε τυχαία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας γενικός οδηγός που αντιστοιχεί στην πλειονότητα των προτάσεων των διαφόρων κατευθυντήριων γραμμών. Η διαχείριση των όζων θα πρέπει να καθοδηγείται από μια, όσο το δυνατόν ακριβή, εκτίμηση κινδύνου για το αν ένας όζος είναι κακοήθης ή όχι, και με βάση την εκτίμηση αυτή, η λιγότερο επεμβατική προσέγγιση ευνοείται από τον χαμηλότερο κίνδυνο κακοήθειας και αντιστρόφως. Αρχικά οι όζοι μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως συμπαγείς ή μερικώς συμπαγείς, μονήρεις ή πολλαπλοί, και ο ασθενής ως προς το αν είναι υψηλού ή χαμηλού κινδύνου για κακοήθεια, με τον πιο καθοριστικό παράγοντα να αποτελεί το μέγεθος του οζιδίου. Τα βασικά ερωτήματα είναι εάν ο ασθενής θα πρέπει να σταματήσει οποιαδήποτε περαιτέρω διαγνωστική προσπάθεια, να τεθεί υπό παρακολούθηση με απεικονίσεις ανά διαστήματα και αν ναι, ποια θα πρέπει να είναι τα διαστήματα μεταξύ των απεικονίσεων,  ή εάν ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργική/μη χειρουργική βιοψία.

Για συμπαγείς όζους <6mm (<100mm3), είτε μονήρεις είτε πολλαπλοί, δεν απαιτείται παρακολούθηση, και ο ασθενής μπορεί να διακόψει την διαγνωστική προσπάθεια εκτός εάν ο ασθενής χαρακτηριστεί ως υψηλού κινδύνου για κακοήθεια. Τότε μπορεί να προταθεί προαιρετικά αξονική τομογραφία θώρακος μετά από 12 μήνες. Σε ασθενείς με χαμηλό κλινικό κίνδυνο κακοήθειας και μονήρεις μη αποτιτανωμένους συμπαγείς όζους διαστάσεων 6-8 mm (100–250 mm3) συνίσταται να υποβληθούν αρχικά σε νέα απεικόνιση στους 6-12 μήνες ανάλογα με το μέγεθος, τη μορφολογία και την προτίμηση των ασθενών, ενώ οι ασθενείς υψηλού κινδύνου κακοήθειας θα πρέπει να παρακολουθούνται ξανά με νέα απεικόνιση στους 18-24 μήνες. Για τους συμπαγείς, μονήρεις, μη-αποτιτανωμένους όζους διαμέτρου μεγαλύτερης των 8 mm (>250 mm3), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης με νέα απεικόνιση ανά 3 μήνες, εξέταση με συνδυασμένη τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και CT (PET/CT) ή/και λήψη ιστολογικών βιοψιών ανάλογα με το μέγεθος, τη μορφολογία και τη συννοσηρότητα. Για πολλαπλούς συμπαγείς όζους μεγαλύτερους από 8 mm θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως οδηγός για τη διαχείριση ο κυρίαρχος όζος σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για μονήρεις όζους του πνεύμονα.

Φαίνεται να μην υπάρχει καμία ανάγκη για περαιτέρω παρακολούθηση μονήρων όζων με ξεκάθαρα πυκνότητα δίκην θολής υάλου <6mm (<100mm3), αν και, για πολλαπλούς, μερικώς συμπαγείς όζους, η σύσταση είναι να γίνεται μια επαναληπτική CT θώρακος σε 3-6 μήνες και εφόσον είναι σταθερή, θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια CT σε 2 και 4 χρόνια. Για όζους με πυκνότητα δίκην θολής υάλου 6 mm ή μεγαλύτερους (>100mm3), συνιστάται η επαναληπτική απεικόνιση στους 6-12 μήνες και στη συνέχεια κάθε 2 χρόνια μέχρι τα 5 χρόνια. Για μονήρεις μερικώς συμπαγείς όζους 6 mm ή μεγαλύτερους (>100mm3) με το συμπαγές συστατικό να είναι διαμέτρου μικρότερης των 6 mm, συνιστάται η επαναληπτική απεικόνιση σε 3-6 μήνες και στη συνέχεια ετησίως για τουλάχιστον 5 έτη. Για μονήρεις μερικώς συμπαγείς όζους με το συμπαγές συστατικό να είναι 6 mm ή μεγαλύτερο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης με αξονική τομογραφία στους 3–6 μήνες για την αξιολόγηση της διατήρησης του μεγέθους του όζου. Για όζους με ιδιαίτερα ύποπτη μορφολογία, συνιστάται PET/CT, βιοψία ή εκτομή. Όπως προτείνεται για τους συμπαγείς όζους, σε ασθενείς με πολλαπλούς μερικώς συμπαγείς όζους με τουλάχιστον έναν όζο που είναι 6 mm ή μεγαλύτερο (>100mm3), η διαχείριση θα πρέπει να καθορίζεται από τον πιο ύποπτο όζο.5

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ,πριν από την έναρξη μιας δυνητικά άβολης, επικίνδυνης και δαπανηρής διαγνωστικής μεθόδου, πρέπει να καθοριστεί η καταλληλότητα και η επιθυμία του ατόμου για θεραπευτική αγωγή. Για άτομα με συννοσηρότητες που περιορίζουν το προσδόκιμο ζωής και για άτομα που επιθυμούν θεραπεία, αλλά είτε αρνούνται είτε δεν είναι σωματικά κατάλληλα για χειρουργική επέμβαση, η χειρουργική διάγνωση αποκλείεται. Η λειτουργική απεικόνιση, η παρακολούθηση με αξονική τομογραφία και η μη χειρουργική βιοψία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική διαγνωστική μέθοδος σε αυτά τα άτομα. Η βιοψία θα πρέπει ιδανικά να επιβεβαιώνει τη διάγνωση πριν από την έναρξη της μη χειρουργικής θεραπείας.1

Διαλογή με Αξονική Τομογραφία Θώρακος Χαμηλής Δόσης (LDCT)

Η έγκαιρη διάγνωση είναι απαραίτητη στην προσπάθεια μείωσης της θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα και ο ακρογωνιαίος λίθος για την επίτευξη αυτού του στόχου είναι η ανάπτυξη αποτελεσματικών προγραμμάτων ελέγχου διαλογής (screening), καθώς και ακριβών αλγόριθμων για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ευρημάτων. Δύο σημαντικές δοκιμές screening (NLST και NELSON)6,7 δείχνουν σημαντική μείωση της θνησιμότητας σχετιζόμενης με καρκίνο του πνεύμονα. Η Αμερικανική Ένωση Χειρουργικής Θώρακος (AATS) προτείνει ένα πρόγραμμα διαλογής και έναν αλγόριθμο για τη διαχείριση των ευρημάτων της LDCT που περιλαμβάνει χειρουργική εκτομή, βιοψία ή βρογχοσκόπηση όταν η υποψία για καρκίνο του πνεύμονα είναι υψηλή.8

Με την έναρξη της διαλογής με LDCT προέκυψε ένα νέο κλινικό πρόβλημα. Πώς θα πρέπει να αντιμετωπίσουμε τους μικρούς πνευμονικούς όζους που ανιχνεύονται όλο και συχνότερα και αντιπροσωπεύουν μικρού μεγέθους καρκίνους σε πρώιμο και δυνητικά ιάσιμο στάδιο και πώς να μειώσουμε το ψευδώς θετικό ποσοστό; Η διαχείριση και η θεραπεία επικεντρώνονται στην  ελάχιστη δυνατή επεμβατική προσέγγιση9 όμως παράλληλα, κύριος στόχος της χειρουργικής θεραπείας είναι η πλήρης εκτομή του όζου και η πρόληψη επανεμφάνισης του όγκου. Με το δεδομένο αυτό, η IASLC προτείνει τουλάχιστον λοβεκτομή και συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό του συγκεκριμένου λοβού για όγκους μεγαλύτερους από 2cm10, ενώ η σφηνοειδής εκτομή και η τμηματεκτομή θα πρέπει να συζητούνται για τους μικρότερους (<2cm) καρκίνους πνεύμονος, πρώιμου σταδίου.11

Τα προγράμματα διαλογής (§screening) χρειάζονται καλύτερα κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού και έχουν πιθανούς εγγενείς κινδύνους, συμπεριλαμβανομένου του υψηλού ποσοστού ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε περιττές εξετάσεις ή/και επεμβατικές διαδικασίες (συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης), επιπλοκές από τις διαγνωστικές εξετάσεις και αυξημένο ποσοστό ανίχνευσης της λανθάνουσας νόσου (π.χ. υπερδιάγνωση), η οποία δεν θα έβλαπτε ποτέ τον ασθενή, ο οποίος εν συνεχεία υποβάλλεται σε περιττή θεραπεία που συνεπάγεται πρόσθετο κόστος, άγχος και νοσηρότητα που προκαλείται από τη θεραπεία του καρκίνου. Τα μοντέλα εκτίμησης κινδύνου συμβάλλουν στην αύξηση της pre-test probability και μειώνουν την υπερδιάγνωση.12 Το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP είναι ένα εξατομικευμένο μοντέλο πρόβλεψης κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα που εκτιμά την πιθανότητα ενός ατόμου με συγκεκριμένο συνδυασμό παραγόντων κινδύνου να αναπτύξει καρκίνο του πνεύμονα μέσα σε μια περίοδο 5 ετών. Πέρα από το να λαμβάνει υπόψιν τους τρεις σημαντικότερους παραγόντες κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα: την ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα, το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP ενσωματώνει κι άλλους σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για νόσηση, όπως το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα, η επαγγελματική έκθεση στον αμίαντο, η προηγούμενη διάγνωση πνευμονίας και η προηγούμενη διάγνωση κακοήθους όγκου εκτός από τον καρκίνο του πνεύμονα. Το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP ταξινομεί κάθε συγκεκριμένο άτομο ως χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό του ελέγχου διαλογής σε έναν υποπληθυσμό ατόμων υψηλού κινδύνου, μειώνοντας έτσι το κόστος των προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου. Αυτή η «στρατηγική υψηλού κινδύνου» έχει ως στόχο να βοηθήσει τα άτομα με τη μεγαλύτερη ανάγκη για έγκαιρη ανίχνευση και τη μεγαλύτερη δυνατότητα να επωφεληθούν από αυτή.13 Θα πρέπει να θεσπιστούν τυποποιημένες διαδικασίες για την απεικόνιση, την αξιολόγηση των όζων, τα θετικά αποτελέσματα κατά τη διαλογή και τη διαχείρισή τους, την παρακολούθηση των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων και το ποσοστό των ιατρογενών επιπλοκών, καθώς και την κατάλληλη παρακολούθησή τους. Για την παρακολούθηση απαιτείται πανομοιότυπο λογισμικό μετρήσεων και προτιμώνται οι ογκομετρικές μετρήσεις έναντι των μετρήσεων διαμέτρου. Η εποπτεία θα πρέπει να τελεί από διαπιστευμένα ιατρικά κέντρα με διεπιστημονική εμπειρογνωμοσύνη και πρόσβαση σε εκπαιδευμένους επαγγελματίες.

Συμπεράσματα

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια καταστροφική ασθένεια με φτωχή επιβίωση στα προχωρημένα στάδια. Η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση παραμένουν τα πιο σημαντικά όπλα. Με την ευρεία χρήση της αξονικής τομογραφίας και τα προγράμματα screening ανίχνευση πνευμονικών όζων είναι όλο και πιο συχνή, και η διαχείρισή τους παραμένει ένα πρόβλημα και, ως εκ τούτου, είναι απαραίτητη μια προσαρμοσμένη εξατομικευμένη προσέγγιση. Η αξιολόγηση θα πρέπει να ξεκινάει με την εξέταση παλαιών απεικονιστικών εξετάσεων, την εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας, την εκτέλεση επιπλέον απεικονιστικών εξετάσεων για την καλύτερη αναγνώριση των χαρακτηριστικών του όζου (πχ PET-CT), και την αξιολόγηση των κινδύνων που σχετίζονται με τις διάφορες εναλλακτικές προσεγγίσεις. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνει υπόψιν τις προτιμήσεις των ασθενών σχετικά με την παρακολούθηση με επαναληπτική αξονική τομογραφία, τη λήψη μη-χειρουργικής βιοψίας, ή τη χειρουργική διάγνωση. Ο ρόλος συγκεκριμένων βιοδεικτών -στο αίμα ή τον εκπνεόμενο αέρα- για τον προσδιορισμό της πιθανότητας κακοήθειας ενός όζου θα πρέπει να ερευνηθεί περαιτέρω. Δεδομένου ότι η πρόληψη θεωρείται η καλύτερη μορφή θεραπείας, και ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα είναι το κάπνισμα, τα προγράμματα διακοπής του καπνίσματος είναι κρίσιμης σημασίας όπως είναι και η εφαρμογή ισχυρών νόμων που απαγορεύουν το κάπνισμα σε δημόσιους χώρους. Η ανάγκη για έγκαιρη διάγνωση μπορεί να επιτευχθεί με τον έλεγχο για ασθενείς υψηλού κινδύνου και την παρακολούθησή τους. Αυτό απαιτεί τυποποιημένες μεθόδους απεικόνισης και της αξιολόγησής της, άμεση πρόσβαση σε διαγνωστικές εγκαταστάσεις, καθώς και ακριβείς αλγόριθμους για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ευρημάτων, που θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη το ιστορικό του ασθενούς, συννοσηρότητες, τη συνολική κατάσταση της υγείας καθώς και τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά του όζου. Η διεπιστημονική φροντίδα καθώς και τα ογκολογικά συμβούλια που είναι ζωτικής σημασίας για το συντονισμό της διαχείρισης των ακτινολογικών ευρημάτων και της θεραπείας, συνδέονται με καλύτερα αποτελέσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Gould, M.K.; Donington, J.; Lynch, W.R.; Mazzone, P.J.; Midthum, D.E.; Naidich, D.P.; Soylemez Wiener, R. Evaluation of Individuals With Pulmonary Nodules: When Is It Lung Cancer? CHEST 2013, 143, 93s-120s.
  2. Callister, M.E.; Baldwin, D.R.; Akram, A.R.; Barnard, S.; Cane, P.; Draffan, J.; Franks, K.; Gleeson, F.; Graham, R.; Malhotra, P., et al. British Thoracic Society guidelines for the investigation and management of pulmonary nodules. Thorax 2015, 70 Suppl 2, ii1-ii54, doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207168.
  3. McWilliams, A.; Tammemagi, M.C.; Mayo, J.R.; Roberts, H.; Liu, G.; Soghrati, K.; Yasufuku, K.; Martel, S.; Laberge, F.; Gingras, M., et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med 2013, 369, 910-919, doi:10.1056/NEJMoa1214726.
  4. Swensen, S.J.; Silverstein, M.D.; Edell, E.S.; Trastek, V.F.; Aughenbaugh, G.L.; Ilstrup, D.M.; Schleck, C.D. Solitary pulmonary nodules: clinical prediction model versus physicians. Mayo Clin Proc 1999, 74, 319-329, doi:10.4065/74.4.319.
  5. MacMahon, H.; Naidich, D.P.; Goo, J.M.; Lee, K.S.; Leung, A.N.C.; Mayo, J.R.; Mehta, A.C.; Ohno, Y.; Powell, C.A.; Prokop, M., et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology 2017, 284, 228-243, doi:10.1148/radiol.2017161659.
  6. Ten Haaf K, Jeon J, Tammemägi MC, et al. Risk prediction models for selection of lung cancer screening candidates: A retrospective validation study. PLoS Med. 2017 Apr 4;14(4): e1002277. doi: 10.1371/journal.pmed.1002277.
  7. de Koning HJ, van der Aalst, de Jong PA et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):503-513.  doi: 10.1056/NEJMoa1911793. Epub 2020 Jan 29.
  8. Jaklitsch, M.; Jacobson, F.; Austin, J.; Field, J.; Jett, J.; Keshavjee, S.; MacMahon, H.; Mulshine, J.; Munden, R.; Salgia, R., et al. The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2012, 144, 33-38.
  9. Pedersen, J.H.; Rzyman, W.; Veronesi, G.; D’Amico, T.A.; Van Schil, P.; Molins, L.; Massard, G.; Rocco, G. Recommendations from the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) regarding computed tomography screening for lung cancer in Europe. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2017, 51, 411-420.
  10. Rami-Porta, R.; Wittekind, C.; Goldstraw, P.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging, C. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005, 49, 25-33, doi:10.1016/j.lungcan.2005.01.001.
  11. Sihoe, A.D.L.; Van Schil, P. Non-small cell lung cancer: When to offer sublobar resection. Lung Cancer 2014, 86, 115-120.
  12. Kauczor, H.-U.; Bonomo, L.; Gaga, M.; Nackaerts, K.; Peled, N.; Prokop, M.; Remy-Jardin, M.; von Stackelberg, O.; Sculier, J.-P. ESR/ERS white paper on lung cancer screening. ERJ Express 2015, 1-12.
  13. Cassidy, A.; Myles, J.P.; van Tongeren, M.; Page, R.D.; Liloglou, T.; Duffy, S.W.; Field, J.K. The LLP risk model: an individual risk prediction model for lung cancer. Br J Cancer 2008, 98, 270-276, doi:10.1038/sj.bjc.6604158.

Διαβητική Νευροπάθεια: Αποτελέσματα Γρήγορου Screening (διαρκείας 2,5min) σε Εξωτερικό Διαβητολογικό Ιατρείο

Η διαβητική νευροπάθεια αναφέρεται στην παρουσία συμπτωμάτων ή/και σημείων δυσλειτουργίας των νεύρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη μετά από αποκλεισμό άλλων αιτίων νευροπάθειας1. Υπολογίζεται ότι 59% των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) έχουν μία ή περισσότερες μορφές νευροπάθειας.

Οι κυριότερες μορφές είναι:

  1. Συμμετρική αισθητικοκινητική ή περιφερική νευροπάθεια. Αποτελεί τη συνηθέστερη μορφή (45% των ασθενών με ΣΔΤ2) και συχνά θεωρείται συνώνυμη με την διαβητική νευροπάθεια. Κλασσικά έχει τη μορφή «κάλτσα – γάντι».
  2. Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος.
  3. Πολυριζοπάθειες.
  4. Μονονευροπάθειες, εστιακές ή πολυεστιακές.

Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για την ύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας2,3 κατά τη διάγνωση του ΣΔΤ2 και 5 έτη μετά τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔΤ1) και στη συνέχεια τουλάχιστον κάθε χρόνο. Οι τεχνικές εξέτασης για νευροπάθεια που προτείνει η Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Διαβητικό Πόδι (International Working Group on the Diabetic Foot, IWGDF) αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος ή η παραπομπή σε νευρολόγο σπάνια χρειάζονται για τη διάγνωση, εκτός από καταστάσεις που η κλινική εικόνα είναι άτυπη, η διάγνωση ασαφής ή υποψιαζόμαστε διαφορετική αιτιολογία3.

Στην πράξη όμως, συχνά, λόγω του αυξημένου φόρτου εργασίας, σε συνδυασμό με την υποστελέχωση των περισσότερων νοσοκομειακών μονάδων, ο έλεγχος για διαβητική νευροπάθεια των ασθενών και κυρίως των ασυμπτωματικών παραλείπεται στην κλινική εξέταση που κάνουν οι ιατροί.

Στο Διαβητολογικό Ιατρείο της νοσοκομειακής μονάδας «Αμαλία Φλέμιγκ» έγινε προσπάθεια ελέγχου για ύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας σε ασθενείς που επισκέπτονταν το ιατρείο, με κατανάλωση του ελάχιστου απαιτούμενου χρόνου εξέτασης. Σκοπός ήταν να αναδειχθεί αφ΄ ενός η έκταση του προβλήματος, και αφ’ ετέρου ότι η πρακτική αυτή είναι εύκολη και σύντομη και μπορεί να γίνει μέρος της υποχρεωτικής κλινικής εξέτασης των διαβητικών ασθενών.

Για το λόγο αυτό πραγματοποιήθηκε προοπτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν οι διαβητικοί ασθενείς που προσήλθαν στο ιατρείο κατά το διάστημα 8/2015 – 12/2016. Οι ασθενείς αρχικά ερωτώντο για ύπαρξη συμπτωμάτων νευροπάθειας (καύσος, νυγμοί, κράμπες, κτλ.) ή/και αρτηριοπάθειας (διαλείπουσας χωλότητας). Κατόπιν εφαρμοζόταν μονοϊνίδιο 10g σε 3 θέσεις σε κάθε πόδι (1ο δάκτυλο, 1ο και 5ο μετατάρσιο πελματιαίως, δηλαδή συνολικά 6 σημεία, Εικόνα 1) και βιοθεσιόμετρο στην κορυφή του μεγάλου δακτύλου κάθε ποδός (Εικόνα 2). Παθολογικό θεωρήθηκε το μονοϊνίδιο για τιμές <6/6 σημεία και το βιοθεσιόμετρο >20mV σε άτομα μέχρι και 65 ετών και >25mV για ασθενείς μεγαλύτερους από τα 65 έτη.

Στη μελέτη εφαρμοζόταν δηλαδή οι τεχνικές 1-3 του Πίνακα 1 της IWGDF, με τη διαφορά ότι αντί διαπασών χρησιμοποιήθηκε το βιοθεσιόμετρο.

Για οικονομία χρόνου, η όλη διαδικασία γινόταν από ποδολόγο ή επισκέπτρια υγείας σε άλλο χώρο, πριν από το κανονικό ραντεβού. Το λοιπά στοιχεία καταγράφονταν αργότερα από τον ιατρικό φάκελο του ασθενούς. Η διαδικασία χρονομετρήθηκε και διαρκούσε λιγότερο από 2,5min για κάθε ασθενή.

Συνολικά μελετήθηκαν 242 διαδοχικοί ασθενείς με διαβήτη (233 με ΣΔ2), ηλικίας 17-90 ετών (65,4+11,9, x+SD). Από αυτούς οι 122 ήταν άνδρες και οι 104 (43%) ελάμβαναν αγωγή με ινσουλίνη. Από τους ανωτέρω 242 μελετηθέντες ασθενείς, οι 96 (40%) είχαν αντικειμενικά ευρήματα νευροπάθειας, με 47 από αυτούς (το 49%) να είναι ασυμπτωματικοί (Σχήμα 1). Από τους 96 ασθενείς με ευρήματα διαβητικής νευροπάθειας, το 74% παρουσίαζε διαβήτη για περισσότερο από 10 έτη, ενώ 81/96 (84%) είχαν επί πλέον αρτηριακή υπέρταση και 69/96 (72%) δυσλιπιδαιμία. Οι 18/96 (19%) είχαν συγχρόνως και διαλείπουσα χωλότητα και οι 49/96 (51%) έφεραν ακατάλληλα υποδήματα. Μόνο οι 19/96 (20%) είχαν επισκεφθεί ιατρείο διαβητικού ποδιού.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε αδρό επιπολασμό νευροπάθειας 40% σε μια συγκεκριμένη στιγμή της ζωής των κατ΄ εξοχήν τύπου 2 διαβητικών ασθενών μας, εκ των οποίων περίπου 3 στους 4 είχαν διάρκεια διαβήτη άνω της 10ετίας. Τα αποτελέσματα αυτά εναρμονίζονται με την διεθνή βιβλιογραφία, που φαίνεται ότι 45% των ατόμων με ΣΔΤ2 και 54-59% των ατόμων με ΣΔΤ1 θα παρουσιάσουν νευροπάθεια κατά τη διάρκεια της ζωής τους4 και ότι ο επιπολασμός της νευροπάθειας είναι άνω του 50% σε ασθενείς με μακρά διάρκεια διαβήτη5.

Είναι αξιοσημείωτο ότι, με βάση τα ευρήματά μας, ένας στους δύο ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια δεν παρουσίαζε υποκειμενικά ενοχλήματα.

Συνεπώς, με ενασχόληση λιγότερο από 2,5min για κάθε ασθενή μπορεί να γίνει ικανοποιητικό screening για έλεγχο διαβητικής νευροπάθειας σε κάθε διαβητολογικό ιατρείο. Αυτά τα 2,5min θα συμβάλουν στην έγκαιρη αντιμετώπιση των επιπλοκών της νευροπάθειας και στην βελτίωση της ποιότητας ζωής των διαβητικών ασθενών, με την παροχή οδηγιών και την παραπομπή σε  ειδικό ιατρείο φροντίδας διαβητικού ποδιού. Ιδιαίτερα δε επιβεβλημένος είναι αυτός ο ολιγόλεπτος έλεγχος σε άτομα με διάρκεια διαβήτου άνω των 10 ετών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43:817.
  2. http://iwgdf.org/guidelines/summary-guidance-for-the-daily-practice-2015.
  3. Διαβητική νευροπάθεια. Στο: Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Αθήνα, 2017, 129-138.
  4. Russell JW, Zilliox LA. Diabetic neuropathies. Continuum (Minneap Minn). 2014; 20: 1226-1140.
  5. Deli G, Bosnyak E, Pusch G, Komoly S, Feher G. Diabetic Neuropathies: Diagnosis and Management. Neuroendocrinology 2013; 98: 267–280

Αυξημένη Τροπονίνη του Ορού σε Μη Στεφανιαίους Ασθενείς

Περίληψη

Η καρδιακή τροπονίνη μπορεί να αυξηθεί σε διάφορες παθήσεις άλλες εκείνου του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ως εκ τούτου, η ακριβής διάγνωση στον ασθενή με αυξημένα επίπεδα τροπονίνης του ορού έχει σημαντική σημασία στην κάθε περίπτωση. Tα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης σε οξείες και χρόνιες νόσους, καρδιακή ανεπάρκεια, συστηματικές νόσους, λοιμώξεις, νεφρική ανεπάρκεια, ιατρογενείς καταστάσεις και αθλητές αντοχής, γενικώς παρέχουν σημαντική προγνωστική πληροφόρηση. Η γνώση όσον αφορά την επίπτωση, κλινική συσχέτιση και κλινική σημασία των αυξημένων επιπέδων της τροπονίνης του ορού στις εν λόγω καταστάσεις είναι σημαντική με βάση την ευρεία και ενίοτε την χωρίς λόγω εκτέλεση της εξετάσεως στην καθημερινή κλινική πράξη.

Increase of serum Troponin in Non-Coronary disease

Makina – Koussi A B’ Department of Internal Medicine, General Hospital of Elefsis “Thriassio”, Athens

Abstract

Cardiac troponin can be increased in various diseases other than acute myocardial infarction. Therefore, the accurate diagnosis in patient with elevated levels of serum troponin has important significance. The elevated troponin levels in acute and chronic diseases, cardiac failure, systemic diseases, infections, renal failure, iatrogenic situations and endurance athletes generally provide important prognostic information. Knowledge concerning about the incidence, clinical relevance and clinical significance of elevated serum troponin in these situations is important based on the wide and sometimes unnecessary test in everyday clinical practice.

Εισαγωγή

Tα νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος αποτελούν τις κυριότερες διαταραχές στα αναπτυγμένα κράτη. Η επίπτωση αυξάνεται προοδευτικά από 5% σε ηλικία 20 ετών έως 75% σε ηλικία >75ετών. Η καρδιαγγειακή νόσος, παρά τις επιτευχθείσες προόδους, συνεχίζει να αποτελεί την πιο συχνή αίτια θανάτου και ευθύνεται για το 40% όλων των θανάτων και περίπου των ¼ αυτών των θανάτων είναι αιφνίδιοι.

Η ισχαιμική καρδιοπάθεια προκαλεί περισσότερους θανάτους και αναπηρίες και μεγαλύτερα οικονομικά κόστη από οποιαδήποτε άλλη νόσο στον αναπτυγμένο κόσμο. Τα περισσότερα καρδιαγγειακά συμβάντα οφείλονται σε ρήξη της στεφανιαίας πλάκας η οποία είναι η κύρια αιτία του οξέως στεφανιαίου συνδρόμου σε όλο του το εύρος (ασταθής στηθάγχη μέχρι βαρείας νεκρώσεως του μυοκαρδίου).¹

Όπως είναι γνωστό, η προσέγγιση του ασθενούς με καρδιακή νόσο βασίζεται στο ιστορικό, κλινική εξέταση και εργαστηριακές εξετάσεις (ηλεκτροκαρδιογράφημα, ακτινογραφία και υπερηχογράφημα της καρδίας, καθετηριασμός της καρδίας, στεφανιαία αρτηριογραφία). Τελευταία έχουν προστεθεί διάφοροι βιολογικοί δείκτες νεκρώσεως του μυοκαρδίου (κρεατινική φωσφοκινάση – CK, το ισοένζυμο ΜΒ της CK, μυοσφαιρίνη και η ειδική μυοκαρδιακή τροπονίνη I). Η μέτρηση των τροπονινών παρουσιάζει αξιόλογη διαγνωστική αξία και έτσι σήμερα προτιμούνται αυτοί οι βιοχημικοί δείκτες για το έμφραγμα του μυοκαρδίου και γενικότερα στην ισχαιμική καρδιακή νόσο. Η τροπονίνη όμως, δεν αυξάνεται μόνο στην ισχαιμική καρδιοπάθεια, άλλα μπορεί να αυξηθεί και σε σημαντικό αριθμό άλλων παθήσεων μη στεφανιαίας αιτιολογίας.²

Στο παρόν άρθρο επιχειρείται η προσέγγιση της αυξημένης τροπονίνης του ορού σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο. Όπως αναφέρθηκε, η καρδιακή τροπονίνη είναι υψηλής ειδικότητας καρδιακός δείκτης της μυοκαρδιακής βλάβης.3,4 Οπωσδήποτε, οι αυξήσεις της τροπονίνης του ορού δείχνουν την παρουσία, αλλά όχι τον μηχανισμό, της μυοκαρδιακής βλάβης και η μυοκαρδιακή βλάβη μπορεί να παρατηρηθεί από διάφορους μηχανισμούς άλλων εκείνων της οξείας ισχαιμίας. Αν και η ενδελεχής κλινική εκτίμηση και ο χρόνος της πορείας αυξήσεως της τροπονίνης θα βοηθήσει συχνά στην διάκριση του οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου από άλλες αιτίες, η γνώση όσον αφορά τις πιθανές αυξήσεις της τροπονίνης στις εν λόγω καταστάσεις μπορεί να ελαχιστοποιήσει την μη απαραίτητη δυσφορία και το συνεπαγόμενο οικονομικό κόστος των καρδιακών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της στεφανιαίας νόσου. Ο κατάλογος των κλινικών καταστάσεων άλλων εκείνων της οξείας στεφανιαίας νόσου και καρδιακής ανεπάρκειας που μπορεί να συνοδεύονται με αύξηση της τροπονίνης του ορού είναι μεγάλος και φαίνονται στον Πίνακα 1. Στο παρόν άρθρο γίνεται αναλυτική αναφορά των παθήσεων που συνδέονται με αυξημένη τροπονίνη του ορού σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο.

Τροπονίνη

Τα τελευταία χρόνια στον εργαστηριακό έλεγχο προστέθηκαν οι τροπονίνες ως εξαιρετικά ειδικοί και ευαίσθητοι βιολογικοί δείκτες μυοκαρδιακής βλάβης. Ταχύτατα έγιναν δημοφιλείς και άρχισαν να χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, όμως, συχνά λανθασμένα. Οι τροπονίνες προσφέρουν κλινική βοήθεια στη διάγνωση της μυοκαρδιακής βλάβης, στην πρόγνωση ασθενών με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο και στην καθοδήγηση της αντιθρομβωτικής αγωγής. Οι τροπονίνες αποτελούν σύνολο τριών δομικών πρωτεϊνών (ισόμερη C,T και I) των σκελετικών και μυοκαρδιακών κυττάρων που ελέγχονται από τρία διαφορετικά γονίδια1,2. Οι τροπονίνες εδράζονται στο μόριο της ακτίνης και ρυθμίζουν τη μυϊκή σύσπαση. Κάθε 7 μόρια ακτίνης περιβάλλονται από ένα μόριο τροπομυοσίνης που στο άκρο φέρει ένα μόριο τροπονίνης. Η μυϊκή σύσπαση αρχίζει με την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο και η σύνδεσή τους με το ισομερές I αποσυνδέεται από την ακτίνη αναστέλλοντας την παρεμποδιστική δράση του στην αντίδραση ακτίνης-μυοσίνης. Το ισομερές ρυθμίζει τη λειτουργία του όλου συστήματος μέσω της ρυθμιστικής πρωτεΐνης τροπομυοσίνης. Οι τροπονίνες έχουν ισομορφές που ευρίσκονται αποκλειστικά στα μυοκαρδιακά κύτταρα (cTnT, cTnl και cTnC) όμως η αναλογία μεταξύ σκελετικής και καρδιακής τροπονίνης είναι 60% για την τροπονίνη I, 90% για την Τα και πλέον του 90% για την C. Έτσι, η τροπονίνη C δεν χρησιμοποιείται ως καρδιακός δείκτης, ενώ η τροπονίνη Ι πλεονεκτεί ως προς την ειδικότητα σε σύγκριση με την τροπονίνη Τ. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορεί να υπάρξουν με την τροπονίνη Τ σε καταστάσεις όπως η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι μυοπάθειες, η παρουσία ετεροφιλικών αντισωμάτων, κ.α.

Ο χρόνος αυξήσεως των τροπονινών είναι ανάλογος αυτού της κρεατινικής φωσφοκινάσης. Προκειμένου η ευαισθησία να είναι ικανοποιητική χρειάζεται η παρέλευση χρονικού διαστήματος 4-6 ωρών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων της μυοκαρδιακής βλάβης. Τα επίπεδα των τροπονινών παραμένουν υψηλά για 10-14 ημέρες, ενώ η κρεατινική φωσφοκινάση επανέρχεται εντός φυσιολογικών ορίων μετά παρέλευση 48-78 ωρών. Η μέτρηση των τροπονινών είναι σχετικώς ευχερής, ακόμη και παρά την κλίνη του ασθενούς.

Οι φυσιολογικές τιμές της τροπονίνης ποικίλλουν, ενώ το σύνηθες όριο για να χαρακτηριστεί μια βλάβη ως μυοκαρδιακής προελεύσεως είναι 0,1ng/ml και για τον χαρακτηρισμό εμφράγματος του μυοκαρδίου είναι 1,5 ng/ml. Γενικότερα, ο χρόνος εμφανίσεως των τροπονινών είναι ο ακόλουθος:

  • Χρόνος αρχικής εμφανίσεως: 3-12 ώρες
  • Χρόνος εμφανίσεως μέγιστης τιμής: 12-96 ώρες
  • Χρόνος επανόδου στο φυσιολογικό: 5-14 ώρες

Αιτίες Αυξήσεως της Τροπονίνης σε Μη Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Αυξήσεις της τροπονίνης του ορού έχουν αναφερθεί σε διάφορες κλινικές καταστάσεις άλλες εκείνων άλλες εκείνων του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Στην συνέχεια αναφέρονται ορισμένες των αιτίων που ευθύνονται για την αύξηση της τροπονίνης του ορού επί απουσίας θρομβωτικής αποφράξεως της στεφανιαίας αρτηρίας (Πίνακας 1).3-8

Η αύξηση της τροπονίνης του ορού σε ασθενείς χωρίς μυοκαρδιακή νέκρωση επιβάλλει την άμεση έρευνα της προκαλούσης αιτίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα διαφόρων ερευνών έχει προσδιοριστεί ότι ένας μικρός αριθμός των αυξήσεων της τροπονίνης του ορού μπορεί να οφείλεται σε δομική καρδιακή νόσο επί απουσίας οποιαδήποτε οξείας εξεργασίας. Οι αυξήσεις της τροπονίνης που παρατηρούνται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να οφείλονται σε δομικές ανωμαλίες και σταθερά συνοδεύονται με παθολογική ένδειξη βλάβης του μυοκαρδίου.3-8

1. Ταχυαρρυθμίες

Η υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, η κοιλιακή ταχυκαρδία, η κολπική μαρμαρυγή με ταχεία κοιλιακή ανταπόκριση (με υψηλή κοιλιακή απάντηση) ή οποιοδήποτε άλλη ταχυκαρδία μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της τροπονίνης δια της αυξήσεως των αναγκών του μυοκαρδίου σε οξυγόνο χωρίς καρδιακή στεφανιαία στένωση. Ο μηχανισμός που ευθύνεται για αυτό το φαινόμενο είναι η πρόσκαιρη μονοκυτταρική βλάβη λόγω της αιμοδυναμικής καταστολής.⁹

Η εκλεκτική καρδιομετατροπή, με την χρήση συγχρονισμένων shock μεγαλύτερων των 1370V, δεν συνοδεύεται με σημαντική αύξηση της τροπονίνης10.

Πάντως τα πολλαπλά shocks για την κοιλιακή ταχυκαρδία κατά την διάρκεια της καρδιοπνευμονικής αναζωογόνησης αυξάνουν τα επίπεδα της τροπονίνης, γεγονός που μπορεί να καταστήσει δύσκολη τη διάγνωση της μη ST ανυψώσεως εμφράγματος του μυοκαρδίου.¹¹

2. Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια – οξύ πνευμονικό οίδημα, τα επίπεδα της τροπονίνης μπορεί να αυξηθούν χωρίς ισχαιμία στην καρδιακή ανεπάρκεια.¹² Οι λόγοι για την υψηλή επίπτωση της αυξημένης τροπονίνης στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια είναι εισέτι μη γνωστοί. Έχει υποτεθεί ότι το αυξημένο κοιλιακό προφορτίο προκαλεί μυοκαρδιακή καταπόνηση που μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση τροπονίνης.

3. Περικαρδίτις

Αν και οι τροπονίνες δεν ανευρίσκονται στο περικάρδιο, η τροπονίνη έχει αναφερθεί ότι αυξάνεται στο 32-42% των περιπτώσεων της οξείας περικαρδίτιδας ως συνέχεια της προσβολής του περικαρδίου από την φλεγμονώδη εξεργασία.¹³ Οι αυξήσεις της τροπονίνης αντανακλούν την ύπαρξη ορισμένης βλάβης του μυοκαρδίου με συνέπεια η οξεία περικαρδίτις να μιμείται οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και δια τούτο αποκαλείται μυοπερικαρδίτις.

4. Οξεία μυοκαρδίτις

Η πρωτοπαθής μυοκαρδίτις είναι κυρίως ιογενούς αιτιολογίας η οποία προκύπτει ως μετανδογενή αυτοάνοση απάντηση. Η οξεία μυοκαρδίτις μπορεί να προκαλέσει στεφανιαία αγγειοκινητική διαταραχή καθιστώντας δυνατή την επίπτωση αγγειοσπασμού των στεφανιαίων. Αυτός ο αγγειόσπασμος μπορεί να είναι ο λόγος για το άτυπο θωρακικό άλγος σε άτομα με μυοκαρδίτιδα, το οποίο μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση κατά πόσον ή όχι η παρατηρούμενη αύξηση της τροπονίνης οφείλεται στην μυοκαρδίτιδα ή είναι ισχαιμικής αιτιολογίας.¹⁴

5. Πνευμονική εμβολή

Σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή διάφορες μελέτες έχουν δείξει αύξηση των επιπέδων της τροπονίνης. Έχει βρεθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνδυάζονται με πτωχή πρόγνωση των ασθενών. Ο Βecattini και συν.¹⁵ σε μια μετα-ανάλυση 20 μελετών με 1985 ασθενείς με πνευμονική εμβολή, βρήκαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνοδευόταν με σημαντική, βραχείας διάρκειας, θνητότητα ως αποτέλεσμα την πνευμονικής εμβολής και άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα.

6. Οξύ διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής.

Το οξύ διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής είναι επείγουσα χειρουργική κατάσταση και χαρακτηρίζεται από τον διαχωρισμό των στρωμάτων εντός του τοιχώματος της αορτής. Η νόσος παρατηρείται μεταξύ της έκτης και εβδόμης δεκαετίας της ζωής. Η νόσος μιμείται το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, άλλα η θεραπεία μεταξύ των δυο αυτών των καταστάσεων είναι ριζικά διαφορετική. Η τροπονίνη μπορεί να είναι αυξημένη στο διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής σε ποσοστό μεγαλύτερο του 28% των ασθενών. Ο λόγος για τον οποίο η τροπονίνη είναι αυξημένη στο διαχωρισμό της αορτής δεν είναι πλήρως κατανοητός, αν και έχουν προταθεί ως πιθανές αιτίες η στεφανιαία επιβάρυνση και οι αυξημένες ανάγκες. Πολλάκις, η διάγνωση του διαχωρισμού της αορτής είναι λανθασμένη και διαγιγνώσκεται ως οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Αυτό έχει επιβλαβείς συνέπειες λόγω του διαφορετικού τρόπου θεραπευτικής αντιμετώπισης.

7. Καρδιομετατροπή

H καρδιομετατροπή είναι η αποκατάσταση του φυσιολογικού κολπικού ρυθμού με χημικά ή ηλεκτρικά μέσα. Η καρδιομετατροπή μπορεί να προκαλέσει ήπια, αλλά σημαντική, αύξηση των επιπέδων των καρδιακών τροπονινών. Αυτή η αύξηση είναι περισσότερο έντονη μεταξύ των ασθενών με σχετικώς μεγάλη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.¹⁶

8. Σήψη / Σηπτικό Shock

Ως γνωστό, η σήψη οφείλεται σε λοιμώξεις ή τοξίνες των βακτηρίων στο αίμα ή άλλους ιστούς και ευθύνεται για μεγάλο ποσοστό θανάτων ετησίως. Η σήψη συχνά συνοδεύεται με βιοχημικές μεταβολές, όπως είναι υψηλές συγκεντρώσεις του παράγοντα νεκρώσεως όγκου α, ιντερλευκινη 6, C -αντιδρώσα πρωτεΐνη και συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετός, ρίγος, εφίδρωση, υπόταση και διανοητικές διαταραχές. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου 12-85% ασθενών που εισάγονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας με σήψη, σοβαρά σήψη και σηπτικό shock άλλα χωρίς οξεία στεφανιαία νόσο έχουν αυξημένη τροπονίνη η οποία αιτιολογικά δεν οφείλεται σε περιορισμένη αιματική ροή. Φαίνεται ότι η απελευθέρωση της τροπονίνης μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της παροδική απώλειας της ακεραιότητας της μεμβράνης, της άμεσης κυτταροτοξικότητας των βακτηριακών ενδοτοξινών, της μικροαγγειακής θρομβωτικής δυσλειτουργίας και βλάβης από επανεξίδρωση. Γενικότερα, η αυξημένη τροπονίνη σε ασθενείς με σήψη συνοδεύεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.

9. Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο

To αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) οφείλεται στους ίδιους παράγοντες κινδύνου όπως η στεφανιαία νόσος και διακρίνεται σε δυο υποτύπους: ισχαιμικό (88%) και αιμορραγικό (12%) με επιπλέον διαίρεση του αιμορραγικού ΑΕΕ σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (9%) και υπαραχνοειδή αιμορραγία (3%). Αυξημένα επίπεδα τροπονίνης έχουν αναφερθεί σε όλους τους τύπους ΑΕΕ. Η ακριβής αιτιολογία της αυξημένης τροπονίνης και μυοκαρδιακής βλάβης στην περίπτωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας είναι η διαταραχή του ισοζυγίου του αυτόνομου νευρικού συστήματος, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την εκσεσημασμένη συμπαθητική δραστηριότητα και αυξημένη επίδραση των κατεχολαμινών επί των μυοκαρδιακών κυττάρων. Από τις διάφορες ανακοινώσεις προκύπτει ότι αύξηση της τροπονίνης περίπου 10% σε ασθενείς με ΑΕΕ συνδυάζεται με όχι καλή έκβαση.¹⁸,¹⁹

10. Οξύ Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας

Το οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΑRDS) χαρακτηρίζεται από βαριά δύσπνοια αιφνίδιας ενάρξεως, υπεραιμία και διάχυτες πνευμονικές διηθήσεις που οδηγούν σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Το ARDS προκαλείται από διάχυτη πνευμονική βλάβη διαφόρων παθολογικών και χειρουργικών παθήσεων. Στο ARDS μπορεί να παρατηρηθεί αγγειοσύσπαση και θρόμβωση και προκαλείται πνευμονική υπέρταση με αποτέλεσμα την καταπόνηση της δεξιάς κοιλίας και βλάβη του μυοκαρδίου. Οι ασθενείς με ARDS εμφανίζουν υψηλή επίπτωση της μυοκαρδιακής βλάβης και αυξημένη τροπονίνη. Πράγματι, σε μία μελέτη με 248 ασθενείς με ΑRDS οι 89 είχαν αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες και/ή τροπονίνη του ορού ήταν αυξημένη.20

11. Νεφρική Ανεπάρκεια

Σεασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια παρατηρούνται συχνά παρατεταμένα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης. Η επίπτωση των αυξημένων τιμών τροπονίνης μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια επί απουσίας κλινικά εμφανούς ισχαιμίας μπορεί να είναι υψηλή, περίπου στο 53%. Στους συμτωματικούς ασθενείς με υπόνοια οξείας στεφανιαίας νόσου, η αύξηση της τροπονίνης συνδυάζεται με ανεπιθύμητες εκβάσεις ασχέτως προς τη νεφρική ανεπάρκεια.²¹

Παρά ταύτα, σε ασθενείς με προκεχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση της τροπονίνης αναπτύσσεται σε υψηλότερα επίπεδα και υψηλή τροπονίνη εξακολουθεί να διαπιστώνεται για μακρότερες περιόδους. Οι ασθενείς με τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας έχουν ήδη αυξημένες τιμές τροπονίνης πριν συμβεί οξύ καρδιακό επεισόδιο. Αν και οι ακριβείς αιτίες αυξήσεως της τροπονίνης στην νεφρική ανεπάρκεια εξακολουθούν να είναι υπό συζήτηση, οι ασθενείς με αυξημένη τροπονίνη γενικά έχουν επιδείνωση της κλινικής εκβάσεως έναντι εκείνων με φυσιολογική τροπονίνη.²²

12. Χρόνιες Συστηματικές Νόσοι

Σε ασθενείς με συστηματική υπέρταση έχει βρεθεί ότι αυτή συνοδεύεται με αυξημένες τιμές της μη καρδιοισχαιμικής τροπονίνης. Συγκριτικά με τους αρνητικούς σε τροπονίνη ασθενείς, αυτοί με θετική τροπονίνη τείνουν να έχουν πλέον συχνά ιστορικό αρτηριακής υπερτάσεως. Εν τούτοις, σε μια αναδρομική μελέτη με 183 ασθενείς που είχαν ιστορικό συστηματικής υπερτάσεως (p=0,283) δεν βρέθηκε διαφορά στις οριακές συγκεντρώσεις της τροπονίνης. Σε μια πολυπαραγοντική παλινδρομική ανάλυση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, αυτές ανεξαρτήτως συνοδευόταν με αυξημένη τροπονίνη. Στο γενικό πληθυσμό, η τροπονίνη αυξάνεται σπανίως σε άτομα με ή χωρίς τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Ακόμη και ελάχιστη αύξηση της τροπονίνης μπορεί να δείχνει την παρουσία υποκλινικής καρδιακής βλάβης και έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, με την προϋπόθεση ότι θα πρέπει να εξετάζεται η σημασία της για την έκβαση.²³

13. Πνευμονική Υπέρταση

Σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση τα επίπεδα της τροπονίνης του ορού είναι αυξημένα στο 14-20% των περιπτώσεων. Τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνδυάζονται με χαμηλή διετή επιβίωση, 24% έναντι 81%, με φυσιολογικά επίπεδα τροπονίνης του ορού.

14. Χημειοθεραπεία

Είναι γνωστόν ότι ορισμένοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαφόρων κακοήθων νεοπλασιών προκαλούν καρδιοτοξικότητα. Σε μια σειρά 179 ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση χημειοθεραπείας παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές τροπονίνης σε 57 ασθενείς (32%), στους οποίους η υπερηχογραφική καρδιακή μελέτη έδειξε την ύπαρξη μέσης ελάττωσης του κλάσματος εξωθήσεως κατά 18%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στην ομάδα με μη αυξημένη τροπονίνη ήταν 2,5% (p<0.001). Για τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία, η αυξημένη τροπονίνη προδιαθέτει σε κλινικώς σημαντική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας τουλάχιστον 3 μήνες προ της εμφανίσεως. Επιπρόσθετα, η παρατεταμένη αύξηση της τροπονίνης ένα μήνα μετά την τελευταία χημειοθεραπεία προμηνύει κατά 85% ότι υπάρχει πιθανότητα για μείζονα καρδιακά συμβάματα εντός του πρώτου έτους συνεχούς παρακολουθήσεως.²⁵

15. Αμβλεία Κάκωση του Θώρακα

Σε περιπτώσεις ασθενών με κάκωση του θώρακα, η ευαισθησία της τροπονίνης για την διάγνωση μωλωπισμού της καρδιάς είναι 12-23% ενώ, η ειδικότητα κυμαίνεται από 97% μέχρι 100%. Φαίνεται ότι η αυξημένη τροπονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για την διαπίστωση των ασθενών που έχουν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας.²⁶

16. Αθλητές Αντοχής

Οι αυξήσεις των καρδιακών βιοδεικτών στους αθλητές μετά από εκσεσημασμένη άσκηση εμπλέκουν την διαφορική διάγνωση και αυτό μπορεί να συνεπάγεται απρόσφορες συνέπειες. Σε μια ομάδα ασυμπτωματικών τερματισάντων αθλητών μετά από αρκετές ώρες, διαπιστώθηκε ότι υπάρχουν αυξημένες συγκεντρώσεις τροπονίνης, μεγαλύτερες του 99% των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών στο 23%. Εντός τριών μηνών μετά τα συμβάματα, 21 άτομα με θετική τροπονίνη υπεβλήθησαν σε εκτεταμένη καρδιακή εξέταση, κατά την οποίαν σε όλους πλην ενός (είχε στεφανιαία καρδιακή νόσο) δεν διαπιστώθηκαν σημεία παραμένουσης καρδιακής βλάβης. Σε άλλες μελέτες στις οποίες έγινε προσδιορισμός της τροπονίνης 1 και 3 ώρες μετά έντονη άσκηση δεν παρατηρήθηκε αύξηση της τροπονίνης στους εν λόγω αθλητές.²⁷

17. Ψευδώς Θετική Τροπονίνη

Το σύμπλεγμα της τροπονίνης ευρίσκεται στην παχεία ίνα του σκελετικού και μυοκαρδιακού μυός. Όπως αναφέρθηκε, η υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα της καρδιακής τροπονίνης για την διαπίστωση της μυοκαρδιακής βλάβης είναι καλώς κατοχυρωμένη. Παρά ταύτα, διάφοροι παράγοντες μπορεί να παρεμβαίνουν στον προσδιορισμό της τροπονίνης με συνέπεια να προκαλούνται ψευδώς αυξημένες συγκεντρώσεις, όπως ετεροφιλικά αντισώματα, ρευματοειδής παράγοντας, θρόμβοι ινικής, μικροσωματίδια και τεχνικές βλάβες του αναλυτή. Ο ρόλος των ετεροφιλικών αντισωμάτων στον προσδιορισμό της τροπονίνης έχει αναφερθεί σε διάφορες μελέτες και η επίπτωση κυμαίνεται από 0,17% μέχρι 40%.Ο ρευματοειδής παράγοντας είναι άλλη αιτία που επηρεάζει τον ανοσολογικό προσδιορισμό. Έχει αναφερθεί ότι 5% των υγιών ασθενών μπορεί να έχουν κυκλοφορούντα ρευματοειδή παράγοντα και περίπου 1% των ασθενών με αυξημένα επίπεδα τροπονίνης μπορεί να έχουν αυτή την αύξηση αποκλειστικά επειδή υπάρχει ο ρευματοειδής παράγοντας. Οι εκτεταμένοι θρόμβοι είναι ένας άλλος παράγοντας πού αυξάνει ψευδώς την τροπονίνη.

 Συμπεράσματα

  • Η τροπονίνη είναι ένας υψηλής ευαισθησίας βιοδείκτης που βοηθά στον προσδιορισμό της μυοκαρδιακής κυτταρικής βλάβης, η οποία συχνά, αλλά όχι πάντοτε, οφείλεται σε θρομβωτική απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας. Κατά συνέπεια, ενώ η τροπονίνη μπορεί να είναι χρήσιμη για τον ”αποκλεισμό” του χωρίς ανύψωση του ST διαστήματος εμφράγματος του μυοκαρδίου, είναι λιγότερο χρήσιμη για την ‘‘επιβεβαίωση‘‘ αυτού του συμβάντος επειδή δεν είναι ειδική για το οξύ στεφανιαίο συνδρόμο. Αυτά έχουν ως συνέπεια, εάν η εξέταση της τροπονίνης εφαρμόζεται αδιακρίτως σε ευρύ πληθυσμό με χαμηλή πιθανότητα της θρομβωτικής νόσου, η θετική προβλέψιμη αξία για το έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανύψωση του ST διαστήματος να είναι περιορισμένη σε μεγάλο βαθμό.
  • Η αυξημένη τροπονίνη επί απουσίας του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου εξακολουθεί να έχει σημαντική προγνωστική αξία και ο έλεγχος αυτής μπορεί να δικαιολογείται επί τη βάσει αυτού του σημείου. Οι αυξήσεις της τροπονίνης σε διάφορες καταστάσεις έχουν προβλέψιμο ρόλο όσον αφορά την βραχεία και μακράς διαρκείας επιβίωση. Οι λόγοι για την αύξηση της θνητότητας είναι ελάχιστα γνωστοί, αλλά μπορεί να σχετίζονται με διάφορους παράγοντες όπως η μυοκαρδιακή νέκρωση με απώλεια μυοκυττάρων ή υποκείμενη λανθάνουσα νόσο της στεφανιαίας αρτηρίας.
  • Οι καρδιακές τροπονίνες έχουν γίνει αποδεκτές ως ο χρυσός κανόνας στη διάγνωση και διαστρωμάτωση του κινδύνου των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, αλλά η παρερμηνεία των διαπιστουμένων επιπέδων τροπονίνης στο επείγον τμήμα μπορεί να προκαλέσει σύγχυση όσον αφορά τη διάγνωση και τις κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τις μη ισχαιμικές αιτίες της αυξήσεως της τροπονίνης, όπως επίσης της παθοφυσιολογίας και της κλινικής επίδρασης αυτών των καταστάσεων στην προσπάθεια προκειμένου να προλάβουν τις μη απαραίτητες επεμβατικές και μη επεμβατικές θεραπείες και εισαγωγές στην καρδιολογική μονάδα επειγούσης φροντίδας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Τhygesen K, Alpert JS, White HD, Joint ESC/ ACCF/ AHA/ WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal Definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2525-2538.
  2. Giannitsis E Katus HA Cardiac troponin level evaluations not related to acute urinary syndrome. Nat Rev Cardiol 2013; 10: 623-634.
  3. Tanindi A, Cermi M. Troponin elevation in creditions other than a cute coronary syndrome. Vasc Health Risc Manag 2011; 7: 597-603.
  4. Giannitsis E, Kurtz K,Hallemayer K, et al. Analytical validation of a high sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 2010; SO: 256-261.
  5. Ganong’sReview of Human  Physiology. 24th Edition. ISBN978-0-07-178003-2. The Mc Graw Hill Companies , Inc 2012.
  6. Ceccuti A, Corsini L, Finotto R, Perazzi C. Comparison of all cardiac troponin I in serum and heparin plasma with the dimension RxL assar. Clin Chem 2002; 48: 790-791.
  7. deLemos JA. Increasing the sensitivity assays for cardiac troponins: a review. JAMA 2013; 309: 2262-2269.
  8. Gibson CM, Morrow DA. Elevated cardiac troponin concentration in the absence of an acute coronary syndrome. Up To Date 2017.
  9. Redfearn Dp, Ratib K, Marshall HJ, Griffith MJ. Supraventricular tachycardia promotes release of troponin T in patients with normal coronary arteries. Int J Cardiol 2005; 102: 521-522.
  10. Neumanr G, Hang C, Ganzer H, et al. Plasma levels of troponin T after electrical cardioversion at atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol 1997; 80: 1367-1369.
  11. Műllner M, Hirschl MM, Heckner H, et al. Creatinine kinase Mb fraction and cardiac troponin T to diagnose acute myocardial infarction after cardiopulmonary resuscitation J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1220-1225.
  12. Peacock WF, De Marko Fonarow GC, et al. Adhere Investigators. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Eng J Med 2008; 358: 2117-2126.
  13. Imizao M, Demichelis B, Cechi E, et al. Cardiac troponin T in acute pericarditis. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2144-2148.
  14. Yilmaz A, Mahrhoidt H, Athanasiadis A, et al. Coronary vasospasm as the underlying cause for chest pain in patients with PVB19 myocarditis. Heart 2008; 94: 1456-1463.
  15. Βaccatini C, Vedovati MC, Angelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007; 116: 427-433.
  16. Piechota W, Gielerak G, Ryczek KR, et al. Cardiac troponin T after external electrical cardioversion for atrial fibrillation as a marker of myocardial injury – a preliminary report. Cardiol Pol 2007; 65: 664-668.
  17. Limw Qushmaq I, Devereaux PJ, Heels- Αnsdeli D, et al. Elevated cardiac troponin in critically ill patients. Arch Intern Med 2006; 166: 2446-2454.
  18. Jensen JK, Atar D, Mickley H. Mechanisms of troponin elevations in patients with acute ischemic stroke. Am J Cardiol 2007; 99: 108-112.
  19. Kerr G, Ray G, Wu O, et al. Elevated troponin after stroke: a systematic review: Cerebrovasc Dis 2009; 28: 220-226.
  20. Jeremias A, Gibson M. Narrative review: Alternative causes for elevated cardiac troponin levels when acute coronary syndromes is excluded. Ann Inter. Med 2005;142: 786-791.
  21. Francis GS, Tang Wit. Cardiac troponins in renal insufficiency and other non ischemic cardiac conditions. Prog Cardiovasc Dis 2004; 47: 196-206.
  22. Petrovic D, Stojmirovic BB. Cardiac troponins: outcome predictors in hemodialysis patients. J Artif Organs 2009; 12: 258-263.
  23. Αshed S, Luo HX, Zafar S, et al. Elevated troponin T in the absence of coronary heart disease: Α case report with review of literature. J Clin Med Res 2015; 10: 820-824.
  24. Torbicki A, Kurzyma M, Kuca P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 844-850.
  25. Αgewall S, Giannitsis E, Jeinberg T, Katis H. Troponin elevation in coronary vs noncoronary disease. Eur Heart J 2011;32:404-411.
  26. Εlie M. Blunt cardiac injury. Mt Sinai J Med 2006; 73: 542-552.
  27. Sahlen AJ, Lee-Lewandrowski E, Wood MJ, et al. Predisposing factors and consequences of elevated biomarkers levels in long-distance runners aged ≥ 55years. Am J Cardiol 2009; 104: 1434-1440.

Χρονική Εμφάνιση Τροποποίησης Εργαστηριακών Ευρημάτων και Κλινικές Εκδηλώσεις σε Μεταεμμηνοπαυσιακή Γυναίκα Κατά την Θεραπευτική Αγωγή για Οστεοπόρωση με Δενοσουμάμπη

Περίληψη

Η οστεοπόρωση είναι μια χρόνια πάθηση των οστών χαρακτηριζόμενη από απώλεια οστικής μάζας σε όλο το εύρος του σκελετού, προδιαθέτοντας σε κατάγματα. Διάφορα φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της νόσου μεταξύ των οποίων η δενοσουμάμπη, ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με το RANKL. Εμείς περιγράφουμε μια ιδιαίτερη ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω της σπανιότητάς της και ανασκοπείται η βιβλιογραφία.

Abstract

Osteoporosis is a chronic bone disease characterized by loss of bone mass across the entire skeleton, predisposing to fractures. Several drugs are used in the treatment of the disease, including denosumab, a complete human antibody (IgG2) that targets and binds with high affinity and specificity to RANKL. We describe a particular side effect due to its scarcity and we review the bibliography.

Εισαγωγή

Η οστεοπόρωση παραμένει μία χρόνια πάθηση των οστών που συνδέεται με νοσηρότητα και θνητότητα οφειλόμενες σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Έχει σαν αποτέλεσμα την σταδιακή μείωση της πυκνότητας και ποιότητας των οστών.

Στην Ελλάδα έχει βρεθεί ότι, σε άτομα ηλικίας άνω 60 ετών, το 19% των γυναικών και 11% των ανδρών παρουσιάζουν οστεοπόρωση. Οι μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι οι πλέον ευάλωτες λόγω ελαττώσεως των οιστρογόνων.

Η δενοσουμάμπη είναι ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα προς τον υποδοχέα ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα Κ Β Ligand (RANKL).

To RANKL είναι ένας μεσολαβητής στον σχηματισμό του οστεκλάστη, στην λειτουργία και την επιβίωσή του. Αυξημένη παραγωγή του RANKL προκαλεί την ανάπτυξη της οστεοπόρωσης.

Η δενοσουμάμπη κυκλοφόρησε την δεκαετία του 2010 για την θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, σε άνδρες με μεταστατικό καρκίνο προστάτη και σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο μαστού.  

 Η περίπτωση που θ’ αναφερθούμε αφορά τις παρενέργειες που εμφανίστηκαν σε μεταεμμηνοπαυσιακή γυναίκα μετά την παρεντερική χρήση της δενοσουμάμπης εξάμηνης διάρκειας, το χρονικό διάστημα που εμφανίστηκαν, καθώς και τον χρόνο της επανόδου τους στις φυσιολογικές τιμές.

Ημετέρα Περίπτωσης

Γυναίκα ηλικίας 75 ετών με θυροειδίτιδα Hashimoto, ευθυρεοειδική υπό θεραπεία με νατριούχο λεβοθυροξίνη 50mgr/ημερ. X 5 ημέρ και 62mgr/ημερ. X 2 ημέρ. εβδομαδιαίως, με διαταραχή καρδιακού ρυθμού (φλεβοκομβική ταχυκαρδία και αρρυθμία) μετά την εμμηνόπαυση, υπό φαρμακευτική αγωγή με ατενολόλη 25mgr X 1/ημερ. και ακετυλοσαλικυλικό οξύ 100mgr X 1/ημερ., λαμβάνει θεραπεία με Prolia (Denosumab) ένεση των 60 mgr εξάμηνης διάρκειας, για οστεοπόρωση. Αρχικά για την οστεοπόρωση ελάμβανε ασβέστιο 500mgr (δις ημερησίως  Calcional/ημέρ.) και αλφακασιδόλη 0,5mgr X 1/ημέρ. Η οστική μάζα κατά την έναρξη της θεραπείας με δενοσουμάμπη ήταν -2,60 και ενώ είχε διακόψει τη θεραπεία για ένα χρόνο λόγω βελτίωσης της οστικής μάζης (0,791) με την προηγούμενη θεραπεία συνέχισε και την λήψη του ασβεστίου.

Δύο μήνες μετά την πρώτη ένεση δενοσουμάμπης η ασθενής παρουσίασε πυρετική κίνηση 38°C διάρκειας πέντε ωρών και μετά τρεις μήνες εμφάνισε ξηρό, επίμονο βήχα χωρίς ευρήματα από το αναπνευστικό. Συγχρόνως εμφάνισε οίδημα στην δεξιά κνήμη με έντονο άλγος το οποίο δυσκόλευε το βάδισμα. Σε εργαστηριακό έλεγχο βρέθηκαν αυξημένα ηωσινόφιλα στην γενική εξέταση αίματος (21%) ενώ ο έλεγχος των αγγείων της γαστροκνημίας ήταν αρνητικός για θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Επειδή δεν υπήρξε υποψία για πιθανές παρενέργειες της δενοσουμάμπης καθ’ όσον το συνοδό έντυπο του φαρμάκου δεν ανέφερε τέτοιου είδους παρενέργειες, η ασθενής προχώρησε στην δεύτερη ένεση μετά από σύσταση της ιατρού της. Μετά την δεύτερη ένεση και κατά τον πρώτο μήνα και ενώ το οίδημα της δεξιάς κνήμης παρέμεινε, η ασθενής έλαβε θεραπεία με σεροπεπτάση το οποίο μείωσε το οίδημα και το άλγος ενώ σε εργαστηριακό – βιοχημικό έλεγχο εμφάνισε μειωμένο λευκωματικό πηλίκον (1,03 με ΦΤ 1.1 – 2,1), αυξημένη LDH (334 IU/I με ΦΤ 85-227 και χοληστερόλη 231 mgr/di με ΦΤ 110-240 IU/dl) mgr/dl. Κατά τον τρίτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση σε βιοχημικό πάλι έλεγχο η χοληστερόλη βρέθηκε αυξημένη (251 mgr/dl με ΦΤ 110-240mgr/dl ενώ με προηγούμενους ελέγχους η χοληστερόλη εκυμαίνετο μεταξύ 210-225mgr/dl υπό διατροφή με χαμηλά λιπαρά και η LDH μειώθηκε στο 207 IU/I. Εμφάνισε συγχρόνως ξανθελάσματα και στα δύο βλέφαρα τα οποία αφαιρέθηκαν χειρουργικά.

Επίσης κατά το ίδιο χρονικό διάστημα εμφάνισε υπέρταση (200 mm Hg/130 mm Hg), ίλιγγο και ρινορραγίες για τις οποίες επισκέφθηκε δύο φορές το Ωτορυρινολαρυγγολογικό τμήμα εφημερεύοντος Νοσοκομείου. Εξ’ αιτίας αυτών όλων των συμπτωμάτων αισθάνθηκε πανικό για τον οποίο χρειάστηκε θεραπευτική αγωγή. Σε εργαστηριακό έλεγχο που της έγινε τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν σε 12,7% ενώ το λευκωματικό πηλίκο παρέμεινε ελαττωμένο στο 1,03. Κατά τον έκτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση του δενοσουμάμπης η ασθενής εισήλθε σε εφημερεύον Νοσοκομείο λόγω θωρακικού και φαρυγγικού άλγους κατά τις νυκτερινές ώρες (3:00 – 3:30), τα οποία δεν διήρκησαν πολύ. Κατά την είσοδό της στο Νοσοκομείο ο καρδιολογικός έλεγχος υπήρξε φυσιολογικός. Τα εργαστηριακά όμως ευρήματα εμφάνισαν αύξηση των D-dimers (1,99mgr/l) και της τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας 98Pg/ml το 1° 24ωρο και 117Pg/ml, το 2° 24ωρο. Έγινε σπινθηρογράφημα αιματώσεως πνευμόνων με HMC 99m TC-MAA στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα συμβατά με εμβολή. Η στεφανιογραφία που ακολούθησε έδειξε πιέσεις αορτής 140/90mm Hg και τα στεφανιαία αγγεία δεν εμφάνισαν στενώσεις. Την τέταρτη ημέρα νοσηλείας η ασθενής εξέρχεται του Νοσοκομείου με τιμή τροπονίνης 79,43 Pg/ml η οποία σε έλεγχο μετά τρεις μήνες από το συμβάν βρέθηκε φυσιολογική και τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν στα 11%.

Στην ασθενή συνεστήθη να παρακολουθείται γιατί η δενοσουμάμπη προκαλεί και ανοσοκαταστολή. Κατά τον έβδομο μήνα η ασθενής εμφανίζει ταχυκαρδία και αρρυθμία και επισκέπτεται πάλι εφημερεύον Νοσοκομείο όπου της συστήθηκε αντιπηκτική αγωγή καθώς και συνέχιση της ατενολόλης σε δύο δισκία την ημέρα. Κατά τον ένατο μήνα τα ηωσινόφιλα μειώνονται στο 7,5% ενώ τα D-dimers ευρίσκονται πολύ αυξημένα (3,29mgr/l) χωρίς κανένα σύμπτωμα.

Τέλος και στο επόμενο διάστημα μετά την κρίση ταχυκαρδίας η ασθενής εισήλθε πάλι σε εφημερεύον Νοσοκομείο όπου διαγνώστηκε κολπική μαρμαρυγή για την οποία της χορηγήθηκε αγωγή με propafenone hydrochloride 150mgrX3/ημέρ., νεμπιβολόλη 5mgr /ημέρ. και ασενοκουμαρόλη.

Συζήτηση

Η δενοσουμάμπη έλαβε άδεια κυκλοφορίας από το FDA τον Ιούνιο του 2011. Επίσης ο ίδιος οργανισμός δίνει σαφείς οδηγίες για την ενημέρωση που πρέπει να έχει ο ασθενής για τις παρενέργειες του φαρμάκου, ενώ προηγουμένως με επιστολές ενημερώνονται οι ιατροί ο οποίοι χορηγούν το φάρμακο όπως οι Γυναικολόγοι, Ενδοκρινολόγοι κ.α. Οι συχνές εργαστηριακές εξετάσεις στις οποίες υπεβλήθη η ασθενής βρίσκονται στα πλαίσια της παρακολούθησης της πορείας του ατυχήματος όπως συνέστησε ο ιατρός στο τμήμα του οποίου νοσηλεύτηκε η ασθενής. Εκτός των D-dimers και των ηωσινοφίλων, όλες οι εργαστηριακές δοκιμές επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Τα ηωσινόφιλα διατηρήθηκαν αυξημένα έως τους εννέα μήνες, ενώ τα D-dimers βρέθηκαν αυξημένα τον ένατο μήνα και επανήλθαν στις φυσιολογικές τιμές μετά τον ένα χρόνο. Το γεγονός αυτό αποτελεί ερώτημα κατά ποσόν η δενοσουμάμπη είναι εξάμηνης επίδρασης ή περισσότερο και αυτό έχει σημασία για τα πιθανά αποτελέσματα των παρενεργειών της αφ’ ενός και εάν μπορούν αυτά να προληφθούν.

Οι παρενέργειες του φαρμάκου είναι συχνές και παρατηρούνται στο 1-10%: Επώδυνη ούρηση, αίμα στα ούρα, συχνοουρία, λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, ισχιαλγία, καταρράκτης, δυσκοιλιότητα, εξάνθημα, πόνος στα άκρα. Σπανιότερες παρενέργειες έχουν αναφερθεί 1-10 στους 1.000 ασθενείς: Ερυθρότητα και οίδημα του δέρματος του ποδιού (κυτταρίτιδα), πυρετός, εμετός, κοιλιακό άλγος (εκκολπωματίτιδα), λοίμωξη του ωτός, έκζεμα. Σπάνιες (1 έως 10 στους 1.000 ασθενείς) πόνοι και πληγές στο στόμα ή στη γνάθο που δύσκολα θεραπεύονται, χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Πολύ σπάνιες (1 στους 1.000 ασθενείς) χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα, κατάθλιψη, ναυτία, διάρροια, αϋπνία, δύσπνοια, μεταστάσεις στο Κ.Ν.Σ.

Παρενέργειες όπως καρδιοαγγειακά επεισόδια, κολπική μαρμαρυγή, υπερχοληστεριναιμία, οστεονέκρωση της γνάθου, νεοπλασίες (καλοήθεις και κακοήθεις), παγκρεατίτιδα κ.α. αναγράφονται στην διεθνή βιβλιογραφία με επισημάνσεις ιδιαίτερης προσοχής, ακόμη και από την παραγωγό εταιρεία (Amgen) της Αμερικής. Τα ερωτήματα που προκύπτουν από αυτή την μελέτη είναι: α. Εάν η δράση του Prolia διαρκεί ουσιαστικά έξι μήνες, β. Εάν με δεδομένο τα ανωτέρω αναφερόμενα που αφορούν την ασθενή, πρέπει να παρακολουθείται ο/η ασθενής με εργαστηριακούς ελέγχους ώστε να λαμβάνονται κάποια μέτρα αντιμετώπισης των πιθανών παρενεργειών ή πρόληψής τους, γ. Εάν ο/η ασθενής πρέπει να λαμβάνει την υπευθυνότητα της λήψης του φαρμάκου, αφού προηγουμένως έχει ενημερωθεί για όλες τις πιθανές παρενέργειες όπως άλλωστε συνιστά και ο FDA, δ. Είναι σκόπιμο για τον εργαστηριακό ιατρό να παίρνει πλήρες ιστορικό του/της ασθενή/ούς και κυρίως για την λήψη του φαρμάκου. Με την σημερινή τεχνολογία η έρευνα για τις παρενέργειες των φαρμάκων είναι εύκολη και χρήσιμη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Presorire international June 2011/volume 20 No 117 page 145.
  2. Michael S. Edwards, Pharm D, MBA, BCOP; Dominic A. Salimando, Jz, MA, FaPhA, FASHP, BCOP; and J. Aubrey Waddell, Pharm D, FAphA, BCOP. Cancer chemotherapy update. Eribulus Mesylabe and Denosumab. Hosp Pharm 2011:46 (4) 248 – 250
  3. Gretchen L. Johnson, Pharm D, BCPS, Shenandoah University Bernard J. Dunn School of Pharmacy. Winchester, Virginia, Denosumab etc.
  4. Australian Presotiker/volume 34/Number 6/December 2011
  5. Moka Chitre, David Shechter and Andreas GrawerQ Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Health – Syst. Pharm – Vol 68Aug. 1, 2011, 1415.
  6. Karim            Fizazi, Allan Lipton, Xavier Mariette, Jean – Jaques Body, Yasmin Raluim, Julie R. Gralow, Guozlu Guo, Ling Wu, Winnie Sohn and Susie Jun: Randomised II Trial of Denosumab in Patients with Bone Metastases from Prostate Cancer, Breast Cancer or other Neopharms After Intravenous Bisphonates.
  7. Journal of clinical oncology v. 27, N. 10, P. 1569, April 2009.
  8. Steven R. Cummings MD et al. Denosumab for Prevention of Fractures and Postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl J Med 2009; 361:756-65
  9. Dennis J Cada, Pharm D, FASHP, FASCP (Editor); Terri L. Levien, Pharm D; and Danial E. Baker, Pharm D, FASHP, FASCP: Formulary Drug Reviews: Denosumab. Hosp Pharm 2010; 45(10):785-793,2010.
  10. C.E. Bogado, J.A. Boailchuk, M.B. Zauchetta, F E Massari and J.R. Zaundetta: Denosumab : An update Drugs of Today 2011, 47 (8):605-613.
  11. Paul D. Miller, Rachel B. Wagman, Munto Peacock, E. MichailLewiecki, Michael A. Bolognese, Richard L. Weinstein, Beiying Ding, Javier San Mastin, and Michael R. mcClung: Effect of Denosumab on Bone Mineral Density and Biochemical Marker of Bone Turnover: Six-year Results of a Phase 2 Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol Metab, February 2011,96 (2):394-402.
  12. Maryam Iranikhah, Pharm D., Teresa W. Wilbom, Pharm. D., Ph.D., Terri M. Wensel, Pharm. D., and Jodi B. Feurel Pharm D. Denosumab for the Prevention of Skeletol – Related Events in Patients with Bone Metastasis from Solid Tumor.
  13. FDA approves new injectable osteoporosis treatment for postmenopausal women (news release). Silver Spring, MD; Food and Drug Administration; June 1,2010. Http:/www.fda.gov/newsreveuts/newsroom/pressannouncementsucm214150.htm. Accessed, June 2, 2010