Διαβητική Νευροπάθεια: Αποτελέσματα Γρήγορου Screening (διαρκείας 2,5min) σε Εξωτερικό Διαβητολογικό Ιατρείο

Η διαβητική νευροπάθεια αναφέρεται στην παρουσία συμπτωμάτων ή/και σημείων δυσλειτουργίας των νεύρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη μετά από αποκλεισμό άλλων αιτίων νευροπάθειας1. Υπολογίζεται ότι 59% των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) έχουν μία ή περισσότερες μορφές νευροπάθειας.

Οι κυριότερες μορφές είναι:

  1. Συμμετρική αισθητικοκινητική ή περιφερική νευροπάθεια. Αποτελεί τη συνηθέστερη μορφή (45% των ασθενών με ΣΔΤ2) και συχνά θεωρείται συνώνυμη με την διαβητική νευροπάθεια. Κλασσικά έχει τη μορφή «κάλτσα – γάντι».
  2. Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος.
  3. Πολυριζοπάθειες.
  4. Μονονευροπάθειες, εστιακές ή πολυεστιακές.

Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για την ύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας2,3 κατά τη διάγνωση του ΣΔΤ2 και 5 έτη μετά τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔΤ1) και στη συνέχεια τουλάχιστον κάθε χρόνο. Οι τεχνικές εξέτασης για νευροπάθεια που προτείνει η Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Διαβητικό Πόδι (International Working Group on the Diabetic Foot, IWGDF) αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος ή η παραπομπή σε νευρολόγο σπάνια χρειάζονται για τη διάγνωση, εκτός από καταστάσεις που η κλινική εικόνα είναι άτυπη, η διάγνωση ασαφής ή υποψιαζόμαστε διαφορετική αιτιολογία3.

Στην πράξη όμως, συχνά, λόγω του αυξημένου φόρτου εργασίας, σε συνδυασμό με την υποστελέχωση των περισσότερων νοσοκομειακών μονάδων, ο έλεγχος για διαβητική νευροπάθεια των ασθενών και κυρίως των ασυμπτωματικών παραλείπεται στην κλινική εξέταση που κάνουν οι ιατροί.

Στο Διαβητολογικό Ιατρείο της νοσοκομειακής μονάδας «Αμαλία Φλέμιγκ» έγινε προσπάθεια ελέγχου για ύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας σε ασθενείς που επισκέπτονταν το ιατρείο, με κατανάλωση του ελάχιστου απαιτούμενου χρόνου εξέτασης. Σκοπός ήταν να αναδειχθεί αφ΄ ενός η έκταση του προβλήματος, και αφ’ ετέρου ότι η πρακτική αυτή είναι εύκολη και σύντομη και μπορεί να γίνει μέρος της υποχρεωτικής κλινικής εξέτασης των διαβητικών ασθενών.

Για το λόγο αυτό πραγματοποιήθηκε προοπτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν οι διαβητικοί ασθενείς που προσήλθαν στο ιατρείο κατά το διάστημα 8/2015 – 12/2016. Οι ασθενείς αρχικά ερωτώντο για ύπαρξη συμπτωμάτων νευροπάθειας (καύσος, νυγμοί, κράμπες, κτλ.) ή/και αρτηριοπάθειας (διαλείπουσας χωλότητας). Κατόπιν εφαρμοζόταν μονοϊνίδιο 10g σε 3 θέσεις σε κάθε πόδι (1ο δάκτυλο, 1ο και 5ο μετατάρσιο πελματιαίως, δηλαδή συνολικά 6 σημεία, Εικόνα 1) και βιοθεσιόμετρο στην κορυφή του μεγάλου δακτύλου κάθε ποδός (Εικόνα 2). Παθολογικό θεωρήθηκε το μονοϊνίδιο για τιμές <6/6 σημεία και το βιοθεσιόμετρο >20mV σε άτομα μέχρι και 65 ετών και >25mV για ασθενείς μεγαλύτερους από τα 65 έτη.

Στη μελέτη εφαρμοζόταν δηλαδή οι τεχνικές 1-3 του Πίνακα 1 της IWGDF, με τη διαφορά ότι αντί διαπασών χρησιμοποιήθηκε το βιοθεσιόμετρο.

Για οικονομία χρόνου, η όλη διαδικασία γινόταν από ποδολόγο ή επισκέπτρια υγείας σε άλλο χώρο, πριν από το κανονικό ραντεβού. Το λοιπά στοιχεία καταγράφονταν αργότερα από τον ιατρικό φάκελο του ασθενούς. Η διαδικασία χρονομετρήθηκε και διαρκούσε λιγότερο από 2,5min για κάθε ασθενή.

Συνολικά μελετήθηκαν 242 διαδοχικοί ασθενείς με διαβήτη (233 με ΣΔ2), ηλικίας 17-90 ετών (65,4+11,9, x+SD). Από αυτούς οι 122 ήταν άνδρες και οι 104 (43%) ελάμβαναν αγωγή με ινσουλίνη. Από τους ανωτέρω 242 μελετηθέντες ασθενείς, οι 96 (40%) είχαν αντικειμενικά ευρήματα νευροπάθειας, με 47 από αυτούς (το 49%) να είναι ασυμπτωματικοί (Σχήμα 1). Από τους 96 ασθενείς με ευρήματα διαβητικής νευροπάθειας, το 74% παρουσίαζε διαβήτη για περισσότερο από 10 έτη, ενώ 81/96 (84%) είχαν επί πλέον αρτηριακή υπέρταση και 69/96 (72%) δυσλιπιδαιμία. Οι 18/96 (19%) είχαν συγχρόνως και διαλείπουσα χωλότητα και οι 49/96 (51%) έφεραν ακατάλληλα υποδήματα. Μόνο οι 19/96 (20%) είχαν επισκεφθεί ιατρείο διαβητικού ποδιού.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε αδρό επιπολασμό νευροπάθειας 40% σε μια συγκεκριμένη στιγμή της ζωής των κατ΄ εξοχήν τύπου 2 διαβητικών ασθενών μας, εκ των οποίων περίπου 3 στους 4 είχαν διάρκεια διαβήτη άνω της 10ετίας. Τα αποτελέσματα αυτά εναρμονίζονται με την διεθνή βιβλιογραφία, που φαίνεται ότι 45% των ατόμων με ΣΔΤ2 και 54-59% των ατόμων με ΣΔΤ1 θα παρουσιάσουν νευροπάθεια κατά τη διάρκεια της ζωής τους4 και ότι ο επιπολασμός της νευροπάθειας είναι άνω του 50% σε ασθενείς με μακρά διάρκεια διαβήτη5.

Είναι αξιοσημείωτο ότι, με βάση τα ευρήματά μας, ένας στους δύο ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια δεν παρουσίαζε υποκειμενικά ενοχλήματα.

Συνεπώς, με ενασχόληση λιγότερο από 2,5min για κάθε ασθενή μπορεί να γίνει ικανοποιητικό screening για έλεγχο διαβητικής νευροπάθειας σε κάθε διαβητολογικό ιατρείο. Αυτά τα 2,5min θα συμβάλουν στην έγκαιρη αντιμετώπιση των επιπλοκών της νευροπάθειας και στην βελτίωση της ποιότητας ζωής των διαβητικών ασθενών, με την παροχή οδηγιών και την παραπομπή σε  ειδικό ιατρείο φροντίδας διαβητικού ποδιού. Ιδιαίτερα δε επιβεβλημένος είναι αυτός ο ολιγόλεπτος έλεγχος σε άτομα με διάρκεια διαβήτου άνω των 10 ετών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43:817.
  2. http://iwgdf.org/guidelines/summary-guidance-for-the-daily-practice-2015.
  3. Διαβητική νευροπάθεια. Στο: Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Αθήνα, 2017, 129-138.
  4. Russell JW, Zilliox LA. Diabetic neuropathies. Continuum (Minneap Minn). 2014; 20: 1226-1140.
  5. Deli G, Bosnyak E, Pusch G, Komoly S, Feher G. Diabetic Neuropathies: Diagnosis and Management. Neuroendocrinology 2013; 98: 267–280

Αυξημένη Τροπονίνη του Ορού σε Μη Στεφανιαίους Ασθενείς

Περίληψη

Η καρδιακή τροπονίνη μπορεί να αυξηθεί σε διάφορες παθήσεις άλλες εκείνου του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ως εκ τούτου, η ακριβής διάγνωση στον ασθενή με αυξημένα επίπεδα τροπονίνης του ορού έχει σημαντική σημασία στην κάθε περίπτωση. Tα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης σε οξείες και χρόνιες νόσους, καρδιακή ανεπάρκεια, συστηματικές νόσους, λοιμώξεις, νεφρική ανεπάρκεια, ιατρογενείς καταστάσεις και αθλητές αντοχής, γενικώς παρέχουν σημαντική προγνωστική πληροφόρηση. Η γνώση όσον αφορά την επίπτωση, κλινική συσχέτιση και κλινική σημασία των αυξημένων επιπέδων της τροπονίνης του ορού στις εν λόγω καταστάσεις είναι σημαντική με βάση την ευρεία και ενίοτε την χωρίς λόγω εκτέλεση της εξετάσεως στην καθημερινή κλινική πράξη.

Increase of serum Troponin in Non-Coronary disease

Makina – Koussi A B’ Department of Internal Medicine, General Hospital of Elefsis “Thriassio”, Athens

Abstract

Cardiac troponin can be increased in various diseases other than acute myocardial infarction. Therefore, the accurate diagnosis in patient with elevated levels of serum troponin has important significance. The elevated troponin levels in acute and chronic diseases, cardiac failure, systemic diseases, infections, renal failure, iatrogenic situations and endurance athletes generally provide important prognostic information. Knowledge concerning about the incidence, clinical relevance and clinical significance of elevated serum troponin in these situations is important based on the wide and sometimes unnecessary test in everyday clinical practice.

Εισαγωγή

Tα νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος αποτελούν τις κυριότερες διαταραχές στα αναπτυγμένα κράτη. Η επίπτωση αυξάνεται προοδευτικά από 5% σε ηλικία 20 ετών έως 75% σε ηλικία >75ετών. Η καρδιαγγειακή νόσος, παρά τις επιτευχθείσες προόδους, συνεχίζει να αποτελεί την πιο συχνή αίτια θανάτου και ευθύνεται για το 40% όλων των θανάτων και περίπου των ¼ αυτών των θανάτων είναι αιφνίδιοι.

Η ισχαιμική καρδιοπάθεια προκαλεί περισσότερους θανάτους και αναπηρίες και μεγαλύτερα οικονομικά κόστη από οποιαδήποτε άλλη νόσο στον αναπτυγμένο κόσμο. Τα περισσότερα καρδιαγγειακά συμβάντα οφείλονται σε ρήξη της στεφανιαίας πλάκας η οποία είναι η κύρια αιτία του οξέως στεφανιαίου συνδρόμου σε όλο του το εύρος (ασταθής στηθάγχη μέχρι βαρείας νεκρώσεως του μυοκαρδίου).¹

Όπως είναι γνωστό, η προσέγγιση του ασθενούς με καρδιακή νόσο βασίζεται στο ιστορικό, κλινική εξέταση και εργαστηριακές εξετάσεις (ηλεκτροκαρδιογράφημα, ακτινογραφία και υπερηχογράφημα της καρδίας, καθετηριασμός της καρδίας, στεφανιαία αρτηριογραφία). Τελευταία έχουν προστεθεί διάφοροι βιολογικοί δείκτες νεκρώσεως του μυοκαρδίου (κρεατινική φωσφοκινάση – CK, το ισοένζυμο ΜΒ της CK, μυοσφαιρίνη και η ειδική μυοκαρδιακή τροπονίνη I). Η μέτρηση των τροπονινών παρουσιάζει αξιόλογη διαγνωστική αξία και έτσι σήμερα προτιμούνται αυτοί οι βιοχημικοί δείκτες για το έμφραγμα του μυοκαρδίου και γενικότερα στην ισχαιμική καρδιακή νόσο. Η τροπονίνη όμως, δεν αυξάνεται μόνο στην ισχαιμική καρδιοπάθεια, άλλα μπορεί να αυξηθεί και σε σημαντικό αριθμό άλλων παθήσεων μη στεφανιαίας αιτιολογίας.²

Στο παρόν άρθρο επιχειρείται η προσέγγιση της αυξημένης τροπονίνης του ορού σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο. Όπως αναφέρθηκε, η καρδιακή τροπονίνη είναι υψηλής ειδικότητας καρδιακός δείκτης της μυοκαρδιακής βλάβης.3,4 Οπωσδήποτε, οι αυξήσεις της τροπονίνης του ορού δείχνουν την παρουσία, αλλά όχι τον μηχανισμό, της μυοκαρδιακής βλάβης και η μυοκαρδιακή βλάβη μπορεί να παρατηρηθεί από διάφορους μηχανισμούς άλλων εκείνων της οξείας ισχαιμίας. Αν και η ενδελεχής κλινική εκτίμηση και ο χρόνος της πορείας αυξήσεως της τροπονίνης θα βοηθήσει συχνά στην διάκριση του οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου από άλλες αιτίες, η γνώση όσον αφορά τις πιθανές αυξήσεις της τροπονίνης στις εν λόγω καταστάσεις μπορεί να ελαχιστοποιήσει την μη απαραίτητη δυσφορία και το συνεπαγόμενο οικονομικό κόστος των καρδιακών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της στεφανιαίας νόσου. Ο κατάλογος των κλινικών καταστάσεων άλλων εκείνων της οξείας στεφανιαίας νόσου και καρδιακής ανεπάρκειας που μπορεί να συνοδεύονται με αύξηση της τροπονίνης του ορού είναι μεγάλος και φαίνονται στον Πίνακα 1. Στο παρόν άρθρο γίνεται αναλυτική αναφορά των παθήσεων που συνδέονται με αυξημένη τροπονίνη του ορού σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο.

Τροπονίνη

Τα τελευταία χρόνια στον εργαστηριακό έλεγχο προστέθηκαν οι τροπονίνες ως εξαιρετικά ειδικοί και ευαίσθητοι βιολογικοί δείκτες μυοκαρδιακής βλάβης. Ταχύτατα έγιναν δημοφιλείς και άρχισαν να χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, όμως, συχνά λανθασμένα. Οι τροπονίνες προσφέρουν κλινική βοήθεια στη διάγνωση της μυοκαρδιακής βλάβης, στην πρόγνωση ασθενών με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο και στην καθοδήγηση της αντιθρομβωτικής αγωγής. Οι τροπονίνες αποτελούν σύνολο τριών δομικών πρωτεϊνών (ισόμερη C,T και I) των σκελετικών και μυοκαρδιακών κυττάρων που ελέγχονται από τρία διαφορετικά γονίδια1,2. Οι τροπονίνες εδράζονται στο μόριο της ακτίνης και ρυθμίζουν τη μυϊκή σύσπαση. Κάθε 7 μόρια ακτίνης περιβάλλονται από ένα μόριο τροπομυοσίνης που στο άκρο φέρει ένα μόριο τροπονίνης. Η μυϊκή σύσπαση αρχίζει με την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο και η σύνδεσή τους με το ισομερές I αποσυνδέεται από την ακτίνη αναστέλλοντας την παρεμποδιστική δράση του στην αντίδραση ακτίνης-μυοσίνης. Το ισομερές ρυθμίζει τη λειτουργία του όλου συστήματος μέσω της ρυθμιστικής πρωτεΐνης τροπομυοσίνης. Οι τροπονίνες έχουν ισομορφές που ευρίσκονται αποκλειστικά στα μυοκαρδιακά κύτταρα (cTnT, cTnl και cTnC) όμως η αναλογία μεταξύ σκελετικής και καρδιακής τροπονίνης είναι 60% για την τροπονίνη I, 90% για την Τα και πλέον του 90% για την C. Έτσι, η τροπονίνη C δεν χρησιμοποιείται ως καρδιακός δείκτης, ενώ η τροπονίνη Ι πλεονεκτεί ως προς την ειδικότητα σε σύγκριση με την τροπονίνη Τ. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορεί να υπάρξουν με την τροπονίνη Τ σε καταστάσεις όπως η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι μυοπάθειες, η παρουσία ετεροφιλικών αντισωμάτων, κ.α.

Ο χρόνος αυξήσεως των τροπονινών είναι ανάλογος αυτού της κρεατινικής φωσφοκινάσης. Προκειμένου η ευαισθησία να είναι ικανοποιητική χρειάζεται η παρέλευση χρονικού διαστήματος 4-6 ωρών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων της μυοκαρδιακής βλάβης. Τα επίπεδα των τροπονινών παραμένουν υψηλά για 10-14 ημέρες, ενώ η κρεατινική φωσφοκινάση επανέρχεται εντός φυσιολογικών ορίων μετά παρέλευση 48-78 ωρών. Η μέτρηση των τροπονινών είναι σχετικώς ευχερής, ακόμη και παρά την κλίνη του ασθενούς.

Οι φυσιολογικές τιμές της τροπονίνης ποικίλλουν, ενώ το σύνηθες όριο για να χαρακτηριστεί μια βλάβη ως μυοκαρδιακής προελεύσεως είναι 0,1ng/ml και για τον χαρακτηρισμό εμφράγματος του μυοκαρδίου είναι 1,5 ng/ml. Γενικότερα, ο χρόνος εμφανίσεως των τροπονινών είναι ο ακόλουθος:

  • Χρόνος αρχικής εμφανίσεως: 3-12 ώρες
  • Χρόνος εμφανίσεως μέγιστης τιμής: 12-96 ώρες
  • Χρόνος επανόδου στο φυσιολογικό: 5-14 ώρες

Αιτίες Αυξήσεως της Τροπονίνης σε Μη Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Αυξήσεις της τροπονίνης του ορού έχουν αναφερθεί σε διάφορες κλινικές καταστάσεις άλλες εκείνων άλλες εκείνων του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Στην συνέχεια αναφέρονται ορισμένες των αιτίων που ευθύνονται για την αύξηση της τροπονίνης του ορού επί απουσίας θρομβωτικής αποφράξεως της στεφανιαίας αρτηρίας (Πίνακας 1).3-8

Η αύξηση της τροπονίνης του ορού σε ασθενείς χωρίς μυοκαρδιακή νέκρωση επιβάλλει την άμεση έρευνα της προκαλούσης αιτίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα διαφόρων ερευνών έχει προσδιοριστεί ότι ένας μικρός αριθμός των αυξήσεων της τροπονίνης του ορού μπορεί να οφείλεται σε δομική καρδιακή νόσο επί απουσίας οποιαδήποτε οξείας εξεργασίας. Οι αυξήσεις της τροπονίνης που παρατηρούνται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να οφείλονται σε δομικές ανωμαλίες και σταθερά συνοδεύονται με παθολογική ένδειξη βλάβης του μυοκαρδίου.3-8

1. Ταχυαρρυθμίες

Η υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, η κοιλιακή ταχυκαρδία, η κολπική μαρμαρυγή με ταχεία κοιλιακή ανταπόκριση (με υψηλή κοιλιακή απάντηση) ή οποιοδήποτε άλλη ταχυκαρδία μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της τροπονίνης δια της αυξήσεως των αναγκών του μυοκαρδίου σε οξυγόνο χωρίς καρδιακή στεφανιαία στένωση. Ο μηχανισμός που ευθύνεται για αυτό το φαινόμενο είναι η πρόσκαιρη μονοκυτταρική βλάβη λόγω της αιμοδυναμικής καταστολής.⁹

Η εκλεκτική καρδιομετατροπή, με την χρήση συγχρονισμένων shock μεγαλύτερων των 1370V, δεν συνοδεύεται με σημαντική αύξηση της τροπονίνης10.

Πάντως τα πολλαπλά shocks για την κοιλιακή ταχυκαρδία κατά την διάρκεια της καρδιοπνευμονικής αναζωογόνησης αυξάνουν τα επίπεδα της τροπονίνης, γεγονός που μπορεί να καταστήσει δύσκολη τη διάγνωση της μη ST ανυψώσεως εμφράγματος του μυοκαρδίου.¹¹

2. Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια – οξύ πνευμονικό οίδημα, τα επίπεδα της τροπονίνης μπορεί να αυξηθούν χωρίς ισχαιμία στην καρδιακή ανεπάρκεια.¹² Οι λόγοι για την υψηλή επίπτωση της αυξημένης τροπονίνης στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια είναι εισέτι μη γνωστοί. Έχει υποτεθεί ότι το αυξημένο κοιλιακό προφορτίο προκαλεί μυοκαρδιακή καταπόνηση που μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση τροπονίνης.

3. Περικαρδίτις

Αν και οι τροπονίνες δεν ανευρίσκονται στο περικάρδιο, η τροπονίνη έχει αναφερθεί ότι αυξάνεται στο 32-42% των περιπτώσεων της οξείας περικαρδίτιδας ως συνέχεια της προσβολής του περικαρδίου από την φλεγμονώδη εξεργασία.¹³ Οι αυξήσεις της τροπονίνης αντανακλούν την ύπαρξη ορισμένης βλάβης του μυοκαρδίου με συνέπεια η οξεία περικαρδίτις να μιμείται οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και δια τούτο αποκαλείται μυοπερικαρδίτις.

4. Οξεία μυοκαρδίτις

Η πρωτοπαθής μυοκαρδίτις είναι κυρίως ιογενούς αιτιολογίας η οποία προκύπτει ως μετανδογενή αυτοάνοση απάντηση. Η οξεία μυοκαρδίτις μπορεί να προκαλέσει στεφανιαία αγγειοκινητική διαταραχή καθιστώντας δυνατή την επίπτωση αγγειοσπασμού των στεφανιαίων. Αυτός ο αγγειόσπασμος μπορεί να είναι ο λόγος για το άτυπο θωρακικό άλγος σε άτομα με μυοκαρδίτιδα, το οποίο μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση κατά πόσον ή όχι η παρατηρούμενη αύξηση της τροπονίνης οφείλεται στην μυοκαρδίτιδα ή είναι ισχαιμικής αιτιολογίας.¹⁴

5. Πνευμονική εμβολή

Σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή διάφορες μελέτες έχουν δείξει αύξηση των επιπέδων της τροπονίνης. Έχει βρεθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνδυάζονται με πτωχή πρόγνωση των ασθενών. Ο Βecattini και συν.¹⁵ σε μια μετα-ανάλυση 20 μελετών με 1985 ασθενείς με πνευμονική εμβολή, βρήκαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνοδευόταν με σημαντική, βραχείας διάρκειας, θνητότητα ως αποτέλεσμα την πνευμονικής εμβολής και άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα.

6. Οξύ διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής.

Το οξύ διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής είναι επείγουσα χειρουργική κατάσταση και χαρακτηρίζεται από τον διαχωρισμό των στρωμάτων εντός του τοιχώματος της αορτής. Η νόσος παρατηρείται μεταξύ της έκτης και εβδόμης δεκαετίας της ζωής. Η νόσος μιμείται το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, άλλα η θεραπεία μεταξύ των δυο αυτών των καταστάσεων είναι ριζικά διαφορετική. Η τροπονίνη μπορεί να είναι αυξημένη στο διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής σε ποσοστό μεγαλύτερο του 28% των ασθενών. Ο λόγος για τον οποίο η τροπονίνη είναι αυξημένη στο διαχωρισμό της αορτής δεν είναι πλήρως κατανοητός, αν και έχουν προταθεί ως πιθανές αιτίες η στεφανιαία επιβάρυνση και οι αυξημένες ανάγκες. Πολλάκις, η διάγνωση του διαχωρισμού της αορτής είναι λανθασμένη και διαγιγνώσκεται ως οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Αυτό έχει επιβλαβείς συνέπειες λόγω του διαφορετικού τρόπου θεραπευτικής αντιμετώπισης.

7. Καρδιομετατροπή

H καρδιομετατροπή είναι η αποκατάσταση του φυσιολογικού κολπικού ρυθμού με χημικά ή ηλεκτρικά μέσα. Η καρδιομετατροπή μπορεί να προκαλέσει ήπια, αλλά σημαντική, αύξηση των επιπέδων των καρδιακών τροπονινών. Αυτή η αύξηση είναι περισσότερο έντονη μεταξύ των ασθενών με σχετικώς μεγάλη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.¹⁶

8. Σήψη / Σηπτικό Shock

Ως γνωστό, η σήψη οφείλεται σε λοιμώξεις ή τοξίνες των βακτηρίων στο αίμα ή άλλους ιστούς και ευθύνεται για μεγάλο ποσοστό θανάτων ετησίως. Η σήψη συχνά συνοδεύεται με βιοχημικές μεταβολές, όπως είναι υψηλές συγκεντρώσεις του παράγοντα νεκρώσεως όγκου α, ιντερλευκινη 6, C -αντιδρώσα πρωτεΐνη και συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετός, ρίγος, εφίδρωση, υπόταση και διανοητικές διαταραχές. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου 12-85% ασθενών που εισάγονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας με σήψη, σοβαρά σήψη και σηπτικό shock άλλα χωρίς οξεία στεφανιαία νόσο έχουν αυξημένη τροπονίνη η οποία αιτιολογικά δεν οφείλεται σε περιορισμένη αιματική ροή. Φαίνεται ότι η απελευθέρωση της τροπονίνης μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της παροδική απώλειας της ακεραιότητας της μεμβράνης, της άμεσης κυτταροτοξικότητας των βακτηριακών ενδοτοξινών, της μικροαγγειακής θρομβωτικής δυσλειτουργίας και βλάβης από επανεξίδρωση. Γενικότερα, η αυξημένη τροπονίνη σε ασθενείς με σήψη συνοδεύεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.

9. Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο

To αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) οφείλεται στους ίδιους παράγοντες κινδύνου όπως η στεφανιαία νόσος και διακρίνεται σε δυο υποτύπους: ισχαιμικό (88%) και αιμορραγικό (12%) με επιπλέον διαίρεση του αιμορραγικού ΑΕΕ σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (9%) και υπαραχνοειδή αιμορραγία (3%). Αυξημένα επίπεδα τροπονίνης έχουν αναφερθεί σε όλους τους τύπους ΑΕΕ. Η ακριβής αιτιολογία της αυξημένης τροπονίνης και μυοκαρδιακής βλάβης στην περίπτωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας είναι η διαταραχή του ισοζυγίου του αυτόνομου νευρικού συστήματος, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την εκσεσημασμένη συμπαθητική δραστηριότητα και αυξημένη επίδραση των κατεχολαμινών επί των μυοκαρδιακών κυττάρων. Από τις διάφορες ανακοινώσεις προκύπτει ότι αύξηση της τροπονίνης περίπου 10% σε ασθενείς με ΑΕΕ συνδυάζεται με όχι καλή έκβαση.¹⁸,¹⁹

10. Οξύ Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας

Το οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΑRDS) χαρακτηρίζεται από βαριά δύσπνοια αιφνίδιας ενάρξεως, υπεραιμία και διάχυτες πνευμονικές διηθήσεις που οδηγούν σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Το ARDS προκαλείται από διάχυτη πνευμονική βλάβη διαφόρων παθολογικών και χειρουργικών παθήσεων. Στο ARDS μπορεί να παρατηρηθεί αγγειοσύσπαση και θρόμβωση και προκαλείται πνευμονική υπέρταση με αποτέλεσμα την καταπόνηση της δεξιάς κοιλίας και βλάβη του μυοκαρδίου. Οι ασθενείς με ARDS εμφανίζουν υψηλή επίπτωση της μυοκαρδιακής βλάβης και αυξημένη τροπονίνη. Πράγματι, σε μία μελέτη με 248 ασθενείς με ΑRDS οι 89 είχαν αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες και/ή τροπονίνη του ορού ήταν αυξημένη.20

11. Νεφρική Ανεπάρκεια

Σεασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια παρατηρούνται συχνά παρατεταμένα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης. Η επίπτωση των αυξημένων τιμών τροπονίνης μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια επί απουσίας κλινικά εμφανούς ισχαιμίας μπορεί να είναι υψηλή, περίπου στο 53%. Στους συμτωματικούς ασθενείς με υπόνοια οξείας στεφανιαίας νόσου, η αύξηση της τροπονίνης συνδυάζεται με ανεπιθύμητες εκβάσεις ασχέτως προς τη νεφρική ανεπάρκεια.²¹

Παρά ταύτα, σε ασθενείς με προκεχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση της τροπονίνης αναπτύσσεται σε υψηλότερα επίπεδα και υψηλή τροπονίνη εξακολουθεί να διαπιστώνεται για μακρότερες περιόδους. Οι ασθενείς με τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας έχουν ήδη αυξημένες τιμές τροπονίνης πριν συμβεί οξύ καρδιακό επεισόδιο. Αν και οι ακριβείς αιτίες αυξήσεως της τροπονίνης στην νεφρική ανεπάρκεια εξακολουθούν να είναι υπό συζήτηση, οι ασθενείς με αυξημένη τροπονίνη γενικά έχουν επιδείνωση της κλινικής εκβάσεως έναντι εκείνων με φυσιολογική τροπονίνη.²²

12. Χρόνιες Συστηματικές Νόσοι

Σε ασθενείς με συστηματική υπέρταση έχει βρεθεί ότι αυτή συνοδεύεται με αυξημένες τιμές της μη καρδιοισχαιμικής τροπονίνης. Συγκριτικά με τους αρνητικούς σε τροπονίνη ασθενείς, αυτοί με θετική τροπονίνη τείνουν να έχουν πλέον συχνά ιστορικό αρτηριακής υπερτάσεως. Εν τούτοις, σε μια αναδρομική μελέτη με 183 ασθενείς που είχαν ιστορικό συστηματικής υπερτάσεως (p=0,283) δεν βρέθηκε διαφορά στις οριακές συγκεντρώσεις της τροπονίνης. Σε μια πολυπαραγοντική παλινδρομική ανάλυση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, αυτές ανεξαρτήτως συνοδευόταν με αυξημένη τροπονίνη. Στο γενικό πληθυσμό, η τροπονίνη αυξάνεται σπανίως σε άτομα με ή χωρίς τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Ακόμη και ελάχιστη αύξηση της τροπονίνης μπορεί να δείχνει την παρουσία υποκλινικής καρδιακής βλάβης και έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, με την προϋπόθεση ότι θα πρέπει να εξετάζεται η σημασία της για την έκβαση.²³

13. Πνευμονική Υπέρταση

Σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση τα επίπεδα της τροπονίνης του ορού είναι αυξημένα στο 14-20% των περιπτώσεων. Τα αυξημένα επίπεδα της τροπονίνης συνδυάζονται με χαμηλή διετή επιβίωση, 24% έναντι 81%, με φυσιολογικά επίπεδα τροπονίνης του ορού.

14. Χημειοθεραπεία

Είναι γνωστόν ότι ορισμένοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαφόρων κακοήθων νεοπλασιών προκαλούν καρδιοτοξικότητα. Σε μια σειρά 179 ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση χημειοθεραπείας παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές τροπονίνης σε 57 ασθενείς (32%), στους οποίους η υπερηχογραφική καρδιακή μελέτη έδειξε την ύπαρξη μέσης ελάττωσης του κλάσματος εξωθήσεως κατά 18%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στην ομάδα με μη αυξημένη τροπονίνη ήταν 2,5% (p<0.001). Για τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία, η αυξημένη τροπονίνη προδιαθέτει σε κλινικώς σημαντική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας τουλάχιστον 3 μήνες προ της εμφανίσεως. Επιπρόσθετα, η παρατεταμένη αύξηση της τροπονίνης ένα μήνα μετά την τελευταία χημειοθεραπεία προμηνύει κατά 85% ότι υπάρχει πιθανότητα για μείζονα καρδιακά συμβάματα εντός του πρώτου έτους συνεχούς παρακολουθήσεως.²⁵

15. Αμβλεία Κάκωση του Θώρακα

Σε περιπτώσεις ασθενών με κάκωση του θώρακα, η ευαισθησία της τροπονίνης για την διάγνωση μωλωπισμού της καρδιάς είναι 12-23% ενώ, η ειδικότητα κυμαίνεται από 97% μέχρι 100%. Φαίνεται ότι η αυξημένη τροπονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για την διαπίστωση των ασθενών που έχουν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας.²⁶

16. Αθλητές Αντοχής

Οι αυξήσεις των καρδιακών βιοδεικτών στους αθλητές μετά από εκσεσημασμένη άσκηση εμπλέκουν την διαφορική διάγνωση και αυτό μπορεί να συνεπάγεται απρόσφορες συνέπειες. Σε μια ομάδα ασυμπτωματικών τερματισάντων αθλητών μετά από αρκετές ώρες, διαπιστώθηκε ότι υπάρχουν αυξημένες συγκεντρώσεις τροπονίνης, μεγαλύτερες του 99% των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών στο 23%. Εντός τριών μηνών μετά τα συμβάματα, 21 άτομα με θετική τροπονίνη υπεβλήθησαν σε εκτεταμένη καρδιακή εξέταση, κατά την οποίαν σε όλους πλην ενός (είχε στεφανιαία καρδιακή νόσο) δεν διαπιστώθηκαν σημεία παραμένουσης καρδιακής βλάβης. Σε άλλες μελέτες στις οποίες έγινε προσδιορισμός της τροπονίνης 1 και 3 ώρες μετά έντονη άσκηση δεν παρατηρήθηκε αύξηση της τροπονίνης στους εν λόγω αθλητές.²⁷

17. Ψευδώς Θετική Τροπονίνη

Το σύμπλεγμα της τροπονίνης ευρίσκεται στην παχεία ίνα του σκελετικού και μυοκαρδιακού μυός. Όπως αναφέρθηκε, η υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα της καρδιακής τροπονίνης για την διαπίστωση της μυοκαρδιακής βλάβης είναι καλώς κατοχυρωμένη. Παρά ταύτα, διάφοροι παράγοντες μπορεί να παρεμβαίνουν στον προσδιορισμό της τροπονίνης με συνέπεια να προκαλούνται ψευδώς αυξημένες συγκεντρώσεις, όπως ετεροφιλικά αντισώματα, ρευματοειδής παράγοντας, θρόμβοι ινικής, μικροσωματίδια και τεχνικές βλάβες του αναλυτή. Ο ρόλος των ετεροφιλικών αντισωμάτων στον προσδιορισμό της τροπονίνης έχει αναφερθεί σε διάφορες μελέτες και η επίπτωση κυμαίνεται από 0,17% μέχρι 40%.Ο ρευματοειδής παράγοντας είναι άλλη αιτία που επηρεάζει τον ανοσολογικό προσδιορισμό. Έχει αναφερθεί ότι 5% των υγιών ασθενών μπορεί να έχουν κυκλοφορούντα ρευματοειδή παράγοντα και περίπου 1% των ασθενών με αυξημένα επίπεδα τροπονίνης μπορεί να έχουν αυτή την αύξηση αποκλειστικά επειδή υπάρχει ο ρευματοειδής παράγοντας. Οι εκτεταμένοι θρόμβοι είναι ένας άλλος παράγοντας πού αυξάνει ψευδώς την τροπονίνη.

 Συμπεράσματα

  • Η τροπονίνη είναι ένας υψηλής ευαισθησίας βιοδείκτης που βοηθά στον προσδιορισμό της μυοκαρδιακής κυτταρικής βλάβης, η οποία συχνά, αλλά όχι πάντοτε, οφείλεται σε θρομβωτική απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας. Κατά συνέπεια, ενώ η τροπονίνη μπορεί να είναι χρήσιμη για τον ”αποκλεισμό” του χωρίς ανύψωση του ST διαστήματος εμφράγματος του μυοκαρδίου, είναι λιγότερο χρήσιμη για την ‘‘επιβεβαίωση‘‘ αυτού του συμβάντος επειδή δεν είναι ειδική για το οξύ στεφανιαίο συνδρόμο. Αυτά έχουν ως συνέπεια, εάν η εξέταση της τροπονίνης εφαρμόζεται αδιακρίτως σε ευρύ πληθυσμό με χαμηλή πιθανότητα της θρομβωτικής νόσου, η θετική προβλέψιμη αξία για το έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανύψωση του ST διαστήματος να είναι περιορισμένη σε μεγάλο βαθμό.
  • Η αυξημένη τροπονίνη επί απουσίας του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου εξακολουθεί να έχει σημαντική προγνωστική αξία και ο έλεγχος αυτής μπορεί να δικαιολογείται επί τη βάσει αυτού του σημείου. Οι αυξήσεις της τροπονίνης σε διάφορες καταστάσεις έχουν προβλέψιμο ρόλο όσον αφορά την βραχεία και μακράς διαρκείας επιβίωση. Οι λόγοι για την αύξηση της θνητότητας είναι ελάχιστα γνωστοί, αλλά μπορεί να σχετίζονται με διάφορους παράγοντες όπως η μυοκαρδιακή νέκρωση με απώλεια μυοκυττάρων ή υποκείμενη λανθάνουσα νόσο της στεφανιαίας αρτηρίας.
  • Οι καρδιακές τροπονίνες έχουν γίνει αποδεκτές ως ο χρυσός κανόνας στη διάγνωση και διαστρωμάτωση του κινδύνου των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, αλλά η παρερμηνεία των διαπιστουμένων επιπέδων τροπονίνης στο επείγον τμήμα μπορεί να προκαλέσει σύγχυση όσον αφορά τη διάγνωση και τις κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τις μη ισχαιμικές αιτίες της αυξήσεως της τροπονίνης, όπως επίσης της παθοφυσιολογίας και της κλινικής επίδρασης αυτών των καταστάσεων στην προσπάθεια προκειμένου να προλάβουν τις μη απαραίτητες επεμβατικές και μη επεμβατικές θεραπείες και εισαγωγές στην καρδιολογική μονάδα επειγούσης φροντίδας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Τhygesen K, Alpert JS, White HD, Joint ESC/ ACCF/ AHA/ WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal Definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2525-2538.
  2. Giannitsis E Katus HA Cardiac troponin level evaluations not related to acute urinary syndrome. Nat Rev Cardiol 2013; 10: 623-634.
  3. Tanindi A, Cermi M. Troponin elevation in creditions other than a cute coronary syndrome. Vasc Health Risc Manag 2011; 7: 597-603.
  4. Giannitsis E, Kurtz K,Hallemayer K, et al. Analytical validation of a high sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 2010; SO: 256-261.
  5. Ganong’sReview of Human  Physiology. 24th Edition. ISBN978-0-07-178003-2. The Mc Graw Hill Companies , Inc 2012.
  6. Ceccuti A, Corsini L, Finotto R, Perazzi C. Comparison of all cardiac troponin I in serum and heparin plasma with the dimension RxL assar. Clin Chem 2002; 48: 790-791.
  7. deLemos JA. Increasing the sensitivity assays for cardiac troponins: a review. JAMA 2013; 309: 2262-2269.
  8. Gibson CM, Morrow DA. Elevated cardiac troponin concentration in the absence of an acute coronary syndrome. Up To Date 2017.
  9. Redfearn Dp, Ratib K, Marshall HJ, Griffith MJ. Supraventricular tachycardia promotes release of troponin T in patients with normal coronary arteries. Int J Cardiol 2005; 102: 521-522.
  10. Neumanr G, Hang C, Ganzer H, et al. Plasma levels of troponin T after electrical cardioversion at atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol 1997; 80: 1367-1369.
  11. Műllner M, Hirschl MM, Heckner H, et al. Creatinine kinase Mb fraction and cardiac troponin T to diagnose acute myocardial infarction after cardiopulmonary resuscitation J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1220-1225.
  12. Peacock WF, De Marko Fonarow GC, et al. Adhere Investigators. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Eng J Med 2008; 358: 2117-2126.
  13. Imizao M, Demichelis B, Cechi E, et al. Cardiac troponin T in acute pericarditis. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2144-2148.
  14. Yilmaz A, Mahrhoidt H, Athanasiadis A, et al. Coronary vasospasm as the underlying cause for chest pain in patients with PVB19 myocarditis. Heart 2008; 94: 1456-1463.
  15. Βaccatini C, Vedovati MC, Angelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007; 116: 427-433.
  16. Piechota W, Gielerak G, Ryczek KR, et al. Cardiac troponin T after external electrical cardioversion for atrial fibrillation as a marker of myocardial injury – a preliminary report. Cardiol Pol 2007; 65: 664-668.
  17. Limw Qushmaq I, Devereaux PJ, Heels- Αnsdeli D, et al. Elevated cardiac troponin in critically ill patients. Arch Intern Med 2006; 166: 2446-2454.
  18. Jensen JK, Atar D, Mickley H. Mechanisms of troponin elevations in patients with acute ischemic stroke. Am J Cardiol 2007; 99: 108-112.
  19. Kerr G, Ray G, Wu O, et al. Elevated troponin after stroke: a systematic review: Cerebrovasc Dis 2009; 28: 220-226.
  20. Jeremias A, Gibson M. Narrative review: Alternative causes for elevated cardiac troponin levels when acute coronary syndromes is excluded. Ann Inter. Med 2005;142: 786-791.
  21. Francis GS, Tang Wit. Cardiac troponins in renal insufficiency and other non ischemic cardiac conditions. Prog Cardiovasc Dis 2004; 47: 196-206.
  22. Petrovic D, Stojmirovic BB. Cardiac troponins: outcome predictors in hemodialysis patients. J Artif Organs 2009; 12: 258-263.
  23. Αshed S, Luo HX, Zafar S, et al. Elevated troponin T in the absence of coronary heart disease: Α case report with review of literature. J Clin Med Res 2015; 10: 820-824.
  24. Torbicki A, Kurzyma M, Kuca P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 844-850.
  25. Αgewall S, Giannitsis E, Jeinberg T, Katis H. Troponin elevation in coronary vs noncoronary disease. Eur Heart J 2011;32:404-411.
  26. Εlie M. Blunt cardiac injury. Mt Sinai J Med 2006; 73: 542-552.
  27. Sahlen AJ, Lee-Lewandrowski E, Wood MJ, et al. Predisposing factors and consequences of elevated biomarkers levels in long-distance runners aged ≥ 55years. Am J Cardiol 2009; 104: 1434-1440.

Χρονική Εμφάνιση Τροποποίησης Εργαστηριακών Ευρημάτων και Κλινικές Εκδηλώσεις σε Μεταεμμηνοπαυσιακή Γυναίκα Κατά την Θεραπευτική Αγωγή για Οστεοπόρωση με Δενοσουμάμπη

Περίληψη

Η οστεοπόρωση είναι μια χρόνια πάθηση των οστών χαρακτηριζόμενη από απώλεια οστικής μάζας σε όλο το εύρος του σκελετού, προδιαθέτοντας σε κατάγματα. Διάφορα φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της νόσου μεταξύ των οποίων η δενοσουμάμπη, ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με το RANKL. Εμείς περιγράφουμε μια ιδιαίτερη ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω της σπανιότητάς της και ανασκοπείται η βιβλιογραφία.

Abstract

Osteoporosis is a chronic bone disease characterized by loss of bone mass across the entire skeleton, predisposing to fractures. Several drugs are used in the treatment of the disease, including denosumab, a complete human antibody (IgG2) that targets and binds with high affinity and specificity to RANKL. We describe a particular side effect due to its scarcity and we review the bibliography.

Εισαγωγή

Η οστεοπόρωση παραμένει μία χρόνια πάθηση των οστών που συνδέεται με νοσηρότητα και θνητότητα οφειλόμενες σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Έχει σαν αποτέλεσμα την σταδιακή μείωση της πυκνότητας και ποιότητας των οστών.

Στην Ελλάδα έχει βρεθεί ότι, σε άτομα ηλικίας άνω 60 ετών, το 19% των γυναικών και 11% των ανδρών παρουσιάζουν οστεοπόρωση. Οι μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι οι πλέον ευάλωτες λόγω ελαττώσεως των οιστρογόνων.

Η δενοσουμάμπη είναι ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα προς τον υποδοχέα ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα Κ Β Ligand (RANKL).

To RANKL είναι ένας μεσολαβητής στον σχηματισμό του οστεκλάστη, στην λειτουργία και την επιβίωσή του. Αυξημένη παραγωγή του RANKL προκαλεί την ανάπτυξη της οστεοπόρωσης.

Η δενοσουμάμπη κυκλοφόρησε την δεκαετία του 2010 για την θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, σε άνδρες με μεταστατικό καρκίνο προστάτη και σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο μαστού.  

 Η περίπτωση που θ’ αναφερθούμε αφορά τις παρενέργειες που εμφανίστηκαν σε μεταεμμηνοπαυσιακή γυναίκα μετά την παρεντερική χρήση της δενοσουμάμπης εξάμηνης διάρκειας, το χρονικό διάστημα που εμφανίστηκαν, καθώς και τον χρόνο της επανόδου τους στις φυσιολογικές τιμές.

Ημετέρα Περίπτωσης

Γυναίκα ηλικίας 75 ετών με θυροειδίτιδα Hashimoto, ευθυρεοειδική υπό θεραπεία με νατριούχο λεβοθυροξίνη 50mgr/ημερ. X 5 ημέρ και 62mgr/ημερ. X 2 ημέρ. εβδομαδιαίως, με διαταραχή καρδιακού ρυθμού (φλεβοκομβική ταχυκαρδία και αρρυθμία) μετά την εμμηνόπαυση, υπό φαρμακευτική αγωγή με ατενολόλη 25mgr X 1/ημερ. και ακετυλοσαλικυλικό οξύ 100mgr X 1/ημερ., λαμβάνει θεραπεία με Prolia (Denosumab) ένεση των 60 mgr εξάμηνης διάρκειας, για οστεοπόρωση. Αρχικά για την οστεοπόρωση ελάμβανε ασβέστιο 500mgr (δις ημερησίως  Calcional/ημέρ.) και αλφακασιδόλη 0,5mgr X 1/ημέρ. Η οστική μάζα κατά την έναρξη της θεραπείας με δενοσουμάμπη ήταν -2,60 και ενώ είχε διακόψει τη θεραπεία για ένα χρόνο λόγω βελτίωσης της οστικής μάζης (0,791) με την προηγούμενη θεραπεία συνέχισε και την λήψη του ασβεστίου.

Δύο μήνες μετά την πρώτη ένεση δενοσουμάμπης η ασθενής παρουσίασε πυρετική κίνηση 38°C διάρκειας πέντε ωρών και μετά τρεις μήνες εμφάνισε ξηρό, επίμονο βήχα χωρίς ευρήματα από το αναπνευστικό. Συγχρόνως εμφάνισε οίδημα στην δεξιά κνήμη με έντονο άλγος το οποίο δυσκόλευε το βάδισμα. Σε εργαστηριακό έλεγχο βρέθηκαν αυξημένα ηωσινόφιλα στην γενική εξέταση αίματος (21%) ενώ ο έλεγχος των αγγείων της γαστροκνημίας ήταν αρνητικός για θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Επειδή δεν υπήρξε υποψία για πιθανές παρενέργειες της δενοσουμάμπης καθ’ όσον το συνοδό έντυπο του φαρμάκου δεν ανέφερε τέτοιου είδους παρενέργειες, η ασθενής προχώρησε στην δεύτερη ένεση μετά από σύσταση της ιατρού της. Μετά την δεύτερη ένεση και κατά τον πρώτο μήνα και ενώ το οίδημα της δεξιάς κνήμης παρέμεινε, η ασθενής έλαβε θεραπεία με σεροπεπτάση το οποίο μείωσε το οίδημα και το άλγος ενώ σε εργαστηριακό – βιοχημικό έλεγχο εμφάνισε μειωμένο λευκωματικό πηλίκον (1,03 με ΦΤ 1.1 – 2,1), αυξημένη LDH (334 IU/I με ΦΤ 85-227 και χοληστερόλη 231 mgr/di με ΦΤ 110-240 IU/dl) mgr/dl. Κατά τον τρίτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση σε βιοχημικό πάλι έλεγχο η χοληστερόλη βρέθηκε αυξημένη (251 mgr/dl με ΦΤ 110-240mgr/dl ενώ με προηγούμενους ελέγχους η χοληστερόλη εκυμαίνετο μεταξύ 210-225mgr/dl υπό διατροφή με χαμηλά λιπαρά και η LDH μειώθηκε στο 207 IU/I. Εμφάνισε συγχρόνως ξανθελάσματα και στα δύο βλέφαρα τα οποία αφαιρέθηκαν χειρουργικά.

Επίσης κατά το ίδιο χρονικό διάστημα εμφάνισε υπέρταση (200 mm Hg/130 mm Hg), ίλιγγο και ρινορραγίες για τις οποίες επισκέφθηκε δύο φορές το Ωτορυρινολαρυγγολογικό τμήμα εφημερεύοντος Νοσοκομείου. Εξ’ αιτίας αυτών όλων των συμπτωμάτων αισθάνθηκε πανικό για τον οποίο χρειάστηκε θεραπευτική αγωγή. Σε εργαστηριακό έλεγχο που της έγινε τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν σε 12,7% ενώ το λευκωματικό πηλίκο παρέμεινε ελαττωμένο στο 1,03. Κατά τον έκτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση του δενοσουμάμπης η ασθενής εισήλθε σε εφημερεύον Νοσοκομείο λόγω θωρακικού και φαρυγγικού άλγους κατά τις νυκτερινές ώρες (3:00 – 3:30), τα οποία δεν διήρκησαν πολύ. Κατά την είσοδό της στο Νοσοκομείο ο καρδιολογικός έλεγχος υπήρξε φυσιολογικός. Τα εργαστηριακά όμως ευρήματα εμφάνισαν αύξηση των D-dimers (1,99mgr/l) και της τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας 98Pg/ml το 1° 24ωρο και 117Pg/ml, το 2° 24ωρο. Έγινε σπινθηρογράφημα αιματώσεως πνευμόνων με HMC 99m TC-MAA στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα συμβατά με εμβολή. Η στεφανιογραφία που ακολούθησε έδειξε πιέσεις αορτής 140/90mm Hg και τα στεφανιαία αγγεία δεν εμφάνισαν στενώσεις. Την τέταρτη ημέρα νοσηλείας η ασθενής εξέρχεται του Νοσοκομείου με τιμή τροπονίνης 79,43 Pg/ml η οποία σε έλεγχο μετά τρεις μήνες από το συμβάν βρέθηκε φυσιολογική και τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν στα 11%.

Στην ασθενή συνεστήθη να παρακολουθείται γιατί η δενοσουμάμπη προκαλεί και ανοσοκαταστολή. Κατά τον έβδομο μήνα η ασθενής εμφανίζει ταχυκαρδία και αρρυθμία και επισκέπτεται πάλι εφημερεύον Νοσοκομείο όπου της συστήθηκε αντιπηκτική αγωγή καθώς και συνέχιση της ατενολόλης σε δύο δισκία την ημέρα. Κατά τον ένατο μήνα τα ηωσινόφιλα μειώνονται στο 7,5% ενώ τα D-dimers ευρίσκονται πολύ αυξημένα (3,29mgr/l) χωρίς κανένα σύμπτωμα.

Τέλος και στο επόμενο διάστημα μετά την κρίση ταχυκαρδίας η ασθενής εισήλθε πάλι σε εφημερεύον Νοσοκομείο όπου διαγνώστηκε κολπική μαρμαρυγή για την οποία της χορηγήθηκε αγωγή με propafenone hydrochloride 150mgrX3/ημέρ., νεμπιβολόλη 5mgr /ημέρ. και ασενοκουμαρόλη.

Συζήτηση

Η δενοσουμάμπη έλαβε άδεια κυκλοφορίας από το FDA τον Ιούνιο του 2011. Επίσης ο ίδιος οργανισμός δίνει σαφείς οδηγίες για την ενημέρωση που πρέπει να έχει ο ασθενής για τις παρενέργειες του φαρμάκου, ενώ προηγουμένως με επιστολές ενημερώνονται οι ιατροί ο οποίοι χορηγούν το φάρμακο όπως οι Γυναικολόγοι, Ενδοκρινολόγοι κ.α. Οι συχνές εργαστηριακές εξετάσεις στις οποίες υπεβλήθη η ασθενής βρίσκονται στα πλαίσια της παρακολούθησης της πορείας του ατυχήματος όπως συνέστησε ο ιατρός στο τμήμα του οποίου νοσηλεύτηκε η ασθενής. Εκτός των D-dimers και των ηωσινοφίλων, όλες οι εργαστηριακές δοκιμές επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Τα ηωσινόφιλα διατηρήθηκαν αυξημένα έως τους εννέα μήνες, ενώ τα D-dimers βρέθηκαν αυξημένα τον ένατο μήνα και επανήλθαν στις φυσιολογικές τιμές μετά τον ένα χρόνο. Το γεγονός αυτό αποτελεί ερώτημα κατά ποσόν η δενοσουμάμπη είναι εξάμηνης επίδρασης ή περισσότερο και αυτό έχει σημασία για τα πιθανά αποτελέσματα των παρενεργειών της αφ’ ενός και εάν μπορούν αυτά να προληφθούν.

Οι παρενέργειες του φαρμάκου είναι συχνές και παρατηρούνται στο 1-10%: Επώδυνη ούρηση, αίμα στα ούρα, συχνοουρία, λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, ισχιαλγία, καταρράκτης, δυσκοιλιότητα, εξάνθημα, πόνος στα άκρα. Σπανιότερες παρενέργειες έχουν αναφερθεί 1-10 στους 1.000 ασθενείς: Ερυθρότητα και οίδημα του δέρματος του ποδιού (κυτταρίτιδα), πυρετός, εμετός, κοιλιακό άλγος (εκκολπωματίτιδα), λοίμωξη του ωτός, έκζεμα. Σπάνιες (1 έως 10 στους 1.000 ασθενείς) πόνοι και πληγές στο στόμα ή στη γνάθο που δύσκολα θεραπεύονται, χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Πολύ σπάνιες (1 στους 1.000 ασθενείς) χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα, κατάθλιψη, ναυτία, διάρροια, αϋπνία, δύσπνοια, μεταστάσεις στο Κ.Ν.Σ.

Παρενέργειες όπως καρδιοαγγειακά επεισόδια, κολπική μαρμαρυγή, υπερχοληστεριναιμία, οστεονέκρωση της γνάθου, νεοπλασίες (καλοήθεις και κακοήθεις), παγκρεατίτιδα κ.α. αναγράφονται στην διεθνή βιβλιογραφία με επισημάνσεις ιδιαίτερης προσοχής, ακόμη και από την παραγωγό εταιρεία (Amgen) της Αμερικής. Τα ερωτήματα που προκύπτουν από αυτή την μελέτη είναι: α. Εάν η δράση του Prolia διαρκεί ουσιαστικά έξι μήνες, β. Εάν με δεδομένο τα ανωτέρω αναφερόμενα που αφορούν την ασθενή, πρέπει να παρακολουθείται ο/η ασθενής με εργαστηριακούς ελέγχους ώστε να λαμβάνονται κάποια μέτρα αντιμετώπισης των πιθανών παρενεργειών ή πρόληψής τους, γ. Εάν ο/η ασθενής πρέπει να λαμβάνει την υπευθυνότητα της λήψης του φαρμάκου, αφού προηγουμένως έχει ενημερωθεί για όλες τις πιθανές παρενέργειες όπως άλλωστε συνιστά και ο FDA, δ. Είναι σκόπιμο για τον εργαστηριακό ιατρό να παίρνει πλήρες ιστορικό του/της ασθενή/ούς και κυρίως για την λήψη του φαρμάκου. Με την σημερινή τεχνολογία η έρευνα για τις παρενέργειες των φαρμάκων είναι εύκολη και χρήσιμη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Presorire international June 2011/volume 20 No 117 page 145.
  2. Michael S. Edwards, Pharm D, MBA, BCOP; Dominic A. Salimando, Jz, MA, FaPhA, FASHP, BCOP; and J. Aubrey Waddell, Pharm D, FAphA, BCOP. Cancer chemotherapy update. Eribulus Mesylabe and Denosumab. Hosp Pharm 2011:46 (4) 248 – 250
  3. Gretchen L. Johnson, Pharm D, BCPS, Shenandoah University Bernard J. Dunn School of Pharmacy. Winchester, Virginia, Denosumab etc.
  4. Australian Presotiker/volume 34/Number 6/December 2011
  5. Moka Chitre, David Shechter and Andreas GrawerQ Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Health – Syst. Pharm – Vol 68Aug. 1, 2011, 1415.
  6. Karim            Fizazi, Allan Lipton, Xavier Mariette, Jean – Jaques Body, Yasmin Raluim, Julie R. Gralow, Guozlu Guo, Ling Wu, Winnie Sohn and Susie Jun: Randomised II Trial of Denosumab in Patients with Bone Metastases from Prostate Cancer, Breast Cancer or other Neopharms After Intravenous Bisphonates.
  7. Journal of clinical oncology v. 27, N. 10, P. 1569, April 2009.
  8. Steven R. Cummings MD et al. Denosumab for Prevention of Fractures and Postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl J Med 2009; 361:756-65
  9. Dennis J Cada, Pharm D, FASHP, FASCP (Editor); Terri L. Levien, Pharm D; and Danial E. Baker, Pharm D, FASHP, FASCP: Formulary Drug Reviews: Denosumab. Hosp Pharm 2010; 45(10):785-793,2010.
  10. C.E. Bogado, J.A. Boailchuk, M.B. Zauchetta, F E Massari and J.R. Zaundetta: Denosumab : An update Drugs of Today 2011, 47 (8):605-613.
  11. Paul D. Miller, Rachel B. Wagman, Munto Peacock, E. MichailLewiecki, Michael A. Bolognese, Richard L. Weinstein, Beiying Ding, Javier San Mastin, and Michael R. mcClung: Effect of Denosumab on Bone Mineral Density and Biochemical Marker of Bone Turnover: Six-year Results of a Phase 2 Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol Metab, February 2011,96 (2):394-402.
  12. Maryam Iranikhah, Pharm D., Teresa W. Wilbom, Pharm. D., Ph.D., Terri M. Wensel, Pharm. D., and Jodi B. Feurel Pharm D. Denosumab for the Prevention of Skeletol – Related Events in Patients with Bone Metastasis from Solid Tumor.
  13. FDA approves new injectable osteoporosis treatment for postmenopausal women (news release). Silver Spring, MD; Food and Drug Administration; June 1,2010. Http:/www.fda.gov/newsreveuts/newsroom/pressannouncementsucm214150.htm. Accessed, June 2, 2010

Εκλογή και Χρόνος της Φαρμακολογικής Θεραπείας στην Βακτηριακή Μηνιγγίτιδα στους Ενήλικες

Selection and Timing of Pharmacological Therapy in Community-Acquired Bacterial Meningitis in Adults

Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι μια επείγουσα ιατρική κατάσταση και απαιτείται η ταχεία διάγνωση και άμεση εφαρμογή της αποτελεσματικής θεραπείας. Η συχνότητα της θνησιμότητας σε μη θεραπευόμενη νόσο φτάνει το 100% και ακόμη και με την ιδεώδη θεραπεία, υπάρχει υψηλή επίπτωση αποτυχίας. Πράγματι, η βακτηριακή μηνιγγίτιδα εξακολουθεί να είναι πολύ θανατηφόρος νόσος, ευθύνεται δε για περισσότερους των 4.000 περιπτώσεων και 500 θανάτων ετησίως στις Η.Π.Α1. κατά τις τελευταίες ολίγες δεκαετίες η συχνότητα με την οποία παρατηρείται η νόσος έχει δραστικά ελαττωθεί, γεγονός που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στον αυξημένο εμβολιασμό εναντίον των συνήθων παθογόνων. Η κατά 31% ελάττωση της συχνότητας της βακτηριακής μηνιγγίτιδας παρατηρήθηκε από το 1998-1999 έως 2006-2007. Πάντως, η συχνότητα θνησιμότητας παραμένει υψηλή για τις περιπτώσεις της βακτηριακής μηνιγγίτιδας με τη συνολική συχνότητα θνησιμότητας να ανέρχεται στο 14,3%1. Τα τρία συχνότερα μικρόβια της βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι ο Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae και Neisseria meningitidis1.

Η πιθανή παρουσία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας υποδεικνύεται από τα συμπτώματα του πυρετού, διαταραχής της διανοητικής καταστάσεως, κεφαλαλγίας και αυχενικής δυσκαμψίας. Αν και ένα ή περισσότερα αυτών των χαρακτηριστικών απουσιάζουν σε ορισμένους ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα, κατ’ ουσίαν όλοι οι ασθενείς (99 έως 100%) έχουν τουλάχιστον ένα της κλασσικής τριάδας του πυρετού, αυχενικής δυσκαμψίας και διαταραχής της διανοητικής καταστάσεως2.

Προ της εφαρμογής της θεραπείας είναι απαραίτητη η επιμελής λήψη του ιστορικού στο οποίο θα πρέπει να αναζητούνται: Πρόσφατη επαφή με άτομα με μηνιγγίτιδα, πρόσφατη λοίμωξη (ειδικότερα αναπνευστική ή ωτική λοίμωξη), πρόσφατη χρήση αντιβιοτικών, σοβαρές φαρμακευτικές αλλεργίες, πρόσφατο ταξίδι, ιδιαιτέρως σε περιοχές με ενδημική μηνιγγοκοκκική νόσο, ιστορικό ενδοφλεβίου χρήσεως φαρμάκου, ιστορικό πρόσφατου ή ασαφούς τραύματος της κεφαλής, ωτόρροια ή ρινόρροια1,2.

Η αρχική προσέγγιση στην αντιμετώπιση του ασθενούς με ύποπτη βακτηριακή μηνιγγίτιδα συμπεριλαμβάνει την εκτέλεση οσφυονωτιαίας παρακέντησης για τον προσδιορισμό κατά πόσον το εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι σύμφωνο με τη διάγνωση. Μια σημαντική πρώιμη απόφαση σχετίζεται με το κατά πόσον θα πρέπει να γίνει αξονική τομογραφία προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως. Αν και η αξονική τομογραφία δεν είναι απαραίτητη στο πλείστον των ασθενών, αυτή θα πρέπει να γίνεται προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως με ύποπτη βακτηριακή μηνιγγίτιδα που έχουν ένα ή περισσότερους εκ των ακολούθων παραγόντων κινδύνου3: Ανοσοκαταστολή, ιστορικό νόσου του κεντρικού νευρικού συστήματος (όγκος, εστιακή λοίμωξη, εγκεφαλικό επεισόδιο), νεοεμφανισθής σπασμός, οίδημα οπτικής θηλής, ανώμαλο επεισόδιο συνειδήσεως, εστιακό νευρολογικό έλλειμμα.

Εάν ενδείκνυται η αξονική τομογραφία του κρανίου θα πρέπει να ληφθούν αμέσως αιμοκαλλιέργειες και θα πρέπει να αρχίσει η χορήγηση δεξαμεθαζόνης και εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία άπαξ ληφθούν αιμοκαλλιέργειες και προ της εκτελέσεως της αξονικής τομογραφίας4. Εάν τα αποτελέσματα της αξονικής τομογραφίας δείξουν ότι η οσφυονωτιαία παρακέντηση αντενδείκνυται, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί (εάν ενδείκνυται) ή γίνεται εκτίμηση και θεραπεία για εναλλακτική διάγνωση. Σε ασθενείς χωρίς ουδένα των αναφερθέντων παραγόντων κινδύνου, οι αιμοκαλλιέργειες και η οσφυονωτιαία παρακέντηση μπορεί να γίνουν χωρίς την εκτέλεση αξονικής τομογραφίας του κρανίου. Άπαξ ληφθεί το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και πριν ακόμη τα αποτελέσματα να είναι διαθέσιμα, θα πρέπει να αρχίσει η χορήγηση δεξαμεθαζόνης, (εάν ενδείκνυται) και εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία εφ’ όσον υποδεικνύεται η ύπαρξη βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Τα χαρακτηριστικά ευρήματα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι: γλυκόζη εγκεφαλονωτιαίου υγρού<40mg/dL, σχέση γλυκόζης εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς γλυκόζη υγρού ≤0,4, συγκέντρωση λευκώματος >200mg/dL και αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων >1000/mm3, κυρίως ουδετερόφιλα3,4.

Η επιλογή του αντιβιοτικού για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας βασίζεται στις ακόλουθες αρχές: 3-6

  1. Χρήση βακτηριοκτόνων φαρμάκων δρώντων αποτελεσματικά εναντίον του μολυσματικού μικροοργανισμού.
  2. Χρήση φαρμάκων που εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίου υγρό.
  3. Η ταχύτερη δυνατόν επίτευξη βακτηριοκτόνων επιπέδων του αντιβιοτικού στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Η επιλογή της αντιμικροβιακής θεραπείας πρέπει να είναι εμπειρική αμέσως μετά τη λήψη του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή όταν υπάρχει καθυστέρηση με την οσφυονωτιαία παρακέντηση. Σε αυτούς τους ασθενείς, η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι αναγκαίο να κατευθύνεται εναντίον του πλέον πιθανού βακτηρίου επί τη βάσει της ηλικίας και της υποκείμενης συνυπάρχουσας νόσου. Σημαντικό επίσης μπορεί να είναι η γνώση της τοπικής ευαισθησία των μικροοργανισμών. Άπαξ και γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα της Gram χρώσεως του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, το αντιμικροβιακό σχήμα θα πρέπει να προσαρμοστεί για την κάλυψη του πλέον πιθανού παθογόνου. Εάν τα ευρήματα από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι σύμφωνα με τη διάγνωση της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας αλλά η Gram χρώση είναι αρνητική, η εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται. Το αντιμικροβιακό σχήμα θα πρέπει να τροποποιείται περαιτέρω επί τη βάση των αποτελεσμάτων της καλλιέργειας του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και της ευαισθησίας του βακτηρίου3,4,7.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν τα αντιβιοτικά ενδοφλεβίως λόγω του γενικότερου περιορισμού απεκκρίσεών των στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αποφευγομένης της χορηγήσεως από το στόμα καθόσον η δόση και οι ιστικές συγκεντρώσεις τείνουν να είναι αξιόλογα χαμηλότερες έναντι των παρεντερικών παραγόντων8.

Αντιβιοτικά εκλογής στην εμπειρική θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι επιλεγείσες κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς (κεφοταξίμη και κεφτριαξόνη). Αυτά τα φάρμακα έχουν σημαντική απέκκριση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και ισχυρή δραστικότητα εναντίον των κύριων παθογόνων της βακτηριακής μηνιγγίτιδας με αξιόλογες εξαιρέσεις της L. Monocytogenes και ορισμένα στελέχη του S. pneumoniae ανθεκτικά στην πενικιλλίνη7. Λόγω της παγκόσμιας αύξησης των στελεχών του πνευμονιοκόκκου ανθεκτικού στην πενικιλλίνη, η βανκομυκίνη θα πρέπει να προστίθεται στην κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνη ως εμπειρική θεραπεία μέχρις ότου καταστούν διαθέσιμα ή καλλιέργεια και τα αποτελέσματα ευαισθησίας3,4.

Χρόνος χορήγησης των αντιβιοτικών: Στη θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι πολύ σημαντικό ζήτημα η αποφυγή της καθυστέρησης στη χορήγηση της θεραπείας. Δεν υπάρχουν προοπτικά κλινικά δεδομένα όσον αφορά τη σχέση του χρόνου χορήγησης αντιβιοτικών προς τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα3-7. Όλες οι υπάρχουσες μελέτες εξέτασαν μόνον τη διάρκεια των συμπτωμάτων, όχι τη διάρκεια της μηνιγγίτιδας προ της χορηγήσεως των αντιβιοτικών. Πάντως, οι περισσότεροι ιατροί μπορεί από διαίσθηση να συμφωνούν ότι όσο μικρότερη είναι η διάρκεια των συμπτωμάτων στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, τόσο περισσότερο πιθανή είναι η δυνατότητα για την εμφάνιση ανεπιθύμητων εκβάσεων. Αυτή η αντίληψη υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα μελετών κατά τις οποίες η πτωχή έκβαση συνδυαζόταν με μεγαλύτερες ποσότητες του αντιγόνου ή μεγαλύτερου αριθμού των μικροοργανισμών στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό προ της αρχής της αντιμικροβιακής θεραπείας και ότι η καθυστερημένη αποστείρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού μετά 24 ώρες της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι ο κίνδυνος για μεταγενέστερα νευρολογικά ελλείμματα. Η παραδοχή ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας μπορεί να συνοδεύεται με ανεπιθύμητη κλινική έκβαση έχει αποτελέσει τη βάση για να εγείρονται εναντίον των ιατρών αποζημιώσεις για παραλείψεις όσον αφορά την άμεση διάγνωση και θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας3-8.

Ηθικές θεωρήσεις αποκλείουν το σχεδιασμό μελετών στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των ασθενών στους οποίους η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι εσκεμμένα καθυστερημένη. Για την απάντηση στο ερώτημα κατά πόσον η καθυστέρηση στη διάγνωση και θεραπεία επιδρούν επί της εκβάσεως στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, στην βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές που εξετάζουν αυτή τη σχέση. Σε μια αναδρομική μελέτη που συμπεριελάμβανε 269 ενηλίκους με βακτηριακή μηνιγγίτιδα χρησιμοποιήθηκαν τρείς οριακοί προγνωστικοί δείκτες  κατά το χρόνο εισαγωγής των αντιμικροβιακών παραγόντων: Υπόταση, διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως και σπασμοί για την πρόβλεψη των ανεπιθύμητων εκβάσεων οριζόμενων ως νοσοκομειακή θνησιμότητα ή νευρολογικά ελλείμματα κατά την έξοδο. Καθυστέρηση στην έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας στο επείγον τμήμα (μέση καθυστέρηση τέσσερις ώρες) συνοδευόταν με επιδείνωση των δεικτών περίπου στο 15% των ασθενών7. Σε μια άλλη προοπτική μελέτη με 156 ασθενείς με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα, η καθυστέρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας πλέον των τριών ωρών μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο ήταν ένας ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη θνησιμότητα. Η καθυστερημένη θεραπεία ήταν ένας μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου στις περιπτώσεις με στέλεχος ανθεκτικό στην πενικιλλίνη. Σε μια άλλη αναδρομική κοχόρτη μελέτη με 286 ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα της κοινότητας η πρώιμη και επαρκής αντιμικροβιακή θεραπεία σε σχέση με την εμφάνιση των φανερών σημείων της μηνιγγίτιδας ανεξάρτητα συνοδευόταν με επιτυχείς εκβάσεις ορισμένες ως ήπια ή όχι αναπηρία9.

Οι πλέον σημαντικές αιτίες καθυστερήσεως στην έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι η άτυπη κλινική εκδήλωση και καθυστέρηση οφειλόμενη στην εκτέλεση αξονικής τομογραφίας κρανίου. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία δεν θα πρέπει να καθυστερεί εάν η αξονική τομογραφία γίνεται προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως. Πάντως, η αξονική τομογραφία της κεφαλής δεν είναι απαραίτητη στο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών10.

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, ο παράγοντας-κλειδί όσον αφορά τη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας προ της εξελίξεως της κλινικής κατάστασης του ασθενούς είναι το υψηλό επίπεδο της κλινικής βαρύτητας, σύμφωνα με το οποίο ο ασθενής είναι ολιγότερο πιθανό να έχει πλήρη ανάνηψη μετά τη θεραπεία με την κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Πάντως, δεν είναι εύκολο να διαπιστωθεί πότε ο ασθενής φτάνει στο υψηλό επίπεδο κλινικής βαρύτητας. Η λογική και προαισθητική προσέγγιση στη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας πρέπει να γίνεται όσο το δυνατόν ταχύτερα μετά τη διάγνωση της υποδειχθείσης ή αποδεδειγμένης βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας προ της εισαγωγής στο νοσοκομείο εάν ο ασθενής παρουσιάζει την εικόνα εκτός νοσοκομείου.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό είναι η χρήση δεξαμεθαζόνης στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Προ τούτης, η παρεπόμενη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται σε ορισμένους ασθενείς με υποδειχθείσα ή αποδεδειγμένη βακτηριακή μηνιγγίτιδα9. Αυτή βασίζεται σε πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα με μηνιγγίτιδα στα οποία προσδιορίστηκε ότι η θεραπεία με βακτηριολυτικά αντιβιοτικά μπορεί να συμβάλλει στη φλεγμονώδη απάντηση στον υπαραχνοειδή χώρο και στο επακόλουθο εγκεφαλικό οίδημα και την αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση. Με βάση αυτά τα ευρήματα, έγινε αριθμός κλινικών μελετών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της συνακολούθου χορήγησης δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα6. Με βάση τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών φαίνεται ότι η δεξαμεθαζόνη ελαττώνει τις ανεπιθύμητες εκβάσεις σε ενήλικους ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Υπάρχουν ενδείξεις που υποστηρίζουν τη χρήση της δεξαμεθαζόνης σε βρέφη και παιδιά με μηνιγγίτιδα προκαλούμενη από τον H. influenzae11. Όθεν, η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης εμπειρικά συνιστάται για ασθενείς με ύποπτη μηνιγγίτιδα επειδή δεν δύναται να καθοριστεί με ασφάλεια ο αιτιολογικός μικροοργανισμός προ της χορηγήσεως αντιβιοτικών κατά το χρόνο της παρουσιάσεως του ασθενούς3,4,6,1,13.

Συμπέρασμα

Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι κατεπείγουσα παθολογική κατάσταση και πρέπει να ληφθούν άμεσα μέτρα για την κατοχύρωση της ειδικής αιτίας και έναρξης της αποτελεσματικής θεραπείας. Η συχνότητα της θνησιμότητας της μη θεραπευόμενης νόσου ανέρχεται περίπου στο 100% και ακόμη και με την ιδεώδη θεραπεία υπάρχει υψηλή συχνότητα αποτυχίας. Η συνιστώμενη χορήγηση αντιβιοτικών αμέσως μετά την παρουσίαση ή η κατάλληλη χορήγηση δεξαμεθαζόνης έχει βρεθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα την πλέον ευνοϊκή έκβαση των ασθενών. Όθεν, οι προσπάθειες πρέπει να κατατείνουν στη βελτίωση της εφαρμογής με τις θεραπευτικές οδηγίες για τη βακτηριακή μηνιγγίτιδα με σκοπό τη βελτίωση των εκβάσεων των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, et al. Emerging Infections Programs Network. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl Med 2011; 364: 2016-2025
  2. Georges H, Chiche A, Alfandari S, et al. Adult-community acquired bacterial meningitis requiring ICU admission: epidemiological data, prognostic factors and adherence to IDSA guidelines. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 1317-1325.
  3. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-1284.
  4. Tunkel AR. Initial therapy and prognosis of bacterial meningitis. UpToDate 2018.
  5. Nudelman Y, Tunkel AR. Bacterial meningitis: epidemiology, pathogenesis and management update. Drugs 2009; 69: 2577-2596.
  6. Nadel S. Treatment of meningococcal disease. J Adolesc Health 2016; 59: S21-S28.
  7. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ. Community-acquired bacterial meningitis: a risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998; 129: 862-866.
  8. Auburtin M, Wolff M, Charpentier J, et al. Detrimental role of delayed antibiotic administration and penicillin – nonsusceptible strains in adult intensive care unit patients with pneumococcal meningitis: the PNEUMOREA prospective multicenter study. Crit Care Med 2006; 34: 2755-2758.
  9. Sinner SW, Tunkel AR. Antimicrobial agents in the treatment of bacterial meningitis. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 581-595.
  10. Nau R, Sörgel F, Eiffert H. Penetration of drug through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for the treatment of central nervous system infection. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 858-870.
  11. DeCans J, VandeBeek D. European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators: Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002; 347: 1549-1556.
  12. Fritz D, Brouwer M, VandeBeek D. Dexamethasone and long-term survival in bacterial meningitis. Neurology 2012; 79: 2177-2179.
  13. Sheley J, Willman D, Downen J, Bergman S. Investigation of the selection and timing of pharmacological therapy in community-acquired bacterial meningitis. P&T 2016; 41: 437-441.

Πρόοδοι στην Αποτελεσματική Πρόληψη και Θεραπεία της Υποτροπιάζουσας Clostridium Difficile Λοίμωξης

Progress for the Effective Prevention and Treatment of Recurrent Clostridium Difficile Infection

Η λοίμωξη από το Clostridium difficile (CDI) εξακολουθεί να είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας κι εξακολουθεί να είναι η συνηθέστερη αιτία της νοσοκομειακής διάρροιας στον αναπτυσσόμενο κόσμο1,2. Η αντιμετώπιση των ασθενών με υποτροπιάζουσα CDI εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική πρόκληση. Η ελαττωμένη αποτελεσματικότητα της μετρονιδαζόλης και η αυξημένη συχνότητα της πολλαπλώς υποτροπιάζουσας νόσου έχουν οδηγήσει την έρευνα σε νέες προσεγγίσεις αναφορικά με την πρόληψη και τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας CDI1-3.

Από επιδημιολογικής απόψεως, οι περισσότερες περιπτώσεις CDI παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή ολίγον μετά τη χρήση αντιμικροβιακού φαρμάκου1-3 αν και ο κίνδυνος μπορεί να παρατείνεται πλέον των 90 ημερών1-3. Η κλινδαμυκίνη, άλλες μακρολίδες, κεφαλοσπορίνες τρίτης γεννεάς, πενικιλλίνες και φλουοροκινολόνες είναι τα αντιβιοτικά πλέον συχνά συνοδευόμενα με CDI4,5. Η χρήση αυτών των ευρέος φάσματος αντιβιοτικών προκαλεί την αυξημένη ευαισθησία του ασθενούς στην CDI και ελαττωμένη ανοσία, ιδιαιτέρως σε ιδρυματικούς ασθενείς (νοσοκομεία και οίκους ευγηρίας).

Υποτροπιάζουσα CDI: Η υποτροπιάζουσα CDI μπορεί να οριστεί ως η επανεμφάνιση συμπτωμάτων μετά την ολοκλήρωση της πορείας της θεραπείας και η οποία έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη αντιμετώπιση αυτών των συμπτωμάτων. Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες ορίζουν την υποτροπή ως συμπτώματα παρατηρούμενα εντός 8 εβδομάδων μετά από την υποχώρηση του προηγούμενου επεισοδίου μετά τη συμπλήρωση της αρχικής θεραπείας6. Πάντως, σε άλλες μελέτες δίδονται διαφορετικοί ορισμοί. Ο Louie και συνεργάτες7 και Cornely και συνεργάτες8 ορίζουν την κλινική υποτροπή ως επανεμφάνιση περισσότερων των 3 διαρροϊκών κοπράνων το 24ωρο εντός 4 εβδομάδων μετά την παύση της θεραπείας, την ανεύρεση τοξίνης του C. difficile στα κόπρανα και ανάγκης για νέα θεραπεία της CDI. Ο Heimann και συνεργάτες9 την ορίζουν ως άνω αλλά μεταξύ 14 και 21 εβδομάδων μετά την παύση της θεραπείας της CDI. Ο Lubbert και συνεργάτες10 δεν χρειάζονται την παρουσία θετικού αποτελέσματος της τοξίνης αλλά διάρροια υποτροπιάζουσα εντός 11 έως 60 ημερών συνεχούς παρακολούθησης. Συμβάματα εντός 0 έως 10 ημέρες της συνεχούς παρακολούθησης δε συνυπολογίζεται ως υποτροπή επειδή η κανονική φαρμακευτική θεραπεία της CDI φτάνει τις 10 ημέρες, ενώ συμβάματα παρατηρούμενα μετά 60 ημέρες υπολογίζονται ως νέος δείκτης συμβάματος. Μετά το πρώτο επεισόδιο, υποτροπές της νόσου παρατηρούνται περίπου στο 15-35% των ασθενών10. Μετά την πρώτη υποτροπή, ο κίνδυνος νέας λοίμωξης αυξάνεται στο 45-60%1,8. Η υποτροπιάζουσα νόσος προκαλείται είτε από υποτροπή της λοιμώξεως, με το αυτό στέλεχος από το μολυσμένο περιβάλλον ή κακή υγιεινή των χεριών ή υποτροπή από διαφορετικό στέλεχος. Η αντίσταση στη βανκομυκίνη ή μετρονιδαζόλη δεν θεωρείται ως παράγοντας υποτροπής στη CDI, αλλά αυτά τα αντιβιοτικά μπορεί να συμβάλλουν στη συνέχιση της εντερικής δυσβιώσεως. Η υποτροπιάζουσα λοίμωξη είναι πλέον συχνή στα άτομα ηλικίας >65ετών, γυναίκες, αυτούς με πρόσφατη χρήση αντιβιοτικού, ταυτόχρονη χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PPIs) και πολύ σοβαρή αρχική νόσο11. Ως παράγοντες κινδύνου που έχουν αναγνωριστεί είναι η παρουσία συνοσηροτήτων, αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία, ανεπαρκής απάντησηIg αντισώματος στην τοξίνη Α μετά το αρχικό επεισόδιο, χρόνια νεφρική νόσος, υπογαμμασφαιριναιμία, ανοσοανεπάρκεια και αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs)11-13. Επιπλέον, σε άτομα μολυνθέντα με το C. difficile, έχει βρεθεί ότι τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης D είναι ανεξάρτητος δείκτης πτωχής εκβάσεως και συνοδεύεται με υψηλότερη υποτροπή14.

Θεραπεία: Η θεραπεία της αρχικής CDI υποτροπής συμπεριλαμβάνει την επανάληψη χορηγήσεως είτε της μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης από το στόμα για 10-14 ημέρες. Το ποσοστό επιτυχούς θεραπείας φθάνει μόνο το 50%12. Η χρήση της μετρονιδαζόλης δεν συνιστάται πέραν της πρώτης υποτροπής της CDI λόγω του κινδύνου νευροτοξικότητας από τον μεταβολισμό της αζόλης. Η δεύτερη υποτροπή μπορεί να θεραπεύεται με την φιδαξομυκίνη ή διαλεπτυνομένου σχήματος βανκομυκίνης5.

Η φιδαξομυκίνη έχει στενό φάσμα αντιμικροβιακής δραστηριότητας και φαίνεται ότι είναι τουλάχιστον αποτελεσματική όπως η από του στόματος βανκομυκίνη για την πρώτη σειρά θεραπείας της CDI με λιγότερες υποτροπές σε ασθενείς μη μολυνθέντες με υψηλής μολυσματικότητας στέλεχος.

Η ετερόλογη μεταμόσχευση κοπράνωνείναι μια υπό έρευνα θεραπεία η οποία έχει υψηλή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία και πρόληψη της υποτροπής της CDI. Αυτή γενικά χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρά, ανθεκτική CDI ή σε ασθενείς που έχουν πολλαπλές υποτροπές. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες και η μακράς διαρκείας ασφάλεια δεν είναι γνωστή.

Προσφάτως εισήχθηκε στην αντιμετώπιση της υποτροπιάζουσας CDI λοίμωξης η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα και δη με Βεζλοτοξουμάμπη. Η έγκριση για την βεζλοτοξουμάμπη βασίστηκε στα αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων, διπλών-τυφλών, placebo-ελεγχόμενων μελετών (MODIFY I και II) που συμπεριελάμβαναν 2655 ασθενείς, μερικοί των οποίων είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ακτοξουμάμπη, φάρμακο που εξουδετερώνει την τοξίνη Α και βρέθηκε σημαντική ελάττωση της συχνότητας υποτροπής σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υποτροπή που έλαβαν μια απλή έγχυση βεζλοτοξουμάμπης παραλλήλως με την κανονική αντιβιοτική θεραπεία για την CDI (MODIFY I  22% έναντι 33% placebo και MODIFY II 19% έναντι 33% placebo). Η υποτροπή οριζόταν ως νέο επεισόδιο εντός 12 εβδομάδων της αρχικής εγχύσεως της βεζλοτοξουμάμπης. Η έκβαση της θεραπείας κατά το διάστημα των 12 εβδομάδων μετά την έγχυση ήταν σημαντικά υψηλότερη με την βεζλοτοξουμάμπη έναντι placebo στην MODIFY I (67% έναντι 52%), αλλά όχι στην MODIFY I (60% έναντι 55%). Η αποτελεσματικότητα της βεζλοτοξουμάμπης δεν εξαρτάται από την εκλογή της αντιβακτηριακής θεραπείας. Ναυτία, πυρετός και κεφαλαλγία είναι οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την βεζλοτοξουμάμπη16.

Στον Πίνακα 1 αναφέρεται περιληπτικά η αντιμετώπιση των ασθενών με Clostridium difficile λοίμωξη17.

Συμπέρασμα

Η CDI είναι η πλέον συχνή αιτία της νοσοκομειακής διάρροιας. Κατά τη θεραπεία των ασθενών υπάρχουν σημαντικά διλήμματα και η νόσος προκαλεί αυξημένη νοσηρότητα και σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα το θάνατο. Η υποτροπιάζουσα CDI μετά την αρχική θεραπεία προκαλεί σημαντική νοσηρότητα και μεγάλο κόστος στη συνολική θεραπεία. Κατά τα τελευταία έτη έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος στην πρόληψη και θεραπεία της υποτροπιάζουσας CDI.

Η βεζλοτοξουμάμπη 10mg/Kg ενδοφλεβίως x1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία για την πρόληψη της υποτροπής σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου και εάν υπάρχουν τα κριτήρια θα πρέπει να εξετάζεται κατά ισχυρό τρόπο ως μέρος της θεραπείας για υποτροπιάζουσα διάρροια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. McDonald LC, Gerding DL, Johnson S, et al. Clinical practices guidelines for Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Health Care Epidemiology (SHEA). Clin Infect Dis 2018; xx(00): 1-48.
  2. Barreto TW, Link W.Clostridium difficile: Prevention and treatment. Am Fam Physician 2018; 97: 196-199.
  3. Ma GK, Brensinger CM, Wu Q, Lewis JD. Increasing incidence of multiple recurrent Clostridium difficile infection in the United States. Ann Intern Med 2017; 167: 152-158.
  4. Gerding DN, File TM, McDonald LC. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection. Infect Dis Clin Pract 2016; 24: 3-10.
  5. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2015; 372: 1539-1548.
  6. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases update of the treatment guidance document of Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 1-26.
  7. Louie TTJ, Miller MA, Mullane KMK, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011; 364: 422-431.
  8. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. OPT-80-004 Clinical Study Group. Fidaxomicin versus vancomycin for infection from Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: A double-blind, non-inferiority, randomized controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12: 281-289.
  9. Heimann SM, Vehreschild JJ, Cornely OA, et al. Economic burden of Clostridium difficile associated diarrhea: a cost-of-ilness study from German tertiary care hospital. Infection 2015; 43: 707-714.
  10. Lubbert C, Zimmermann L, Borchert J, et al. Epidemiology and recurrence rates of Clostridium difficile infections in Germany: a secondary data analysis. Infect Dis Ther 2016; 5: 545-555.
  11. Lessa FC, Winston LG, McDonald LC. Emerging infections Program C. difficile Surveillance Team Burden Clostridium difficile infection in the United States. N Engl J Med 2015; 372: 825-834.
  12. Hopkins RJ, Wilson RB. Treatment of reccurent Clostridium difficile colitis: a narrative review. Gastroenterol Rep 2018; 6: 21-28.
  13. Ramsay I, Brown NM, Enoch DA. Recent progress for the effective prevention and treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Infect Dis Res Treatm 2018; 11: 1-4.
  14. Cole ShA, Stahl ThJ. Persistent and recurrent Clostridium difficile colitis. Clin Colon Rectal Surg 2015; 28: 65-69.
  15. O’Horo JC, Jindai K, Kunzer B, et al. Treatment of recurrent Clostridium difficile infection: a systematic review. Infection 2014; 42: 43-59.
  16. Anonymous. Bezlotoxumab (Zinplava) for prevention of recurrent Clostridium difficile infection. JAMA 2017; 318: 659-660.
  17. Stanford Antimicrobial Safety and Sustainability Program. SHC Clinical Pathway: Guidelines for the treatment of Clostridium difficile infection. 2017 Update

Θεραπεία της Υπερτάσεως στους Ηλικιωμένους

Treatment of Hypertension in Older Patients

Η υπέρταση είναι η κύρια τροποποιήσιμη αιτία της θνησιμότητας παγκοσμίως. Όπως με ορισμένες άλλες καταστάσεις, η υπέρταση αυξάνεται με την ηλικία και είναι συχνή κατάσταση στα ηλικιωμένα άτομα. Η Framingham Heart Study ανέφερε ότι η επίπτωση της υπέρτασης αυξάνεται από 27,3% σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 60 ετών στο 74% σε αυτούς ηλικίας μεγαλύτερης των 80 ετών, γεγονός που εξηγεί την φύση της σχέσεως της ηλικίας με την υπέρταση1,2. Πρέπει να αναφερθεί ότι ο αριθμός των ηλικιωμένων ατόμων συνεχώς αυξάνεται. Με βάση τα δεδομένα της υψηλής επιπτώσεως της υπερτάσεως (πλέον του 80% στα άτομα ηλικίας >60 ετών) και την αύξηση πέραν των ορίων, η θεραπεία της υπερτάσεως σε αυτή την ομάδα πληθυσμού αποτελεί σημαντική πρόσκληση3. Το οικονομικό βάρος της υπερτάσεως είναι καλώς τεκμηριωμένο, όπως το αποτέλεσμα των ανεπιθύμητων επιδράσεων επί των καρδιαγγειακών εκβάσεων συμπεριλαμβανομένων της καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου4. Όθεν, η αποτελεσματική και ασφαλής αντιμετώπιση της υπερτάσεως στον ηλικιωμένο πληθυσμό θα είναι κριτικής σημασίας όσον αφορά αμφότερες την βελτίωση της εκβάσεως των ασθενών και ελάττωσης του κόστους φροντίδας.

Η θεραπεία της υπέρτασης στα ηλικιωμένα άτομα ήταν ενίοτε αμφισβητήσιμη μέχρι σημαντικών καρδιαγγειακών ωφελειών σε σειρά μελετών. Πράγματι, ενώ τα ηλικιωμένα άτομα συχνά εξαιρούντο από τις κλινικές μελέτες για ορισμένες καταστάσεις5, έχει γίνει αριθμός μεγάλων καλώς σχεδιασμένων μελετών για τη διερεύνηση της υπέρτασης στους ηλικιωμένους6. Η κοχόρτη ανασκόπηση δημοσιευθείσα το 2009 ανέφερε 15 μελέτες (24.055 ασθενείς) για τη θεραπεία της υπέρτασης σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών7. Τα ευρήματα από αυτές τις μελέτες έδειξαν αξιοσημείωτα οφέλη της δραστικής αντιμετώπισης της υπέρτασης μεταξύ των ενηλίκων ατόμων, επίσης δε παρείχαν ένδειξη σχετικά με τους κατάλληλους στόχους αρτηριακής πίεσης και φαρμακοθεραπείας για αυτό τον πληθυσμό.

Η αντιμετώπιση της υπέρτασης στα ηλικιωμένα άτομα είναι μια περιοχή στην οποία φαίνεται ότι υπάρχουν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των οδηγιών που δίδονται στους κλινικούς. Οι διαφορές στην επεξήγηση της ενδείξεως, όπως επίσης οι διαφορές στον σχεδιασμό της μελέτης και τους συμπεριλαμβανόμενους πληθυσμούς όλων αυτών να συμβάλλουν στις διαφορές στις συστάσεις θεραπείας των οδηγιών που αφορούν τον ενήλικα πληθυσμό, παρά την ισχύ της υποκείμενης επιστημονικής ενδείξεως. Οι διαφορές που υπάρχουν στα θεωρούμενα «ενήλικα» ή «γεροντικά» άτομα και ποιοι είναι οι στόχοι της αρτηριακής πιέσεως και φαρμακολογικής αντιμετώπισης που θεωρούνται κατάλληλοι ενδέχεται να προκαλέσουν σύγχυση μεταξύ των κλινικών και συμβάλλουν έτι περαιτέρω στην πράξη8.

Τα ηλικιωμένα άτομα, συγκριτικά με τα νεότερα άτομα, έχουν υψηλότερο καρδιακό κίνδυνο και ωφελούνται σημαντικά από ακόμη και μέτριες ελαττώσεις της αρτηριακής πίεσης. Σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών, η αμιγής συστολική υπέρταση είναι πλέον συχνή και η συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) είναι ο καλύτερος μάντης του καρδιαγγειακού κινδύνου όταν συγκρίνεται με την διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ). Δεδομένα από την Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESII) και την SHEP μελέτη έδειξαν ότι σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών υπάρχει μια γραμμική συσχέτιση μεταξύ του καρδιαγγειακού κινδύνου, ιδιαιτέρως αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) και αυξημένης ΣΑΠ (ο απόλυτος κίνδυνος ΑΕΕ στην placebo ομάδα της SHEP μελέτης ήταν 8,2% πέραν των 5 ετών, συγκριτικά με το 5% στην ομάδα με θεραπεία)9,10. Παραδόξως, όταν η ΔΑΠ ελαττώνεται κάτω των 65mmHg, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος θνητότητας, πιθανότατα ως αποτέλεσμα της ελαττωμένης ιστικής αιμάτωσης και αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου (αυτό είναι γνωστό στη βιβλιογραφία της υπερτάσεως ως «J-καμπύλη» φαινόμενο). Πάντως, ο κίνδυνος μπορεί να μην το αποτέλεσμα του εφικτού χαμηλότερου στόχου της ΔΑΠ με τη θεραπεία, αλλά αντί αυτού μπορεί να οφείλεται στα ολιγότερα πάσχοντα αγγεία και στις επιπλέον συνυπάρχουσες παθήσεις σε αυτούς τους ασθενείς. Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες έχουν σαφώς καθορίσει ότι η ελάττωση της ΣΑΠ (οριζόμενη ως ΣΑΠ≥160mmHg με κυμαινόμενη ΔΑΠ ≤90mmHg, ≤95mmHg ή ≤110mmHg) είναι αποτελεσματική στην ελάττωση του κινδύνου του θανατηφόρου και μη θανατηφόρου ΑΕΕ (πρωτοπαθής έκβαση), καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου2,9. Πάντως, ο ιδεώδης στόχος της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) σε αυτόν τον πληθυσμό κατά τις πρόσφατες οδηγίες του American College of Cardiology και American Heart Association με τη φαρμακευτική θεραπεία της υπερτάσεως είναι μικρότερος των 130/80mmHg για τους ασθενείς όλων των ηλικιών για τη δευτερογενή πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. εκτιμάται ότι ο δεκαετής κίνδυνος της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου είναι 10% ή υψηλότερος). Ο στόχος της ΑΠ για αυτούς τους ασθενείς χαμηλότερου κινδύνου είναι 140/90mmHg11.

Σήμερα υπάρχουν πηγές προκειμένου να εκτιμηθεί ο δεκαετής κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου. Όλες οι πηγές ενσωματώνουν τους κύριους προγνωστικούς δείκτες, όπως η ηλικία, αρτηριακή πίεση, εικόνα χοληστερόλης και άλλους δείκτες, ανάλογα με την πηγή. Αν και ο κίνδυνος αυξάνεται με την ηλικία, οι πηγές των δεδομένων είναι ανακριβείς άπαξ ο ασθενής είναι περίπου ηλικίας 80 ετών.

Η σύσταση για τους υπερήλικες παραλείπει το στόχο της διαστολικής πίεσης, αν και στη θεραπεία της αυξημένης συστολικής πίεσης υπάρχουν περισσότερα δεδομένα έναντι αυτών για τη θεραπεία της αυξημένης διαστολικής πίεσης στον υπερήλικα πληθυσμό. Αυτές οι συστάσεις εφαρμόζονται μόνο για τους υπερήλικες που διαβιούν σε ίδρυμα και συμπεριλαμβάνουν υπερήλικες που έχουν διαταραχή αντιλήψεως και αδυναμία. Ο σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται. Πρέπει να έχουμε υπόψιν ότι η συντηρητική αντιμετώπιση είναι αυξημένης σημασίας με την ηλικία. Τα υπερήλικα άτομα με παρόμοια αρτηριακή πίεση συγκριτικά με τα νεότερα άτομα έχουν χαμηλότερο οριακό κλάσμα εξώθησης, υψηλότερη περιφερική αντίσταση, ευρύτερη πίεση σφυγμού, χαμηλότερο ενδοαγγειακό όγκο και χαμηλότερη νεφρική αιματική ροή2. Επίσης, η κατανόηση των εξωτερικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των ψυχοκοινωνικών φραγμών, άμεση επιβάρυνση του ασθενούς, συνυπάρχουσες καταστάσεις και ιστορικό συμμορφώσεως είναι σημαντικοί για την επίτευξη του μέγιστου οφέλους οποιουδήποτε συνταγογραφούμενου σχήματος.

Προ της ενάρξεως της φαρμακευτικής θεραπείας είναι σημαντικό να ενθαρρύνεται η εφαρμογή αλλαγών του τρόπου ζωής. Με την πάροδο του χρόνου, η γευστική ευαισθησία είναι ελαττωμένη και οι υπερήλικες συχνά παραδόξως εμφανίζουν αυξημένη λήψη άλατος και η σύσταση της ελαττωμένης λήψης άλατος δεν θα πρέπει να λησμονείται. Ο συνδυασμός των μη φαρμακολογικών θεραπειών, όπως η τακτική αερόβιος άσκηση, μέτρια ελάττωση του σωματικού βάρους στους παχύσαρκους, περιορισμός του διαιτητικού άλατος και θεραπεία της υπνικής άπνοιας, ενδέχεται να δημιουργήσουν μεγάλη διαφορά στη φαρμακευτική θεραπεία που χρειάζονται οι υπερήλικες ασθενείς και φείδεται αυτούς από πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις της σύνθετης φαρμακοθεραπείας12.

Όπως προαναφέρθηκε η θεραπεία της υπερτάσεως στον υπερήλικα σκοπό έχει την ελάττωση των μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου του ΑΕΕ, γεγονός που έχει επιβεβαιωθεί από τις διάφορες μελέτες. Πάντως, ο ιδεώδης στόχος της ΑΠ σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι πλήρως σαφής. Οι υπάρχουσες συστάσεις όσον αφορά τους ειδικούς στόχους διαφέρουν εξαρτώμενες από την οδηγία που ακολουθεί ο ιατρός. Οι οδηγίες του Eighth Joint National Committee συνιστούν για τη θεραπεία της υπερτάσεως στο γενικό πληθυσμό ηλικίας ≥60 ετών του στόχου για τη ΣΑΠ <150mmHg12. Κατά τη γνώμη των εμπείρων η θεραπεία δεν είναι ανάγκη να προσαρμόζεται εάν επιτυγχάνεται και γίνεται καλώς ανεκτή ΣΑΠ<150mmHg.

Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες συνιστούν ακόμη υψηλότερες τιμές για την έναρξη της αντιϋπερτασικής θεραπείας (ΣΑΠ>160mmHg) σε άτομα ηλικίας ≥80 ετών13. Πάντως, πρόσφατη ανάλυση της SPRINT μελέτης σε ενηλίκους ≥75 ετών βρήκε ότι η εντατική θεραπεία συγκριτικά με κανονική θεραπεία στόχων της ΣΑΠ είχε ως αποτέλεσμα τις χαμηλότερες σύνθετες εκβάσεις της καρδιαγγειακής νόσου και όλων των αιτιών θνητότητας14. Τα αποτελέσματα της SPRINT μελέτης έδωσαν το έναυσμα για συζήτηση αναφορικά με τους ιδεώδεις στόχους θεραπείας προηγούμενων μελετών και υπαρχόντων οδηγιών15.

Η SPRINT μελέτη (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) ήταν τυχαιοποιημένη, open-label μελέτη η οποία συμπεριελάμβανε 9.361 ασθενείς, μέσης ηλικίας 68 έτη, είχαν στόχο ΣΑΠ 130-180mmHg (η μέση ήταν 139,7mmHg) και ο κίνδυνος της καρδιαγγειακής νόσου οφείλετο σε χρόνια νεφρική νόσο, κλινική ή υποκλινική καρδιαγγειακή νόσο, ο δε 10ετής Framingham κίνδυνος τουλάχιστον 15% και ηλικία 75 ετών ή μεγαλύτερη. Οι ασθενείς είχαν ολίγες συνυπάρχουσες νόσους, ενώ αποκλείσθηκαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή προηγούμενο ΑΕΕ. Ο σκοπός ήταν να διαπιστωθεί εάν η εντατική θεραπεία της αρτηριακής πιέσεως ελάττωσε τη συχνότητα των ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών εκβάσεων συγκριτικά με την κανονική θεραπεία στην ομάδα ελέγχου15. Η πρωτοπαθής σύνθετη έκβαση των κύριων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΑΕΕ, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιαγγειακός θάνατος) παρατηρήθηκε σε 243 άτομα της ομάδας εντατικής θεραπείας έναντι 319 στην ομάδα ολιγότερο εντατικής θεραπείας. Υπήρξε σημαντικά μικρότερη, όλων των αιτιών, θνητότητα στην ομάδα εντατικής θεραπείας έναντι της ομάδας κανονικής θεραπείας. Τα οριακά επίπεδα της ΣΑΠ (≤132, 132-145 και ≥145mmHg) εκτιμήθηκαν ως αναμενόμενα και όλες οι αμάδες με ευνοϊκή εντατική θεραπεία. Αυτοί με οριακή ΣΑΠ≤132mmHg είχαν κίνδυνο: 0,70 90,95CI:051-095) συγκριτικά μεταξύ των ομάδων εντατικής έναντι κανονικής θεραπείας επί των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Λόγω της απόλυτης ελάττωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας, η SPRINT μελέτη διεκόπη πρώιμα μετά μέση παρακολούθηση 3,3 έτη. Στην αρχική κοχόρτη, 61 ασθενείς ήταν αναγκαίο να υποβληθούν σε εντατική θεραπεία για την πρόληψη 1 καρδιαγγειακού συμβάντος και 90 ασθενείς είχαν ανάγκης εντατικής θεραπείας για την πρόληψη 1 θανάτου14.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς στην SPRINT μελέτη ανέχθηκαν την εντατική θεραπεία όπως επίσης τα νεότερα άτομα.

Η περαιτέρω ανάλυση της υποομάδας ασθενών ηλικίας 75 ετών και μεγαλύτεροι, οι οποίοι αποτελούσαν το 27,4% της μελέτης, έδειξε ότι υπήρξε σημαντικό όφελος από την εντατική θεραπεία συγκριτικά με την κανονική θεραπεία (102 έναντι 148 συμβαμάτων). Όλες οι αιτίες θνητότητας ήταν σημαντικά μικρότερες. Η μέση ΣΑΠ κατά την συνεχή παρακολούθηση ήταν 123,4 και 134,8mmHg στην εντατική και κανονική ομάδα, αντιστοίχως.

Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα μεταξύ των δύο ομάδων στις διενεργηθείσες ολικές και ομάδες ενηλίκων αναλύσεις της SPRINT. Πάντως, υπήρξε μεγαλύτερη επί τοις εκατό επίπτωση των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε αμφότερες τις ομάδες, ιδιαιτέρως σε αυτούς ηλικίας ≥75 ετών (48,4% στην εντατική έναντι 48,3% στην κανονική ομάδα). Επιζήμιες βλάβες λόγω πτώσεως και ορθοστατική υπόταση ήταν ολιγότερες στην ομάδα εντατικής έναντι της κανονικής θεραπείας (11,6% έναντι 14,1%).

Η εφαρμογή των αποτελεσμάτων της SPRINT δεν συνιστά την γενίκευση εφαρμογής της εντατικής θεραπείας σε όλους τους ενηλίκους υπερτασικούς ασθενείς. Για παράδειγμα, ασθενείς των οίκων ευγηρίας και αυτών που χρειάζονται βοήθεια επιβιώσεως και αυτοί με πλέον σοβαρή υπέρταση ή καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη ή ΑΕΕ πρέπει να αποκλείονται. Άλλοι περιορισμοί συμπεριλαμβάνουν ουσιώδη αριθμό ασθενών με ΣΑΠ υπεράνω του στόχου και υπάρχει χαμηλή χρήση ασπιρίνης και στατίνης.

Σε μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 21 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών συγκρίθηκαν οι στόχοι της αρτηριακής πιέσεως ή εντατικής θεραπείας και 3 παρατηρητικές μελέτες όπου αξιολογήθηκαν οι κίνδυνοι σε ενήλικους υπερτασικούς ασθενείς16. Μετά την ανάλυση των αποτελεσμάτων βρέθηκε ότι η ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών ελαττώνει τη θνητότητα, ΑΕΕ και καρδιακά συμβάματα. Οι πλέον συνεκτικές και μεγαλύτερες επιδράσεις παρατηρήθηκαν στις μελέτες των ασθενών με υψηλή οριακή αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ ≥160mmHg). Χαμηλότεροι θεραπευτικοί στόχοι (<140/90mmHg) πιθανώς να είναι ωφέλιμοι για ορισμένους με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά τα αποτελέσματα μεταξύ των μελετών είναι ολιγότερο συνεκτικά. Χαμηλοί θεραπευτικοί στόχοι υποστηρίζονται από τα ευρήματα 1 μελέτης όπου ο στόχος της ΣΑΠ ήταν 120mmHg και στους περισσότερους ασθενείς με ΑΕΕ, η πλέον επιθετική θεραπεία ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ <140mmHg) πιθανώς ελαττώνει την υποτροπή του ΑΕΕ. Οι χαμηλότεροι θεραπευτικοί στόχοι συνδυάζονται με υψηλότερο φαρμακευτικό φορτίο και αυξημένο κίνδυνο για βραχείας διάρκειας επιβλαβείς επιδράσεις, όπως υπόταση. Με άλλες λέξεις, σύμφωνα με την διαπιστωθείσα ένδειξη δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για τη διανοητική διαταραχή, πτώσεις και ελαττωμένη ποιότητα ζωής, γεγονός που παρέχει τη δυνατότητα για ευελιξία στο θεραπευτικό σχεδιασμό της αντιϋπερτασικής θεραπείας. Υπήρξαν ολίγα δεδομένα για την αξιολόγηση των κινδύνων και ωφελημάτων της αντιϋπερτασικής θεραπείας μεταξύ των διαβητικών σε ιδρύματα ενηλίκων ασθενών ή σε αυτούς με πολλαπλές συνοσηρότητες.

Σε μια άλλη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που συμπεριελάμβανε 44.989 ασθενείς με μέση διάρκεια παρακολουθήσεως 3,8 έτη, βρέθηκε ότι η εντατική έναντι της κανονικής θεραπείας της αρτηριακής πίεσης πέτυχε κατά 14% σχετική ελάττωση του κινδύνου για τα κύρια καρδιαγγειακά συμβάματα, αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση επί της καρδιαγγειακής ή όλων των αιτιών θνητότητας17. H επιπρόσθετη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης ήταν σαφώς ωφέλιμη ακόμη σε ασθενείς με ΣΑΠ <140mmHg. Όσον αφορά τη σημασία που έχει η εντατική αντιϋπερτασική θεραπεία σε αυτό τον πληθυσμό των υπερτασικών ασθενών (για στόχο 120-130mmHg) στην ανάπτυξη ή εξέλιξη της νοητικής διαταραχής δεν είναι γνωστή μέχρι σήμερα18.

Συμπεράσματα

Ο ενήλικας πληθυσμός αυξάνεται ταχέως εμφανίζοντας υψηλή επίπτωση της υπερτάσεως και αναμένεται αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από την υπέρταση. Η θεραπεία είναι σαφώς κατοχυρωμένη ότι είναι ωφέλιμη σε αυτό τον πληθυσμό. Οι πρόσφατες οδηγίες για την υπέρταση (Νοέμβριος 2017)19 παρέχουν στους κλινικούς ιατρούς τις ακόλουθες συστάσεις όταν θεραπεύουν υπερτασικούς περιπατητικούς, μη ιδρυματικούς, μη ανοϊκούς υπερήλικες, συμπεριλαμβανομένων αυτών ηλικίας 75 ετών και μεγαλύτερους:

  1. Οι υπερήλικες ασθενείς ανέχονται την εντατική θεραπεία της αρτηριακής πιέσεως όπως επίσης την κανονική θεραπεία. Ιδιαιτέρως, η συχνότητα των πτώσεων δεν αυξάνεται και μπορεί ακόμη να είναι μικρότερη με εντατική θεραπεία.
  2. Η θεραπεία της υπερτάσεως με στόχο θεραπείας της ΣΑΠ μικρότερο των 130mmHg συνιστάται για μη ιδρυματικούς περιπατητικούς ασθενείς της κοινότητας (ηλικία ≥65 έτη) με μέση ΣΑΠ 130mmHg ή υψηλότερη.
  3. Οι υπερήλικες ασθενείς έχουν καλύτερες καρδιαγγειακές εκβάσεις με αρτηριακή πίεση μικρότερη των 130mmHg έναντι των υψηλότερων επιπέδων.
  4. Οι ασθενείς με συχνές πτώσεις, εξελικτική διανοητική διαταραχή και πολλαπλές συνοσηρότητες  μπορεί να είναι σε κίνδυνο για ανεπιθύμητες εκβάσεις με εντατική ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως όταν αυτοί χρειάζονται πολλαπλά αντιϋπερτασικά φάρμακα.
  5. Σημειώνεται ότι η εμμονή στις νέες οδηγίες μπορεί να χρειάζεται για ορισμένους υπερήλικες χωρίς σημαντικές συνοσηρότητες που λαμβάνουν 3 φάρμακα και είναι σε πλέον συχνή παρακολούθηση. Αυτό το φορτίο μπορεί να ευθυγραμμιστεί με τους σκοπούς της φροντίδας για ορισμένους υπερήλικες. Πάντως, δεν υπάρχουν δεδομένα που να αποδεικνύουν την ύπαρξη οφέλους από τον εντατικό έλεγχο της αρτηριακής πιέσεως σε εξασθενημένους υπερήλικες ασθενείς και μπορεί να είναι βλαπτική. Η ελάττωση του φαρμακευτικού φορτίου μπορεί να είναι πλέον σημαντικός σκοπός έναντι της ελαττώσεως της πιέσεως για αυτό τον πληθυσμό. Οι στόχοι της αρτηριακής πιέσεως και αντιμετώπιση της υπερτάσεως θα πρέπει να αντανακλούν τους στόχους της φροντίδας με επίκεντρο τον ασθενή.

Υπενθυμίζεται γενικότερα ότι οι στόχοι της αρτηριακής πιέσεως σύμφωνα με τις οδηγίες 2017 ACC/AHA είναι οι ακόλουθοι:

  • Άτομα χαμηλού κινδύνου <140mmHg
  • Άτομα υψηλού κινδύνου <130/80mmHg
  • Άτομα ηλικίας > 65ετών <130mmHg συστολική αρτηριακή πίεση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Loyd-Jones DM, Evans JC, Levy D. Hypertension in adults across age spectrum: current outcomes and control in the community. JAMA 2005; 294: 466-472.
  2. Chaudhry KN, Chavez P, Gasowski J, et al. Hypertension in the elderly: some practical considerations. Clev Clin J Med 2012; 79: 694-704.
  3. Vason RS, Beiser A, Sheshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle aged women and men: The Framingham Heart Study. JAMA 2002; 287: 1003-1010.
  4. Vasan RS, Ramachandran S, Larson M, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345: 1291-1297.
  5. Hall W. Representation of blacks, women and the very elderly (aged > or=80) in 28 major randomized clinical trials. Ethn Dis 1998; 9: 333-340.
  6. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-1898.
  7. Musini VM, Tejani AM, Bassett K, et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cohrane Database Syst Rev 2009; 4: CD00028.
  8. Athawassi TM, Krass I, Pont LG. Hypertension in older persons: A systematic review of National and International treatment guidelines. J Clin Hypertens 2015; 17: 486-492.
  9. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) SHEP co-operative research group. JAMA 1991; 265: 3255-3264.
  10. Brown N, David W, Giles Waye H, et al. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study. Am J Hypert 2007; 20: 338-341.
  11. Leung AA, Daskalopoulos SS, Dasgupta K, et al. Hypertension Canada 2017 guidelines for diagnosis risk assessment, prevention and treatment of hypertension in adults. Can J Cardiol 2017; 33: 557-576.
  12. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high-blood pressure in adults: reports from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC8). JAMA 2014; 311: 507-520.
  13. Mancia G, Fagard R, Narkiewitz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the Task Force for Management of Arterial Hypertension for the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: 2459-2229.
  14. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al. Intensive vs. standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75years: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315: 2673-2682.
  15. Parsons Ch, Mookadam F, Mookadam M. Hypertension treatment in the elderly: a SPRINT to the finish. Future Cardiol 2017; 13: 99-102.
  16. Weiss J, Freeman M, Low A, et al. Benefits and harms of intensive blood pressure treatment in adults aged 60 years or older. A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2017; 166: 419-435.
  17. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-amalysis. Lancet 2016; 387: 435-443.
  18. Garg A, Messinger-Rapport BJ. Hypertension in older adults: What is the target blood pressure? Clev J Med 2018; 85: 193-195.
  19. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017; Nov 13 HYP0000000000000066.

The Most Appropriate Therapeutic Strategy for Acute Lower Respiratory Tract Infections: A Delphi-based Approach

Francesco Blasi1, Ercole Concia2, Bruno del Prato3, Massimo Giusti4, Teresita Mazzei5, Barbara Polistena6, Alessandro Rossi7, Stefania Stefani8, Andrea Novelli5 On behalf of the *MASTER working group 1Department of Pathophysiology and Transplantation, Università degli Studi di Milano, Cardio-Thoracic Unit and Adult Cystic Fibrosis Center, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy, 2Section of Infectious Diseases, Department of Pathology and Diagnostics, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Policlinico G B Rossi, Verona, Italy, 3Unit of Interventional Pulmonology, High Speciality “A. Cardarelli” Hospital, Naples, Italy, 4Internal Medicine, Hospital San Giovanni Bosco Hospital, Turin, Italy, 5Department of Health Sciences, Section of Clinical Pharmacology and Oncology,University of Florence, Firenze, Italy, 6C.R.E.A. Sanità. University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy, 7Responsabile Nazionale Area Progettuale SIMG Malattie Infettive, Terni, Italy, 8Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, School of Medicine, University of Catania, Catania, Italy

Correspondence to: Andrea Novelli, Department of Health Sciences, Section of Clinical Pharmacology and Oncology, University of Florence Viale G. Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italy. Email: andrea.novelli@unifi.it
*The MASTER (the Most Appropriate therapeutic Strategy for acute lowEr Respiratory tract infections) working group included (alphabetical order): Aimi Severino, Fidenza (PR); Amann Francesca, Erba (CO); Anagnostopoulou Georgia, Cesena; Aquilina Riccardo, Imperia; Ariano Giuseppe, Teramo; Assante Luca Rosario, Negrar (VR); Augiero Antonio, Napoli; Balzarotti Cristina, San Donato Milanese (MI); Brugnadelli Carlo, Tortona (AL); Carpentieri Emanuela, Galatina (LE); Ceriana Piero, Pavia; Ciamarra Ida, Latina; Ciccarelli Marcello, Roma; Cilenti Vincenzo, Roma; Colombo Fabio, Milano; Conte Sergio Celestino, Vittorio Veneto (TV); Conti Barbara,
Massa (MS); De Rosa Marino, Roma; Elesbani Olivia, Desenzano (BS); Fabiani Fabrizio, Roma; Fascie Clara, Arenzano (GE); Francese Laura, Corato (BA); Frigo Vinicio, Seregno (MB); Fusco Raffaele, Maddaloni (CE); Gambardella Paolo, Lamezia Terme (CZ); Gatta Diego, Esine (BS); Gnesini Giulia, Ferrara; Grazzini Michela, Pistoia; Innocenti Bruni Giulia, Lucca; Lanzafame Anna Stella, Passirana di Rho (MI); Ligia Giovanni Paolo, Selargius (CA); Maglio Angelantonio, Salerno; Maiorano Picone Antonino, Sulmona (AQ); Marcato Luca, Dolo (VE); Marchi Mariarita, Padova; Mele Francesca, Iglesias (CI); Micucci Corrado, Jesi (AN); Moscatelli Barbara, Roma; Niniano Rosanna, Voghera (PV); Ogliari Anna Chiara, Milano; Pacilio Rodolfo, Roma; Panzera Fulvio, Cosenza; Parrella Roberto, Napoli; Pasquarelli Vincenzo, Napoli; Picciarelli Claudia, Taranto; Pini Laura, Brescia; Pistelli Riccardo, Roma; Praticò Alessia, Pisa; Puddu Enrico, Cagliari; Ramponi Sara, Cremona; Rattu Carlo, Cagliari; Rossi Giulio, Sondrio; Salvador Vittorino, Montebelluna (TV); Salzillo Antonello, Napoli; Santo Mario, Aosta; Sassu Alessandro, Cagliari; Scarano Francesco, Napoli; Scarpelli Francesco, Bisceglie (BAT); Serafini Antonella, Imperia; Serra Maria, Genova; Tamburrini Mario, Pordenone; Tazza Roberto, Terni; Urso Domenico Lorenzo, Rossano (CS); Usai Pierfranco, Vimercate (MB); Valente di Vincenzo Lino Antonio, Roma; Villani Massimiliano, Milano; Vitale Carolina, Salerno;
Zanardi Erika, Verona; Zanforlin Alessandro, Trecenta (RO); Zizzo Alessandro, Castellaneta (TA).
© 2017 The Author(s). Published by Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), which permits non-commercial re-use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited, and is not altered, transformed, or built upon in any way.

Lower respiratory tract infections (LRTIs) cause high morbidity and mortality worldwide. Empiric therapy often base the choice of antibiotic treatment on antibacterial spectrum of the agent rather than on its pharmacological properties or the pathogen resistance profile. Inappropriate prescribing leads to therapeutic failure and antibiotic resistance, with increasing direct and indirect health costs. A consensus on appropriate prescribing in LRTI therapy was appraised by this Delphi exercise, based on a panel of 70 pulmonologists, coordinated by a Scientific Committee of nine experts in respiratory medical care. Full or very high consensus was reached on several issues, including the role of oral cephalosporins in first-line treatments of LRTIs and the appropriateness of cefditoren, with balanced spectrum and high intrinsic activity, in LRTI treatment. Evidence-based medicine approach and a comprehensive process of disease management, from diagnosis to therapy and follow-up, should guide antibiotic prescribing.
Keywords: Delphi-based consensus, Antibiotic resistance, Prescribing appropriateness, LRTIs, Cephalosporins, Cefditoren.

Introduction

Acute lower respiratory tract infections (LRTIs), like community-acquired pneumonia (CAP) and acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB), are responsible for high morbidity and mortality worldwide. The burden of disease is greater than other infective, acute or chronic disorders (e.g. AIDS, diabetes or cancer) that are commonly considered pervasive health problems.1
Bacterial infections account for the 80–90% of these respiratory infections and are the most frequent indications for antibiotic treatment: S. pneumoniae is the pathogen with highest incidence in CAP, while infections by H. influenzae and M. catarrhalis are more prevalent in AECB (Table 1).2–4

Antibiotic therapy aims not only at improving the clinical outcome, but also eradicating the targeted pathogens or reducing bacterial load.5 Therefore, empiric therapy should select the right dose and the most appropriate duration of treatment to obtain the optimal clinical response, to minimize
toxicity and to prevent the emergence of resistant pathogens.6 However, the treatment strategy often emerges from the empirical approach of clinicians, who are prone to choose the best therapeutic agent among the antibiotics available on the market. Consequently, the rationale of the
choice is based predominantly on the antibacterial spectrum of the molecule without considering the profiles of pathogen resistance to the same molecule or the pharmacological properties
of the different antimicrobial drugs.7 This may result in an inappropriate prescribing practice, which may explain both the therapeutic failure and the proliferating resistance to antibiotics by pathogens of the respiratory tract. The lack of appropriateness in antibiotic prescribing practices may further aggravate the epidemiologic profile of the resistant pathogens, reducing the potential of antibiotic therapy.
The consequence is the increase of health costs, which are not necessarily influenced using the most expensive antibiotic, but rather by the indirect costs. Pharmacoeconomics studies conducted in U.S. and Europe demonstrated that the therapeutic failure following the incorrect choice of the antibiotic (and/or of its dosage and administration schedule) may cause worsening of patient’s conditions and hospitalization, which accounts for most of the total costs.8–10
This work aims at methodically and systematically defining a consensus on the most controversial and debated issues on the diagnostic and therapeutic approaches to LRTIs. The role of oral antibiotic therapy for the management of CAPs and AECBs will be examined, in particular. The final goal of our contribution is promoting the most appropriate use of antibiotics to maximize therapeutic outcome with minimal drug toxicity and to minimize the development of antibiotic
resistance, in accordance with the recommendations from the most prestigious National and International health organizations.

Material and methods

To assess the consensus on appropriate prescribing of antibacterial agents for LRTI therapy, we used the Delphi methodology. This is a group-facilitative method based on the multistage process of a series of iterative rounds (or questionnaires), each followed by feedback responses or ranking,
designed to verify in a given area of uncertainty within health sciences the convergence of opinion of an expert panel in search of the most reliable group consensus according to evidence-based medicine.11 This method, which is becoming increasingly popular in health care research, overcomes the potential problem of group dynamics that may occur with decision-making committees.12
The Delphi process was developed over nearly eight months by the following steps: (i) establishment of a scientific steering committee of nine experts who were in charge preliminary
of reviewing the literature and of developing the statements to be ranked; (ii) selection of an expert panel of specialists; (iii) first-round of online statement ranking by each panel expert; (iv) analysis of the results of round one, and second round of ranking of items that have not gained
collective opinion; (v) final consensus meeting.
Scientific steering committee Nine experts were identified among Italian institutions, as representative of different clinical specialties involved in medical care of patients with CAP, AECB and of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as well. Track record of publications, attendance to National and International meetings, participation to clinical trials,
recognized expertise and/or academic rank were the selection criteria. The scientific steering committee defined 39 statements divided into the following four main topics:

(1) Issues in aetiology and antibiotic resistance involved in the process of prescribing antibiotics
(2) Pharmacologic issues involved in the practice of prescribing antibiotics
(3) Clinical considerations on the management of patients with CAP, AECB and COPD
(4) Pharmacoeconomics viewpoints on the practice of prescribing antibiotics

Panel of specialists

Seventy pulmonologists (MASTER working group) were selected from different Respiratory Units (Hospital or University based) or Respiratory Healthcare Structures as representative of the clinical practice in the field of respiratory disorder management in Italy.

Rounds

The statements developed by the steering committee were delivered to panel experts, who rated agreement or disagreement for each of the 39 statements, independently and blindly. Survey was performed online on a secured survey website (first round), using Verisign certificate SSL version
3 with 128-bit encryption. The responses of participants were collected and analyzed prior to the final consensus meeting (second round). Participants expressed their levelof agreement on each statement using a five-point Likerttype scale (1: disagree, 2: somewhat disagree, 3: neither agree nor disagree, 4: somewhat agree, 5: agree). Data analysis The results of Delphi exercise data analysis were expressed as percentage of respondents who scored an item either 4 (somewhat agree) or 5 (agree). For the purposes of the consensus statement, agreement among the respondents of ≥70% for each statement was considered consensus, according to previous Delphi studies.13–15 The scientific steering committee evaluated the responses and grouped those for which no consensus was reached and that were selected for the following step. After the individual
and anonymous online survey, the participants (plus the nine members of the steering committee) attended a meeting to share the results of the first-round voting. After discussing the results, the 39 statements were voted again (once more blinded) using the same five-point scale.

Results
The panel of Italian experts performed the Delphi process and generated consensus opinions on 39 statements regarding different issues on the prescribing process of antibiotics for the management of patients with acute LRTIs. In details, the 39 statements were grouped per four areas within the following general concepts: (i) aetiology and antibiotic resistance; (ii) pharmacology; (iii) clinical practice; (iv) pharmacoeconomics (Table 2).

The overall response rate of Delphi first round was 100% (70 responding participants out of 70 total panellists) and that of second round was 76% (53 out of 70). After second-round voting a positive consensus was reached on 38 of 39 statements with agreement ranging from 71 to 100%. Total agreement (100%) was reached in 8 of 39 of the statements. In Authors’ view, the consensus opinions reached in 20 of the 39 statements appear of particular impact on appropriateness of prescribing practice and are selected for discussion, as outlined below.

Topic: issues in aetiology and antibiotic resistance involved in the process of prescribing antibiotics (Table 3).

The accurate aetiological diagnosis in LRTIs remains a difficult task still nowadays. The identification rate of the pathogen in hospitalized patients within controlled studies does not exceed 50% and these infections are often empirically treated.7 The distribution of chemosensitive bacterial strains is geographically variable and updated information on a specific area is not frequently available. This leads to a risk of therapeutic failure ranging between 8 and 21% for AECB.7,8 and also to underestimate the antibiotic resistance issue even if when patients are revisited for the same problem or present with AECB after a recent antibiotic treatment.
The microorganisms causing LRTIs have remained almost unchanged for the last years. S.pneumoniae, H.influenzae and M.catarrhalis are the main potential pathogens. More information has become available on the frequency of polymicrobial infections, including viral infections. Panton-Valentine leucocidin- producing S.aureus has emerged as a new cause of LRTIs, most often
of severe CAP, although its occurrence remains currently uncommon.16,17 Gram-negative nosocomial multidrugresistant pathogens – such as P.aeruginosa – are more frequently isolated in patients with severe respiratory alterations or with a long history of hospitalization. Although
no significant changes were identified in the aetiology of these syndromes, still frequency and clinical relevance of antimicrobial resistance remain important issues. The expert panel reached consensus (71%) on avoiding the use in empiric therapy of antibiotics known to have a
percentage of resistance above the 10–20% threshold, anopinion formulated by the study group of the Italian Group for the Study of Antibiotic Resistance in Respiratory Infections (GIARIR).7 In addition, based on the observed resistance profiles, several antibiotics such as non-protected
betalactams (amoxicillin), tetracyclines, trimethoprim/ sulphamethoxazole and macrolides, should never be used in empiric therapy (consensus = 72%). In case of S. pneumoniae in particular, a constant increase of bacterial resistance was observed in the last seven years,18,19 such as in Italy, where the percentage of strains not susceptible to penicillin (intermediate and resistant) has reached values close to 15% onwards increasing in a four-year period (6.9% in 2011; 12.1% in 2012; 14.6% in 2013; 14.8% in 2014; Figure 1) and, due to the acquisition of the erythromycin ribosomal methylation (ermB) gene, the incidence of resistance to macrolides is constantly growing with current values reaching 40–50%.20
This high prevalence of erythromycin resistance prompted to the reassessment of the current use of this drug. High level of consensus (79%) has been reached on the major role of these species in increasing the levels of resistance. On the contrary, no consensus was reached (41%) about the need of running at least one set of blood cultures in hospitalized patients with CAP, independently
on how severe can be patient’s conditions (Table 3). The unambiguous lack of consensus on this statement may be explained also by the existence of two inconsistent guidelines about the value of blood culture in the diagnosis of CAP. Guidelines of European Respiratory Society (ERS) and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) recommend blood culture in all CAP patients who require hospitalization with a high level of evidence,3 while those of the Infectious Diseases ociety of America/American Thoracic Society (IDSA/ ATS) recommend blood cultures for patients with severe CAP; blood cultures are also considered optional in all hospitalized patients with CAP but should be performed selectively.21 The specialists involved in this Delphi onsensus exercise may have been deployed in one or other of these two lines of thought.
The cephalosporin class of antimicrobial agents is known or its broad spectrum of activity, proven efficacy and favourable safety profile.

However, even if all cephalosporins are equally active on Gram-negative bacteria (e.g. Haemophilus spp, Moraxella spp), remarkable differences exist among the members of this class for Gram-positive species (e.g. S. pneumoniae) (Table 4). Several studies have been conducted to compare the pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) parameters and the activity of the II- and III-generationoral cephalosporins available on the market. In a study aimed at comparing in vitro activity of cefditoren with several other comparators against more than 2,000 isolates from community-acquired respiratory infections in Italy,22 cefditoren resulted the most active antibiotic
against all penicillin-susceptible strains of S. pneumoniae and S. pyogenesis, and slightly less potent on penicillinresistant pneumococci. Moreover, cefditoren shared with levofloxacin the highest activity against methicillin susceptible staphylococcus aureus (MSSA), K. pneumoniae and E. coli. Together with levofloxacin and cefotaxime, cefditoren displayed the most potent antimicrobial activity against all strains of H. influenza, irrespective of their ampicillin resistance.22 The structural basis of this strong antimicrobial activity lies on the high affinity of the cefditoren molecule for the Penicillin Binding Protein 2X(PBP 2X), responsible for cephalosporin resistance when mutated, as emonstrated by crystallographic analysis of the antibiotic-protein complex.23 Consistently, the statement eclaring cefditoren pivoxil the III-generation oral cephalosporin with the highest intrinsic activity on S. pneumoniae, penicillin-resistant strains included, attained full consensus (100%) in this Delphi consensus exercise.
Moreover, in addition of S. pneumoniae strains that are resistant to penicillin, macrolides or luoroquinolones, new phenotypes of H. influenzae emerged alongside canonical β-lactamase- negative (BLN) and β-lactamase-positive (BLP) strains: β-lactamase-negative ampicillin-resistant
(BLNAR) and β-lactamase-positive amoxicillin/clavulanic acid-resistant (BLPACR). The carriage of these strains, characterized by mutations of the ftsI gene encoding the PBP 3 protein, caused recent concern for its increasing occurrence in several European countries.24–26 When treating AECB, to prevent the intra-species diffusion of BLNAR and BLPACR resistant strains it is mandatory using antibiotics able to target also the emergent strains. The expert panel reached consensus (78%) also on this statement (Table 3). According to a pharmacodynamics study, cefditoren displayed higher antibacterial activity than cefuroxime and amoxicillin/clavulanic acid against a mixed population of H. influenzae strains, including BLNAR and BLPACR phenotypes.27

Topic: pharmacologic issues involved in the practice of prescribing antibiotics (Table 5)

The management of antimicrobial therapy benefits from knowing the PK/PD parameters of the antibiotic in use, which are useful predictors of the therapeutic efficacy. To obtain a bacterial eradication and not only a clinical result, dose and time of administration of an antibiotic must be adequate to its PK/PD profile. For time-dependent antibiotics like β-lactams, the parameter that better defines
bactericidal efficacy and that allows controlling the emergence of resistant strains is T > MIC.28 This is the time the serum concentration of the agent maintains above the minimum inhibitory concentration (MIC) for a given pathogen, expressed as percentage of dose interval.29 On the
contrary, in case of concentration-dependent antibiotics, such as fluoroquinolones and semi-synthetic macrolides (azithromycin and clarithromycin), the pharmacological goal is obtained by attaining adequate values of the ratio between either the area under the plasma concentration
versus time curve (AUC) and the MIC (AUC/MIC), or the peak plasma concentration (Cmax) and the MIC (Cmax/MIC).30 Even in empiric therapy, when these parameters reach optimal values, both the clinical/microbiological efficacy is ensured and the emergence of resistant bacteria is hampered.31 As a matter of fact, an almost maximal consensus (98%) has been reached on the importance of the PK/PD profile of the antibiotic of choice for the patient’s treatment and to avoid an increase of microbial resistance. An antibiotic for the effective therapy of LRTIs should be; (i) active on the most common isolates and on strains resistant to other agents; (ii) provide the highest in vitro
activity; (iii) display pharmacodynamics features to make pathogen eradication very likely to occur. The structure-activity relationship of the different cephalosporins fully explains their versatility in terms of antimicrobial activity against both Gram-positive and Gram-negative species. Starting from second-generation cephalosporins, the presence of a 2-metoxyimino group (protecting from β-lactamases) and of an aminothiazole substitution in the C7 side chain, as well as a thiazole-erivative group as the C3 side chain of the cephem molecular skeleton have been shown to enhance antibacterial activity.23 These substitutions also play as discriminators between Gram-positive
and Gram-negative targets (Figure 2). The C3 substitution is particularly important for activity against Gram-positive pathogens. The later generation ceftaroline, for example, has a broad-spectrum activity against Gram-positive species (including methicillin-resistant Staphylococcus
strains), because of the presence of thiazole-pyridine rings in C3 position, but it displays a reduced activity on Gramnegative species, because of the lack of the aminothiazole substitution in the C7 side chain (Figure 2a). On the other hand, ceftriaxone, a third-generation molecule (Figure 2b),
having the metoxyimino group and the aminothiazole substitution in the C7 side chain, has a good β-lactamase stability and a higher activity on Gram-negative bacteria but lacking the thiazole substitution in C3, has a lower potency against Gram-positive species.32 Among oral ephalosporins, cefditoren essentially fulfils these conditions (Figure 2c) and holds a balanced antimicrobial spectrum that includes the three major pathogens of community-acquired LRTIs: S. pneumoniae, H. influenzae and M. catarrhalis.5 Very high consensus has been reached (96%) on the statement that amongst III-generation oral cephalosporins, the spectrum of ceftibuten and cefixime is mainly directed against Gram-negative bacteria, while the one of cefditoren is more balanced, including both Grampositive and Gram-negative species (Table 5).
Oral administration is considered as the route of choice for the home care of mild LRTIs. Almost maximal consensus (98%) has been reached on this statement by the panel (Table 5). All oral cephalosporins have a relatively short half-life, therefore–considering their time-dependent efficacy– daily dosage should provide for at least two administrations. This ensures that concentrations above the MIC should be adequately maintained for a sufficiently long time interval along the 24-h period.28 The information on PK/PD features of the different classes of antibiotics offer a useful tool to the clinician for the choice of the most appropriate drug and of the most effective dose and route of administration in the therapy of LRTIs. The panel reached an almost complete agreement (97%) on the essential role of patient’s disease severity in determining the initial dose and the route of administration of cephalosporins for the treatment of LRTIs. Several studies, including the multicenter ARISE project, demonstrated that the PK/PD aspects of cefditoren, mainly at a dosage of 400 mg/12 h, can produce adequate and effective concentrations for a time-dependent antibiotic, making this cephem derivative an antimicrobial agent of choice against both AECB and CAP.7,33,34
As far as adverse events and safety of antibiotics are concerned, macrolides have a quite high incidence of adverse events at gastrointestinal level, also due to the stimulatory effect on peristalsis and variable degrees of hepatotoxicity within the class.35 Moreover, both macrolides and fluoroquinolones are inhibitors of cytochrome P450 enzymes, causing interactions with many different drugs, including HMG-CoA reductase inhibitors, calcium channel blockers, warfarin, benzodiazepines and other different drugs frequently used by elderly patients. In the case of fluoroquinolone class, a structure–adverse event relationship exists according to the different molecular features of these antimicrobial agents.36 Inhibition of GABA system and stimulation of glutamate pathways account for the effects of fluoroquinolones on central nervous system.
A QT interval prolongation has been observed at cardiac level.37 Moreover, tendinopathy and Achilles tendon rupture have been associated with the use of several fluoroquinolone
drugs.38

Cephalosporins have fewer adverse events than other antimicrobial agents currently used, with very rare risks of anaphylactic shock. The incidence of allergic reactions is approximately 1/10 of those associated with penicillin treatment and very few interactions have been observed with other drugs, mostly because the hepatic P450 cytochrome system is not affected by these β-lactam derivatives.39 Oral cephalosporins are generally well tolerated and treatment discontinuation with cefditoren, as a consequence of adverse events, has been observed only in 2.6% of patients.40 The safety profile of cefditoren regarding the pharmacological interactions can be favourable in the
clinical practice, especially in patients with comorbidities.5 High consensus was reached (92%) on oral betalactams considered as the safest antibiotics with respect to the pharmacological interaction profile in patients under poly-pharmacotherapy (Table 5). Hospitalized patients with CAP are usually treated with intravenous administration of antibiotics to maximize the drug concentration in the tissues. However, early switch from parenteral to oral antibiotic administration (switchtherapy or sequential therapy) has been demonstrated safe and suitable to reduce hospital stay.41 According to the guidelines of US IDSA/ATS and of the European Respiratory Society/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ERS/ESCMID), the switch from parenteral to oral therapy is safe when patients reach hemodynamic and clinical stability.3,21 Approximately 70% of hospitalized CAP patients are candidates for sequential therapy after 72 h, provided that clinical stability is reached.42 The characteristics of oral antibiotics to be considered for the switch therapy are: (i) similar antimicrobial spectrum; (ii) high bioavailability; (iii) administration time 12–24 h; (iv) good tolerability.43

The expert panel reached a high level of consensus (93%) on cefditoren pivoxil as the most adequate option for the switch therapy from parenteral third-generation cephalosporins (like cefotaxime or ceftriaxone) to oral therapy, because of the similar spectrum and the highest
intrinsic activity. A recommendation should be issued to clinicians to perform, when possible, a sequential antibiotic therapy (i.e. the switch from parenteral to oral therapy) with no dosage reduction, unless in the presence of adverse events. A very high consensus (96%) was reached by the panel on this statement (Table 5). Furthermore, oral route is the ideal administration route in ‘compliant’ patients with mild LRTIs.

Topic: clinical considerations on the management of patients with CAP, AECB or COPD EXACERBATIONS (Table 6)

The choice of the most appropriate antibacterial agent, the identification and stratification of patients and the optimal duration of the therapy are main issues in the clinical management of LRTIs, while differences exist among recommendations of the different guidelines. On the basis of
the antibiotic resistance emerged in recent years, some antimicrobial agents should not be considered for empir-ical therapy.7 (Table 6).
The guidelines of the ERS/ESCMID for the manage-ment of antibiotic therapy of LRTIs indicate amoxicillin and tetracycline as ‘preferred’ antibiotics when aiming at minimal damage and based on a wide experience in clinical practice. Moreover, among cephalosporins, cefpodoxime and cefditoren prove to be more active than cefuroxime and cefprozil against S. pneumoniae.3 The guidelines of the Canadian Thoracic Society distinguish the antibiotic choice according to disease severity and presence of com-mon risk factors of COPD in the patient.44
A comprehensive review of the European national guidelines for the COPD management in the last seven years revealed a remarkable diversity in clinical and func-tional classification of COPD. Among different countries, there is a general concordance for the choice of treatments, diagnostic criteria and use of long-lasting bronchodilators, while the definition of patient phenotype subgroups and stratification are considerably different.45
It is of relevance the existence of evaluation criteria on the most appropriate antibiotic therapy based on the sever-ity of COPD exacerbation. The guidelines of the Canadian Thoracic Society recommend the use of antibiotics in the presence of purulent sputum, while in case of mild bron-chopathy the indication is to not administer antibiotics.44 Further stratification criteria are based on the comorbidity and the pathogens involved. Groups are identified based on: (i) non-complicated COPD (group A) for which no antibiotic treatment is required; (ii) mild-moderate COPD with no risk factors for P. aeruginosa (group B) and with risk factors for this pathogen (group C). Indications for different antibiotics are given for the groups B and C.3 In cases of COPD-bronchiectasis overlap syndrome, for the appropriate treatment of exacerbated non-cystic fibro-sis-related bronchiectasis, the empirical antibiotic therapyshould be adjusted or modified according to the results of sputum culture.3 European guidelines and evidence from randomized controlled trials have been recently reviewed, revealing that inhaled antibiotic therapy emerges among the current approaches for non-cystic fibrosis bronchiec-tasis to maximize local drug concentrations and to reduce resistance risks.46

The most appropriate duration of treatment was defined by the ERS/ESCMID guidelines as not exceeding eight days in CAP responsive patients. Moreover, eval-uation of biomarkers as procalcitonin are recommended to verify the efficacy of the treatment and to modulate its duration.3 The guidelines of the British Thoracic Society recommend seven days of appropriate antibiot-ics for CAP patients with mild-moderate severity, while a longer therapy, up to 14 or 21 days, can be adopted in the presence of relevant bacterial species (e.g. S. aureus), underscoring the importance of having complete microbi-ological information for the best management of LRTIs.47 The US ATS/IDSA consensus guidelines recommend that patients with CAP should be treated for a minimum of five days, according to their clinical conditions and indicate a longer duration of therapy only after bacter-emia is present and pathogens are identified.21 In case of exacerbation of COPD, the most recent guidelines of Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) and of the Italian Federation of Hospital Internal Medicine (FADOI) recommend a duration of antibiotic treatment of 5–10 days.48,49 The updated guidelines of the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) give no recommendation on treatment duration, and the criteria for antibiotics use to treat exacerbations of COPD include a history of more purulent sputum.50 In an ATS/ERS position paper no criteria of duration are defined, antibiotics use is indicated as first-line treatment for ambulatory patients.51

The panel of experts agreed (77% agreement) that bet-alactams should be contemplated among the first-choice antibiotics for the treatment of community-acquired LRTIs. Consensus was reached on the concept that the number and the duration of past year antibiotic treatments are predictive of a bacterial infection resistant to previ-ously used antibiotics (89% agreement). Regarding the duration of antibiotic treatment, consensus was reached on a maximal eight days and a minimal five-day duration for responsive patients with CAP, irrespective of the pathogen involved (93% agreement), and for patients with exac-erbated COPD (90% agreement). An evident consensus (89%) was reached on oral cephalosporins as first-line treatment of mild-moderate AECB in elderly patients with risk factors, while the use of fluoroquinolones should be limited to more severe exacerbations, especially in patients with bronchiectasis.

Topic: pharmacoeconomics viewpoints on the prescribing practice of antibiotics (Table 7)

The emergence of bacterial resistance to antibiotics enhances the risk of therapeutic failure, increasing the health costs related to higher hospitalization rates and reducing the cost effectiveness of antibacterial therapy (Figure 3).52 However, costs associated with antibacterial resistance are rarely included in pricing decisions as they should be when choosing the most
appropriate antibiotic for the treatment of LRTIs.10 Inadequate antibiotic treatment may frequently lead to hospitalization due to worsening of patient’s conditions or to therapeutic failure, whose incidence was found up to 21% in case of AECBs8 and that is accompanied to a many-fold increase of health costs. The analysis of the joint working group of the European Centre for Disease
Prevention and Control/European Medicines (ECDC/EMA) revealed that in the European Union alone drugresistant bacteria are estimated to cause 25,000 deaths and cost more than $ 1.5 billion every year in healthcare expenses and productivity losses.53 Therefore, the choice of the most appropriate antibiotic is crucial also from the pharmacoeconomics point of view, aimed at obtaining a therapeutic success from the initial treatment. It has been estimated that for LRTIs, the influence on the total health care cost of the initial antibiotic treatment is 18% in absence of hospitalization and 10% in case of hospitalization9 and pharmacoeconomics evidence indicates that the first-line use of more expensive antibiotics may minimize treatment failure and associated high economic burden, leading to global cost effectiveness.8–10 Another important option for healthcost avoidance is the switch-therapy, from parenteral to oral route of antibiotic administration.54 In view of the possible containment of health costs in LRTIs, this Delphi exercise reached a high level of consensus
(88%) on the non-decisive role played by the price of the antibiotic used in first-line treatment of LRTIs. For the most appropriate choice of antimicrobial therapy almost global consensus (98%) was reached on the necessity of taking in consideration the therapeutic efficacy, as well as direct and indirect costs, including those related to the consequence of antibiotic resistance (Table 7).

Discussion

Most of LRTIs, like CAP and AECB, which account for high morbidity and mortality worldwide, are of bacterial origin and represent the indication for the treatment with antibiotics. However, the inappropriate choice of the antibiotics and their use may further aggravate the increasing incidence of resistant pathogens, with the consequent reduction of the antibiotic therapeutic potential.7
The Delphi consensus exercise performed by this study reached consensus on many statements regarding debated issues on the appropriateness of prescribing antibiotics for the treatment of LRTIs. The following statement reached the highest level of consensus:
• In empiric therapy, antibiotics characterized by a resistance profile above the 10%-20% threshold and the non-protected betalactams should be avoided.
• For LRTI therapy, oral cephalosporins are often preferred among betalactams for their spectrum of action, resistance to betalactamase and good tolerability profile. Particularly, patients with LRTIs in poly-pharmacochemotherapy benefit from antibiotics with minimal drug interactions.5
• Amongst III-generation oral cephalosporins, the spectrum of cefditoren is particularly balanced, including both Gram-positive and Gram-negative species. The experts expressed the opinion that, due to its high intrinsic activity, cefditoren appears as an appropriate agent for either the treatment of LRTIs and for parenteral to oral switch therapy as well. Moreover, cefditoren at 400 mg dosage every 12 h ensures the coverage of penicillin-resistant Pneumococcal strains.7,33,34
• Oral cephalosporins can be included among the first-line treatments of mild-moderate AECB in elderly patients with risk factors, while the use of fluoroquinolones should be limited to more severe exacerbations, especially in patients with bronchiectasis.
• The price of the antibiotic used in first-line treatment has a minimum impact on the overall costs of LRTI management, while indirect costs related to the failures caused by bacterial resistance may have a considerable influence.
• The appropriateness of prescribing antibiotics should consider not only therapeutic efficacy and pharmacoeconomics considerations, but also a comprehensive process of disease management, from the diagnostic-therapeutic steps to the patient’s follow-up.

This study has some strengths and limitations as well.

Strenghts: the study employed Delphi method for thefirst time in the field of antibiotics therapy to verify the consensus on a series of statements concerning issues about diagnostic and therapeutic approaches to LRTIs. This technique is a robust instrument used also for the development of guidelines based on the clinical experience
and the viewpoints of the specialist experts involved. The methodology ensures the free expression of ideas in an anonymous fashion to avoid the influence of group dynamics.
Limitations: the number of participants to the first and the second rounds were different. Moreover, this Delphi consensus exercise portraits a picture that is limited to the Italian clinical practice. Further similar studies and/or studies involving a broader panellist board will hopefully foster the discussion on these important issues with the medical community.

In conclusion, the empiric approach for the choice of the most appropriate antibiotic in LRTIs should be reconsidered in view of evidence-based medicine, as indicated by the results of this Delphi study.
Declaration of interest FB has received research grants from Chiesi, Pfizer and Zambon, congress lecture fees from Astrazeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Dompe, Guidotti-Malesci, Grifols, InnovaPharma, Menarini, Novartis, GSK, Pfizer, Teva and Zambon, and consultancy fees from AstraZeneca, Menarini, Mundipharma, Novartis, GSK, Teva and Pfizer. SS has received research grants from Astra Zeneca, Basilea Pharma, Pfizer, Zambon, DMG; Consultancy and lecture fee from MSD. MG has received research grants from Thermo Fisher Diagnostics SPA. Advisor/Consultant and
lecture fee from Angelini, Astellas, Basilea, MSD, Sanofi, Zambon, Guidotti, Malesci. All the other Authors report no declaration of interest.

Acknowledgements Editorial assistance for the manuscript was provided by Dr. Luisa Granziero, on behalf of Health Publishing & Services srl and supported by Zambon. Dr. Granziero declares there are no potential conflicts of interest relating to her assistance.

References

  1. Mizgerd JP. Acute lower respiratory tract infection. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):716–27.
  2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2000 Aug;31(2):347–82.
  3. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections – full version. Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17(Suppl 6):E1–59.
  4. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respir Med. 2013 Jan;107(1):10–22.
  5. Di Marco F, Braido F, Santus P, Scichilone N, Blasi F. The role of cefditoren in the treatment of lower community-acquired respiratory tract infections (LRTIs): from bacterial eradication to reduced lung inflammation and epithelial damage. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(3):321–32.
  6. WHO. WHO global strategy for containment of antimicrobial resistance. Geneva: World Health Organization. 2001.
  7. Blasi F, Concia E, Mazzei T, Moretti AM, Nicoletti G, Novelli A, et al. Role of the oral Beta-lactams in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis: critical analysis and therapeutics recommendations. J Chemother. 2010 Nov;22(Suppl 1):3–4.
  8. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R. Pharmacoeconomic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD. Chest. 2002 May;121(5):1449–55.
  9. Monte SV, Paolini NM, Slazak EM, Schentag JJ, Paladino JA. Costs of treating lower respiratory tract infections. Am J Manag Care. 2008 Apr;14(4):190–6.
  10. Morris S, Anderson P, Irwin DE. Acute exacerbations of chronic bronchitis: a pharmacoeconomic review of antibacterial use. PharmacoEconomics. 2002;20(3):153–68.
  11. Hasson F, Keeney S, McKenna H. Research guidelines for the Delphi survey technique. J Adv Nurs. 2000 Oct;32(4):1008–15.
  12. Powell C. The Delphi technique: myths and realities. J Adv Nurs. 2003 Feb;41(4):376–82.
  13. Brown AK, O’Connor PJ, Roberts TE, Wakefield RJ, Karim Z, Emery P. Recommendations for musculoskeletal ultrasonography by rheumatologists: setting global standards for best practice by expert consensus. Arthritis Rheum. 2005 Feb 15;53(1):83–92.
  14. Μahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, et al. American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest. 2010 Mar;137(3):674–91.
  15. Zafar SY, Currow DC, Cherny N, Strasser F, Fowler R, Abernethy AP. Consensus-based standards for best supportive care in clinical trials in advanced cancer. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):e77–82.
  16. Sanchini A, Campanile F, Monaco M, Cafiso V, Rasigade JP, Laurent F, et al. DNA microarray-based characterisation of Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired ethicillin-resistant Staphylococcus aureus from Italy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2011 Nov;30(11):1399–408.
  17. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, Giske CG, Hedlund J. Etiology of community‐acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin Infect Dis. 2010 Jan 15;50(2):202–209.
  18. Del Grosso M, Camilli R, D’Ambrosio F, Petrucci G, Melchiorre S, Moschioni M, et al. Increase of pneumococcal serotype 19A in Italy is due to expansion of the piliated clone ST416/CC199. J Med Microbiol. 2013 Aug;62(Pt 8):1220–5.
  19. Zuccotti G, Mameli C, Daprai L, Garlaschi ML, Dilillo D, Bedogni G, et al. Serotype distribution and antimicrobial susceptibilities of nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae from healthy children in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine era. Vaccine. 2014 Jan 23;32(5):527–34.
  20. ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014. Stockholm: ECDC, 2015 November. Report No.
  21. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar;44(Suppl 2):S27–72.
  22. Stefani S, Mezzatesta ML, Fadda G, Mattina R, Palù G, Rossano F, et al. Antibacterial activity of cefditoren against major communityacquired respiratory pathogens recently isolated in Italy. J Chemother. 2008 Oct;20(5):561–9.
  23. Yamada M, Watanabe T, Miyara T, Baba N, Saito J, Takeuchi Y, et al. Crystal structure of cefditoren complexed with streptococcus pneumoniae penicillin-binding protein 2X: structural basis for its high antimicrobial activity. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Nov;51(11):3902–7.
  24. Cherkaoui A, Diene SM, Emonet S, Renzi G, Francois P, Schrenzel J. Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae isolates in Geneva: serotype, antimicrobial susceptibility, and β-lactam resistance mechanisms. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 Oct;34(10):1937–45.
  25. Giufrè M, Daprai L, Cardines R, Bernaschi P, Ravà L, Accogli M, et al. Carriage of Haemophilus influenzae in the oropharynx of young children and molecular epidemiology of the isolates after fifteen years of H. influenzae type b vaccination in Italy. Vaccine. 2015 Nov17;33(46):6227–34.
  26. Lâm TT, Claus H, Elias J, Frosch M, Vogel U. Ampicillin resistance of invasive Haemophilus influenzae isolates in Germany 2009–2012. Int J Med Microbiol. 2015 Oct;305(7):748–55.
  27. Gonzalez N, Aguilar L, Alou L, Gimenez MJ, Sevillano D, Torrico M, et al. Influence of different resistance traits on the competitive growth of Haemophilus influenzae in antibiotic-free medium and selection of resistant populations by different {beta}-lactams: an in vitro pharmacodynamic approach. J Antimicrob Chemother. 2009 Jun;63(6):1215–22.
  28. Novelli A, Fallani S, Cassetta MI, Conti S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalosporins as critical factors in choice of antibiotics. Int J Antimicrob Agents. 2000 Dec;16(4):501–5.
  29. MacGowan AP. Elements of design: the knowledge on which we build. Clin Microbiol Infect. 2004 Apr;10(Suppl 2):6–11.
  30. Levison ME, Levison JH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am. 2009 Dec;23(4):791–vii.
  31. Rinaldi S, Sesto A, Barsotti P, Faraggiana T, Sera F, Rizzoni G. Cyclosporine therapy monitored with abbreviated area under curve in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol (Berlin, Germany). 2005 Jan;20(1):25–9.
  32. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Ceftaroline: a novel cephalosporin with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2011 May 1;52(9):1156–63.
  33. Soriano F, Granizo JJ, Coronel P, Gimeno M, Rodenas E, Gracia M, et al. Antimicrobial susceptibility of Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae and Moraxella catarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four southern European countries. The ARISE project. Int J Antimicrob Agents. 2004 Mar;23(3):296–9.
  34. Wellington K, Curran MP. Cefditoren pivoxil: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs. 2004;64(22):2597–618.
  35. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials. Drug Saf. 1993 Nov;9(5):346–64.
  36. Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother. 1994 Apr;33(4):685–706.
  37. Ball P. Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-sounexpected class effect. J Antimicrob Chemother. 2000 May 1;45(5):557–9.
  38. Kim GK. The risk of fluoroquinolone-induced tendinopathy and tendon rupture: what does the clinician need to know? J Clin Aesthet Dermatol. 2010 Apr;3(4):49–54.
  39. Thompson JW, Jacobs RF. Adverse effects of newer cephalosporins. An update. Drug Saf. 1993 Aug;9(2):132–42.
  40. Mazzei T, Novelli A. Cefditoren Pivoxil. Una nuova cefalosporina orale per il trattamento delle infezioni respiratorie comunitarie. Farmaci & Terapia Int J Drugs Ther. 2004;XXV:1–20.
  41. Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM, Buskens E, Lammers JW, Hustinx WM, et al. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ. 2006 Dec 9;333(7580):1193–1197. doi: 10.1136/bmj.38993.560984.BE
  42. Ramirez JA, Srinath L, Ahkee S, Huang A, Raff MJ. Early switch from intravenous to oral cephalosporins in the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med. 1995 Jun 26;155(12):1273–6.
  43. Menendez R, Montull B, Mendez R. Antibiotic choice, route and durtion: minimising the harm associated with antibiotics. Eur Respir Monogr. 2014;63:155–67.
  44. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, Hernandez P, Marciniuk DD, Balter M, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2007 update. Can Respir J. 2007 Sep;14(Suppl B):5B–32B.
  45. Miravitlles M, Vogelmeier C, Roche N, Halpin D, Cardoso J, Chuchalin AG, et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):625–37.
  46. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015 May;45(5):1446–62.
  47. Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT, Jamieson C, Le Jeune I, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009 Oct;64(Suppl 3):iii1–55.
  48. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Full Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2016; Available from: http://goldcopd.org/
  49. Nozzoli C, Fabbri LM, Gensini G, Consensus Conference. Diagnosi, valutazione di gravità e trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva e delle malattie croniche concomitanti. Ital J Med. 2012;6 (Suppl): 1–33.
  50. NICE. Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline 101. 2010; Available from: guidance.nice.org.uk/cg101
  51. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004 Jun;23(6):932–46.
  52. Ball P, Baquero F, Cars O, File T, Garau J, Klugman K, et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother. 2002 Jan;49(1):31–40.

Κεφτολοζάνη/Ταζομπακτάμη: Ένας νεότερος συνδυασμός Κεφαλοσπορίνης/Αναστολέα β-Λακταμάσης

Περίληψη

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένα νέο αντιβιοτικό που αποτελείται από τον συνδυασμό μιας νεότερης κεφαλοσπορίνης, της κεφτολοζάνης, παρόμοιας δομής με την κεφταζιδίμη και της ταζομπακτάμης, ενός γνωστού αναστολέα των βήτα-λακταμασών. Η κεφτολοζάνη  έχει βακτηριοκτόνο δράση μέσω αναστολής της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηριδίου. Η κεφτολοζάνη είναι ένας ισχυρός ΡΒΡ3 αναστολέας και έχει μεγάλη συνάφεια προς την ΡΒΡ1b συγκριτικά με άλλες β-λακτάμες. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη διαφέρει από τις άλλες κεφαλοσπορίνες λόγω της αυξημένης δραστικότητας έναντι ορισμένων AmpC β-λακταμασών και της Pseudomonas aeruginosa. Η προσθήκη της ταζομπακτάμης παρέχει αυξημένη δραστικότητα έναντι των ευρέος φάσματος β-λακταμασών (ESBL) που παράγονται από τα Enterobacteriaceae και ορισμένους αναερόβιους μικροοργανισμούς. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ευαίσθητη στην υδρόλυση από τα ένζυμα καρμπαπενεμάσες αλλά δεν επηρεάζεται από άλλους μηχανισμούς αντοχής. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ενδείκνυται για την θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας. Η κεφτολοζάνη εμφανίζει χαμηλό ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (20%) και απεκκρίνεται βασικά αναλλοίωτη στα ούρα (≥92%). Η δόση χρειάζεται προσαρμογή σε ασθενείς με μέτρια έως βαρειά νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς υπό αιμοδιάλυση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με τις άλλες κεφαλοσπορίνες. Τέλος, η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας νέος παράγοντας για τη θεραπεία των επιπεπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που προκαλούνταιαπό ανθεκτικούς gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς.

Ceftolozane/Tazobactam: A Novel Cephalosporin/ b-Lactamase Inhibitor Combination

Abstract

Kolonia Virginia1, Lada Μalvina2
1Pathologiest – Intensive Practitioner, 2Pathologiest Director, General Hospital Sismanoglio

Ceftolozane-tazobactam is a new antibiotic as a result of the combination of a new cephalosporin, ceftolozane, similar to ceftazidime, and a well-known beta-lactamase inhibitor, tazobactam. It has bactericidal properties by inhibiting the bacterial cell wall biosynthesis. Ceftolozane is a potent PbP3 inhibitor and has a great relationship to FBP1b as compared to other β-lactams. Ceftolozane/tazobactam differs from other cephalosporins due to increased activity against certain AmpC β-lactamases and Pseudomonas aeruginosa. The addition of tazobactam provides increased activity against the extended spectrum β-lactamase (ESBL) produced by Enterobacteriaceae and certain anaerobic microorganisms. Ceftolozane/tazobactam is sensitive to hydrolysis by carbapenemase enzymes but is not affected by other resistance mechanisms. Ceftolozane/tazobactam is indicated for the treatment of adult patients with complicated intra-abdominal infections (cIAI) and complicated urinary tract infections (cUTI) including pyelonephritis. Ceftolozane has a low protein binding (20%) and is basically excreted unchanged in the urine (≥92%). The dose needs adjustment for patients with moderate to severe renal insufficiency and in hemodialysis patients. Side effects are similar to other cephalosporins. Finally, ceftolozane/tazobactam is a new agent for the treatment of complicated intra-abdominal and complicated urinary tract infections, including those caused by resistant gram-negative micro-organisms.

Εισαγωγή

Μια από τις κύριες αιτίες της μικροβιακής αντοχής είναι η κατάχρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας. Στις Η.Π.Α., έχει υπολογιστεί ότι δύο εκατομμύρια άτομα εμφανίζουν λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές τουλάχιστον σε ένα αντιμικροβιακό παράγοντα1. Για τη θεραπεία των ανθεκτικών στα αντιμικροβιακά λοιμώξεων, συγκριτικά με λοιμώξεις από βακτήρια ευαίσθητα στα αντιμικροβιακά, έχει υπολογιστεί ότι η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο παρατείνεται κατά 6,4 έως 12,7 ημέρες2, η θνησιμότητα διπλασιάζεται και το κόστος αυξάνεται κατά 18.588 δολάρια ανά ασθενή2, και υπολογίζεται περίπου στα 20 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως.

Το ενδιαφέρον σχετικά με τη μικροβιακή αντοχή, ειδικότερα στα κλινικώς σημαντικά gram-αρνητικά βακτήρια, συνεχίζει να είναι αυξημένο παγκοσμίως, γεγονός που καθιστά αναγκαία την καλύτερη κατανόηση της επιδημιολογίας αυτού του φαινομένου. Κατά συνέπεια, η πρόληψη της διασποράς των πολυανθεκτικών gram-αρνητικών βακτηριδίων είναι πολύ σημαντική3. Πράγματι, τα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά παθογόνα gram-αρνητικά βακτήρια προκαλούν λοιμώξεις δύσκολες στην θεραπεία. Gram-αρνητικά βακτήρια για τα οποία παρατηρούνται ανησυχητικές τάσεις αντοχής είναι η Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii. Οι θεραπευτικές επιλογές για αυτές τις λοιμώξεις είναι περιορισμένες, ειδικότερα για λοιμώξεις από βακτήρια που παράγουν καρβαπεναμάσες και/ή ευρέως φάσματος β-λακταμάσες4,5.

Πρέπει να αναφέρουμε ότι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεως από ανθεκτικά παθογόνα βακτήρια είναι6: Ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα αντιβιοτικά, διαβητικοί ασθενείς, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών και διαμένοντες σε μονάδες παροχής υπηρεσιών υγείας, όπως οι δομές μακροχρόνιας φροντίδας.

Οι κεφαλοσπορίνες αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες ομάδες των αντιβιοτικών και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων από ήπιες μέχρι και απειλητικές για τη ζωή. Εντούτοις, όπως με όλα τα αντιβιοτικά, έχει αναπτυχθεί αντοχή στα βακτήρια. Αυτή τυπικώς παρατηρείται όταν τα φάρμακα συνδέονται στη θέση serine η οποία βρίσκεται σε όλες τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs). Με τη δράση των βακτηριακών ενζύμων β-λακταμασών προκαλείται η βραδεία υδρόλυση του αντιβιοτικού με αποτέλεσμα να καθίσταται αδρανές έναντι του βακτηριδίου7. Η κατάσταση της μικροβιακή αντοχής κατέστησε αναγκαία την προσπάθεια ανάπτυξης παραγόντων για τη θεραπεία των επικίνδυνων για τη ζωή λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά παθογόνα. Ένας από αυτούς τους παράγοντες είναι η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη.

Μικροβιολογία

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας νέος συνδυασμός κεφαλοσπορίνης με αναστολέα β-λακταμασών. Η δραστικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης έναντι των gram-θετικών βακτηρίων περιλαμβάνει την πλειονότητα των στρεπτοκόκκων, η δε δραστικότητα εναντίον του Streptococcus pneumoniae ποικίλλει ανάλογα με την ευαισθησία του απομονωθέντος στελέχους. Πάντως, η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει πτωχή δράση έναντι του σταφυλόκοκκου και εντερόκοκκου. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι δραστική έναντι των Enterobacteriaceae και Pseudomonas aeruginosa. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει δείξει in-vitro δραστικότητα έναντι της Pseudomonas aeruginosa, συμπεριλαμβανομένων πολυανθεκτικών και ανθεκτικών στις καρβαπενέμες στελεχών και την πλειονότητα των Enterobacteriaceae, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων ESBL στελεχών που παράγουν CTX-Μ. Η ταζομπακτάμη στερείται ανασταλτικής δραστικότητας στις καρβαπενεμάσες με βάση τη σερίνη, όπως η KPCs ή μεταλλο-β-λακταμάσες, όπως η IMP ή VIM. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει in-vitro δραστικότητα έναντι ορισμένων αναερόβιων μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένων των Bacteroides fragilis, Clostridium perfrigens, Fusibacterium spp. And Prevotella spp., αλλά έχει περιορισμένη δραστικότητα έναντι των non-fragilis στελεχών των Bacteroides. Αυτό το χάσμα στην αναερόβιο κάλυψη καλύπτεται με την προσθήκη μετρονιδαζόλης στη θεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη στις επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις.

Φαρμακοκινητική

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ενδείκνυται μόνο για ενδοφλέβιο χρήση. Η μέγιστη συγκέντρωση της κεφτολοζάνης παρατηρείται περίπου μία ώρα μετά την έναρξη της εγχύσεως. Η μέση περίοδος ημίσειας ζωής της κεφτολοζάνης στο πλάσμα είναι 2,7 ώρες σε υγιείς ενήλικες χωρίς λοίμωξη και δεν παρατηρείται σημαντική συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων9. Η κεφτολοζάνη απεκκρίνεται πλήρως ως αναλλοίωτη μορφή μέσω των νεφρών (92%)9.

Η ταζομπακτάμη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση9. Η συγχορήγηση της κεφτολοζάνης με την ταζομπακτάμη δεν φαίνεται ότι επηρεάζει την κάθαρση της ταζομπακτάμης10. Αντίθετα, όταν συγχορηγείται με την πιπερακιλλίνη  προκαλεί ελάττωση της κάθαρσης της πιπερακιλλίνης αυξάνοντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)11. Στην κατάσταση δυναμικής ισορροπίας ο όγκος κατανομής της ταζομπακτάμης είναι 12,9L, περίπου όσος ο μέσος εξωκυττάριος όγκος, πράγμα που υποδεικνύει θεραπευτικά επίπεδα σε εξωκυτταρικές περιοχές της λοίμωξης. Ο όγκος κατανομής βρέθηκε να είναι αυξημένος σε ασθενείς με παχυσαρκία και περαιτέρω αυξημένος σε ασθενείς με λοίμωξη12.

Η φαρμακοκινητική της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης δεν επηρεάζεται κλινικώς σημαντικά σε σχέση με την ηλικία (στους ενήλικες), το  γένος, την εθνικότητα και την ηπατική ανεπάρεια8.

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε κλινικώς σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις in-vitro, η κεφτολοζάνη, ταζομπακτάμη και Μ1 μεταβολίτης της ταζομπακτάμης δεν αναστέλλουν την CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D26 ή CYP3A4 και δεν επάγουν την CYP1A2, CP2B6 ή CYP3A48.

Δοσολογία και Χορήγηση

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη χορηγείται μόνο ενδοφλεβίως. Η συνιστώμενη δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης για επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και ουρολοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας είναι 1,5g κάθε 8ώρες με ενδοφλέβια έγχυση τουλάχιστον 1 ώρας σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω, με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ενδεικνυόμενη διάρκεια της θεραπείας για τις επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις είναι 7 ημέρες, αλλά η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από τη βαρύτητα και την περιοχή της λοίμωξης, όπως επίσης από την κλινική και βακτηριολογική εξέλιξη του ασθενούς. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται οι συστάσεις επί της δοσολογίας σε ειδικές καταστάσεις ασθενών.

Αποτελεσματικότητα

Η κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμη με βάση τα αποτελέσματα των δύο φάσεων ΙΙΙ τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ονομαζόμενων ASPECT-cIAI και ASPECT-cUTI αντιστοίχως13,15, συνιστάται για τη θεραπεία των επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων.

Οι μελέτες της φάσεως ΙΙΙ έχουν ήδη ολοκληρωθεί για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη στη θεραπεία των επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων (ΕΟ) και των επιπεπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων (ΕΕΛ) σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη13,14.

Επιπλεγμένες Ενδοκοιλιακές Λοιμώξεις

Η Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozan/Tazobactam (ASPECT)-ΕΕΛ ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη κατά την οποία συγκρίθηκε η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη με μετρονιδαζόλη έναντι της μεροπενέμης σε νοσοκομειακούς ενήλικες ασθενείς με ΕΕΛ13. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενδοφλεβίως κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη 1,5g συν μετρονιδαζόλη 500mg κάθε 8 ώρες ή ενδοφλεβίως μεροπενέμη 1g συν placebo κάθε 8ώρες για 10-14ημέρες. Σε άτομα με CrCl μεταξύ 30 και 50ml/λεπτό, η δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν ελαττωμένη στα 750mg κάθε 8ώρες και η δόση της μεροπέμης ήταν ελαττωμένη στο 1g κάθε 12ώρες. Οι κλινικές εκβάσεις αξιολογήθηκαν σε τρείς διαφορετικούς χρόνους κατά τη διάρκεια της μελέτης: στο τέλος της θεραπείας (εντός 24ωρών από της τελευταίας δόσης της θεραπείας), η εξέταση για το τελικό σημείο ανταπόκρισης (TOC), η οποία οριζόταν ως πλήρης υποχώρηση ή σημαντική βελτίωση των προ θεραπείας συμπτωμάτων (εντός 24-32 ημερών μετά την έναρξη της θεραπείας) και η τελευταία επίσκεψη συνεχούς παρακολούθησης (38-45 ημέρες) μετά την έναρξη της θεραπείας. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η κλινική ανταπόκριση κατά την επίσκεψη TOC στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό, στον οποίο συμπεριλαμβάνονταν όλοι οι ασθενείς του μικροβιολογικού πληθυσμού πρόθεσης προς θεραπεία (MIΤΤ) που είχαν συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο. Από τους 993 τυχαιοποιηθέντες ασθενείς και οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια για τον MIΤΤ πληθυσμό, έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη (487 ασθενείς) ή μεροπενέμη (506 ασθενείς). Περίπου 50% των ασθενών σε κάθε θεραπευτική ομάδα έλαβε θεραπεία για περισσότερες από 7 ημέρες και το 36,5% έλαβε θεραπεία για περισσότερες από 10 ημέρες. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 50,8 (18-75) έτη. Η πλέον συχνή εστία της λοίμωξης ήταν η σκωληκοειδής απόφυση (διάτρηση ή απόστημα), οι χοληφόροι οδοί (χολοκυστίτις, χολαγγεϊίτις), το λεπτό και παχύ έντερο, το ήπαρ, ο στόμαχος και το δωδεκαδάκτυλο. Οι λοιμώξεις ήταν συχνά πολυμικροβιακές και στα συχνότερα απομονωθέντα βακτήρια συμπεριλαμβάνονταν η E.coli, Klebsiella pneumonia και Pseudomonas aeruginosa. Η συχνότητα της κλινικής ίασης κατά την TOC επίσκεψη στον MIΤΤ πληθυσμό ήταν 83% με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη και 87,3% με μεροπενέμη, η δε διαφορά πληρούσε τα στατιστικά κριτήρια για μη-κατωτερότητα. Θεραπευτική αποτυχία παρατηρήθηκε στο 8,2% των ασθενών αμφοτέρων των ομάδων στον MIΤΤ πληθυσμό κατά την TOC επίσκεψη. Η κλινική αποτυχία συχνότερα οφείλονταν σε παρατεταμένη ή υποτροπιάζουσα κοιλιακή λοίμωξη που χρειάσθηκε πρόσθετη παρέμβαση και η ανάγκη πρόσθετου αντιβιοτικού για την ΕΕΛ. Τα ποσοστά κλινικής ίασης σε επιλεγμένες υποομάδες δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων στη δευτερογενή και στις υποομάδες ανάλυσης. Σε ασθενείς με λοιμώξεις οφειλόμενες σε απομονωθέντα ESBL-παραγόμενο από Enterobacteriaceae, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν 95,8% για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη και 88,5% για την μεροπενέμη αντιστοίχως, κατά την TOC επίσκεψη. Σε ασθενείς που το απομονωθέν CTX-M-14/15 ESBL-παραγόμενο από Enterobacteriaceae, κλινική ίαση παρατηρήθηκε σε 13 από τους 13 ασθενείς(100%)  που έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και σε 8 από 11 ασθενείς(72,7%)  που έλαβαν μεροπενέμη.

Τα ποσοστά κλινικής ίασης στον MIΤΤ πληθυσμό ήταν αριθμητικώς υψηλότερα σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ηπία νεφρική ανεπάρκεια (CrCl> 50mL/λεπτό) έναντι αυτών με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης (366 ασθενείς) και στην ομάδα της μεροπενέμης (404 ασθενείς) ήταν 85% και 88%, αντιστοίχως. Πάντως, την μικροβιολογική εκτίμηση (ΜΕ) του πληθυσμού, με εξαίρεση τους ασθενείς που έλειπαν τα αποτελέσματα, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (95% σε αμφότερες τις ομάδες σε ασθενείς με CrCl> 50ml/λεπτό και 73% και 71% σε αυτούς με CrCl 30-50ml/λεπτό)16.

Κατά την post-hoc ανάλυση της ASPECT-cIAI μελέτης που έγινε σε ΜΕ ασθενείς, με και χωρίς λοιμώξεις οφειλόμενες στην Pseudomonas aeruginosa, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν παρόμοια μεταξύ της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης συν μετρονιδαζόλη και μεροπενέμη (100% για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έναντι 93,1% για την μεροπενέμη για ασθενείς χωρίς Pseudomonas aeruginosa λοιμώξεις)17. Όπως σημειώνεται, περίπου 97,1% των απομονωθέντων στελεχών της Pseudomonas aeruginosa στην ASPECT-cIAI ήταν ευαίσθητα στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη, έναντι 89,9% στην μεροπενέμη18.

Επιπλεγμένες Ουρολοιμώξεις

Η αποτελεσματικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης εκτιμήθηκε στην ASPET-cUTI η οποία ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, μη κατωτερότητας μελέτη κατά την οποία συγκρίθηκε η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη με την λεβοφλοξασίνη σε νοσοκομειακούς ασθενείς με πυελονεφρίτιδα ή επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις (ΕΟ)14. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ενδοφλεβίως κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη 1,5g κάθε 8 ώρες ή ενδοφλεβίως λεβοφλοξασίνη 750mg άπαξ ημερησίως για 7ημέρες. Οι κλινικές και μικροβιολογικές εκβάσεις αξιολογήθηκαν κατά την TOC επίσκεψη (5-9 ημέρες μετά την τελευταία δόση του μελετώμενου φαρμάκου) και κατά την τελευταία επίσκεψη της συνεχούς παρακολούθησης (21-42 ημέρες μετά το τέλος της μελετώμενης θεραπείας). Το πρωτογενές σημείο ήταν η σύνθετη ίαση, οριζόμενη ως επιτυχής κλινική ίαση και μικροβιολογική εξάλειψη όλων των βασικών ουροπαθογόνων στον mMITT πληθυσμό. Στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονται η σύνθετη ίαση στους προ-πρωτοκόλλου ασθενείς, όπως επίσης η κλινική ίαση, μικροβιολογική ίαση και σύνθετη ίαση στις διάφορες υποομάδες. Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 1.083 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (543 ασθενείς) ή λεβοφλοξασίνη (540 ασθενείς), από τους οποίους το 73,9% πληρούσε τα κριτήρια για mMITT πληθυσμό. Διαγνώστηκε πυελονεφρίτιδα στο 82% των ασθενών και απομονώθηκε E. coli στο 78,6%. Άλλα απομονωθέντα ουροπαθογόνα ήταν Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis και Pseudomonas aeruginosa. Στον mMITT πληθησμό, στο 26,5% των ασθενών απομονώθηκαν ανθεκτικοί μικροοργανισμοί στη λεβοφλοξασίνη και στο 14,8% είχαν παραγωγή ESBL από Enterobacteriaceae. Στον mMITT πληθυσμό, σύνθετη ίαση επιτεύχθηκε στο 76,9% και 68,4% των ασθενών που έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και λεβοφλοξασίνη, αντιστοίχως κατά την TOC επίσκεψη. Γενικότερα, τα ποσοστά σύνθετης ίασης ήταν σημαντικά υψηλότερα για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συγκριτικά με τη λεβοφλοξασίνη στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς με ΕΟ, καθώς και με ανθεκτικά στη λεβοφλοξασίνη ουροπαθογόνα ή ουροπαθογόνα που παράγουν ESBL κατά την διάγνωση (πληθυσμός mMITT)14. Τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν επίσης υψηλότερα στην ομάδα με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη σε αμφότερους τους mMITT και προ-πρωτοκόλλου πληθυσμούς. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η σύνθετη ανταπόκριση μικροβιολογικής και κλινικής ίασης κατά την TOC επίσκεψη στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό (mMITT), στον οποίον συμπεριλαμβάνονταν οι ασθενείς του mMITT που συμμορφώθηκαν με το πρωτόκολλο και είχαν διαθέσιμα αποτελέσματα καλλιέργειας ούρων κατά την TOC επίσκεψη14.

Στον συνολικό πληθυσμό, τα ποσοστά της μικροβιολογικής εξάλειψης στην ομάδα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν ανωτέρα έναντι εκείνων στην ομάδα λεβοφλοξασίνης σε αμφότερους τους mMITT και προ-προτωκόλλου πληθυσμούς κατά την TOC επίσκεψη14.

Αν και τα ποσοστά κλινικής ίασης στον mMITT πληθυσμό ήταν αριθμητικώς υψηλότερα σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ηπία νεφρική ανεπάρκεια έναντι αυτών με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια στη βασική τιμή, η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας φαίνεται ότι είναι μικρότερη σε ασθενείς με ΕΟ έναντι της παρατηρηθείσας σε ασθενείς ΕΕΛ16. Στους ασθενείς με ΕΟ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ ήπια νεφρική ανεπάρκεια, τα ποσοστά κλινικής ίασης στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης (363 ασθενείς) και στην ομάδα της λεβοφλοξασίνης (374 ασθενείς) ήταν 93% και 89%, αντιστοίχως, με αντίστοιχα ποσοστά 81% και 78% σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό (ΜΕ), τα ποσοστά κλινικής ίασης στις ομάδες με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και λεβοφλοξασίνη ήταν 97% και 94% σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ ηπία νεφρική ανεπάρκεια με αντίστοιχα ποσοστά 87% και 80% σε αυτούς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια16.

Ασφάλεια και Ανοχή της Κεφτολοζάνης/Ταζομπακτάμης

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι καλώς ανεκτή και οι πλέον συχνά παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος και διάρροια. Σχετικώς ολίγοι ασθενείς στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης στις συγκριτικές ομάδες στην ASPECT-cIAI (8,1% έναντι 7,2%13) και ASPECT-cUTI (2,8% έναντι 3,4%14) εμφάνισαν επείγουσα ανεπιθύμητη ενέργεια, ενώ δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία16,14. Με βάση τη διαθέσιμη ανάλυση της φάσεως ΙΙΙ (1015 ασθενείς θεραπευθέντες με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη), η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ενήλικες ασθενείς (ηλικία ≥ 65έτη) έναντι των νεότερων ασθενών, ανεξάρτητα της θεραπευόμενης ομάδας ή κατά πόσον οι ασθενείς είχαν ΕΕΛ ή ΕΟ19. Σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη19,20.

Συμπέρασμα

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας συνδυασμός νεότερης κεφαλοσπορίνης, με δομή παρόμοια με την κεφταζιδίμη με έναν γνωστό αναστολέα των β-λακταμασών και έχει σημαντική δραστικότητα έναντι πολυανθεκτικών στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Enterobacteriaceae που παράγουν ESBL. Bάσει των αποτελεσμάτων της φάσεως ΙΙΙ μελετών (RCTs, ASTECT-cIAI και ASPECT-cUTI) όπου βρέθηκε ότι ήταν αποτελεσματική και γενικώς καλώς ανεκτή, εισήχθη στη θεραπεία των επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων. Οι μελέτες αυτές έδειξαν μη-κατωτερότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης με μετρονιδαζόλη έναντι της μεροπενέμης σε ενήλικες με ΕΕΛ και η μονοθεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ήταν ανώτερη της λεβοφλοξασίνης σε ασθενείς με ΕΟ. Πάντως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να καθοριστεί η οριστική θέση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμη στη θεραπεία των ΕΕΛ και ΕΟ συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Centers for Disease Control and Prevention Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. April 2013.
  2. Roberts PR, Hota B, Ahmad I, et ala. Hospital and Society Costs of Antimicrobial-Resistant Infections in Chicago teaching hospital: implications for antibiotic stewardship. Clin Infect Dis 2009; 49: 1175-1184.
  3. Alliance for the Prudent Use of Antibiotics. The cost of antibiotic resistance to U.S. families and the health care system. Available at: http//www.tufts.edu/med/apua/consumers/personal_home_5_1451036133.pdf.Assessed June 1, 2014.
  4. VanDuin D, Kaye KS, Nenner EA, Bonomcs RA. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a review of treatment and outcomes. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 75: 115-120.
  5. Han JH, Bilker WB, Nachamkin I, et al. The effect of hospital-wide urine culture screening intervention on the incidence of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Infect Control Hosp Epidemiol 2013; 34: 1160-1166.
  6. Pfaller MA, Shortridge D, Sader HS, et al. Ceftolozane/tazobactam activity against drug-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa causing healthcare-associated infections in Asian-Pacific region (minus China, Australia and New Zealand): report from the Antimicrobial Surveillance Program (2013-2015). Int J Antimicrob Agents 2018; 51: 181-189.
  7. Bush K, Bradford PA. b-lactams and b-lactamase inhibitors: an overview. Cold Spring HarbPerspect Med 2016; 6: 107-115.
  8. Giacobbe DR, Bassetti M, DeRosa FG, et al. Ceftolozane/tazobactam: place in therapy. Exp Rev Anti-infect Ther 2018; 16: 307-320.
  9. Sucher AJ, Chahine EB, Cogan P, et al. Ceftolozane/tazobactam: A new cephalosporin and beta-lactamase inhibitor combination. Ann Pharmacother 2015; 49: 1046-1056.
  10. Cho JC, Fiorenza MA, Estrada SJ. Ceftolozane/tazobactam: A novel cephalosporin/beta-lactamase inhibitor combination. Pharmacotherapy 2015; 35: 701-715.
  11. Sorgel F, Kinzig M. The chemistry, pharmacokinetics and tissue distribution of piperacillin/tazobactam. J AntimicrobChemother 1993; 31 SupplA: 39-60.
  12. Chandorkar G, Xiao A, Mouksassi MS, et al. Population pharmacokinetics of ceftolozane/tazobactam in healthy volunteers, subjects with varying degree of renal function and patients with bacterial infections. J ClinPharmacol 2015; 55: 230-239.
  13. Solomkin J, Herschberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intraabdominal infections in an era of multidrug resistant: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPELT-cIAI). Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471.
  14. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections including pyelonephritis, double-blind, phase 3 trial (ASPECCT-cUTI). Lancet 2015; 385: 1949-1956.
  15. Popejoy MW, Paterson DL, Cloutier D, et al. Efficacy of ceftolozane/tazobactam against urinary tract and intra-abdominal infections caused by ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: a pooled analysis of Phase 3 clinical trials. J AntimicrobChemother 2017; 72: 268-272.
  16. Palchak M, Popejoy MW, Miller B, et al. Outcomes of ceftolozane/tazobactam in patients with moderate renal impairment in two phase 3 trials for the treatment of complicated intra-abdominal infections and complicated urinary tract infections. (poster no. 901). In: Infections Diseases Week, 2015.
  17. Lucasti C, Herschberger E, Miller B, et al. Multicenter, double-blind, randomized, phase II trial to assess the safety and efficacy of ceftolozane-tazobactam plus metronidazole compared with meropenem in adult patients with complicated intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 5350-5357.
  18. Miller B, Popejoy MW, Herscberger E, et al. Characteristics and outcomes of complicated intra-abdominal infections involving Pseudomonas aeruginosa from randomized, double-blind, phase 3 ceftolozane-tazobactam study. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 4387-4390.
  19. Giancola S, Mahoney MV, Bias TE, Hirsch EB. Critical evaluation of ceftolozane-tazobactamfor complicated urinary and intra-abdominal infections. TherClin Risk Manag 2016; 12: 787-797.
  20. Scott LJ. Ceftolozane-Tazobactam: A review in complicated intra-abdominal and urinary tract infections. Drugs 2016; 76: 231-242.

Τριπλή Θεραπεία σε Συμπτωματικούς Ασθενείς με Μέτρια/Σοβαρή Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) με τον Μικροσωματιδιακό Συνδυασμό Σταθερής Δόσης Μπεκλομεθαζόνης, Φορμοτερόλης και Γλυκοπυρρονίου

Η ΧΑΠ είναι η 3η αιτία θανάτου από το 2012 σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και ευθύνεται κάθε χρόνο για περισσότερους από τρία εκατομμύρια θανάτους στον πλανήτη μας (5,6% των θανάτων παγκοσμίως). Ο αριθμός των θανάτων από τη ΧΑΠ αναμένεται να αυξηθεί δραματικά τις επόμενες δεκαετίες και θα οδηγήσει 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους να νοσήσουν και περίπου σε 7 εκατομμύρια θανάτους ετησίως. Περισσότεροι από τους μισούς πάσχοντες από ΧΑΠ δεν το γνωρίζουν (η νόσος υποδιαγιγνώσκεται). Εκτιμάται ότι η ΧΑΠ ευθύνεται παγκοσμίως για περισσότερα από 29 εκατομμύρια χρόνια ζωής σε συνθήκες αναπηρίας. Το συνολικό κόστος σε φάρμακα, νοσηλείες και για την όλη αντιμετώπιση της νόσου είναι τεράστιο. Η «συμβολή» της ΧΑΠ στις δαπάνες υγείας για τα αναπνευστικά νοσήματα στην Ευρώπη ανέρχεται στο 56% και το ετήσιο κόστος αγγίζει τα 39 δις ευρώ.

Η ΧΑΠ είναι μία συχνή νόσος που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί και χαρακτηρίζεται από επίμονα συμπτώματα και επίμονο περιορισμό της ροής του αέρα και οφείλονται σε ανωμαλίες των αεραγωγών ή/και των κυψελίδων που συνήθως προκαλούνται από σημαντική έκθεση σε βλαπτικά σωματίδια ή αέρια (κυρίως κάπνισμα).

Μια ιδιαίτερα δυσμενής παράμετρος της νόσου είναι οι παροξύνσεις, δηλαδή οι παροδικές ή θανατηφόρες καταστάσεις επιδείνωσης της νόσου που σε ένα ποσοστό στις πιο προχωρημένες καταστάσεις οδηγούν σε εισαγωγή στο Νοσοκομείο. Οι πιο βαριές δε περιπτώσεις νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Σύμφωνα με το πρόγραμμα καταγραφής των παροξύνσεων της ΧΑΠ της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERSCOPD Αudit Project) το 30% των ασθενών που νοσηλεύονται με παρόξυνση ΧΑΠ, επανεισάγονται εντός τριμήνου ενώ το 7% που θα νοσηλευτεί με παρόξυνση θα πεθάνει εντός 90 ημερών από την εισαγωγή του. Οι παροξύνσεις, εκτός των αυξημένων αναγκών σε νοσηλευτική φροντίδα, αναγνωρίζονται σαν ο πιο κοστοβόρος παράγοντας της νόσου καθώς αντιπροσωπεύουν το 45% του συνολικού κόστους της νόσου. Η ΧΑΠ θεωρείται σήμερα θεραπεύσιμη με τη χρήση θεραπευτικών μεθόδων που βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία και επιβραδύνουν ή ανακόπτουν την εξέλιξη της νόσου. Σήμερα, η φαρμακευτική (εισπνεόμενα φάρμακα, φάρμακα διακοπής καπνίσματος, αντιγριπικό και αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο) αλλά και η μη φαρμακευτική θεραπεία της ΧΑΠ (πνευμονική αποκατάσταση δηλαδή πρόγραμμα εκπαίδευσης ασθενών, φυσικοθεραπεία, άσκηση, διατροφική παρέμβαση και ψυχολογική υποστήριξη, η οξυγονοθεραπεία, ο μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός και η χειρουργική αντιμετώπιση) έχουν παρουσιάσει μέσα από πρόσφατες μεγάλες πολυεθνικές κλινικές μελέτες χιλιάδων ασθενών σπουδαία αποτελέσματα όσον αφορά την ανακούφιση από τα συμπτώματα, την αύξηση της ικανότητας των ασθενών για σωματική δραστηριότητα, την επιβράδυνση της επιδείνωσης της αναπνευστικής λειτουργίας, τη βελτίωση της ψυχικής κατάστασής τους, την αποφυγή των λοιμώξεων-παροξύνσεων-νοσηλειών, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την ελάττωση της θνησιμότητας.

Ωστόσο, η φαρμακευτική θεραπεία έχει τον πιο κεντρικό και ουσιαστικό ρόλο στη θεραπεία της ΧΑΠ. Ο σκοπός της φαρμακευτικής θεραπείας είναι η μείωση των συμπτωμάτων, της συχνότητας και της βαρύτητας των παροξύνσεων και η βελτίωση της γενικής κατάστασης υγείας και της αντοχής στην άσκηση.

Τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [β2 διεγέρτες μακράς διάρκειας δράσης (LABAs)  και ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων ή αντιχολινεργικά (LAMAs)] αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Tα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα LABA, LAMA:  βελτιώνουν τον FEV1, τη δύσπνοια, την ποιότητα ζωής και μειώνουν τις παροξύνσεις. Τα αντιχολινεργικά φάρμακα έχουν μεγαλύτερη επίδραση στη μείωση των παροξύνσεων σε σχέση με τους LABAs. Ο συνδυασμός βρογχοδιασταλτικών διαφορετικής φαρμακολογικής τάξης βελτιώνει την αποτελεσματικότητά τους και μειώνει την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σε σχέση με την αύξηση της δόσης ενός μόνο βρογχοδιασταλτικού. Οι συνδυασμοί LAMA/LABA (μέγιστη βρογχοδιαστολή) είναι αποτελεσματικότεροι στη βελτίωση του FEV1 και στη μείωση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες. Επίσης είναι αποτελεσματικότεροι στη μείωση των παροξύνσεων σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες.

Μία επιπρόσθετη φαρμακευτική επιλογή αποτελούν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) στη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ. Μέχρι σήμερα χορηγούνταν στους ασθενείς με ΧΑΠ σε συνδυασμό με LABAs. Οι συνδυασμοί σταθερής δόσης ICS/LABA στη ΧΑΠ έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικότεροι από τις μονοθεραπείες, στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής και στη μείωση των παροξύνσεων σε ασθενείς με μέτρια/πολύ σοβαρή ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων.

Η τριπλή θεραπεία (ICS/LAMA/LABA) συνταγογραφείται ευρέως σε ασθενείς με ΧΑΠ στην κλινική πράξη, συνήθως δια της χορήγησης δύο ξεχωριστών εισπνευστικών συσκευών (ΙCS/LABA + LAMA). Συχνά αυτές οι εισπνευστικές συσκευές είναι διαφόρων τύπων και σχεδιασμών, γεγονός το οποίο μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην ορθή χρήση της εισπνευστικής συσκευής και στη συμμόρφωση στη θεραπεία.

Πρόσφατα, αναπτύχθηκε ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός σταθερής δόσης του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης (BDP), του μακράς διάρκειας δράσης β2-αγωνιστού φουμαρικής φορμοτερόλης (FF) και του μακράς διαρκείας δράσης αντιχολινεργικού βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου (GB) σε μία συσκευή. Στόχοι είναι η επίδειξη καλύτερης αποτελεσματικότητας σε συμπτωματικούς ασθενείς με παροξύνσεις έναντι των υπολοίπων διαθέσιμων επιλογών (LAMA, LABA/LAMA, ICS/LABA) και με αποδεκτό προφίλ ασφάλειας, η απλούστευση της θεραπείας χρησιμοποιώντας ένα τριπλό συνδυασμό σταθερής δόσης (έναντι ελεύθερων τριπλών), αλλά και οι μικροί αεραγωγοί στους οποίους φτάνει ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/FF/GB. Αυτός ο καινοφανής σταθερός συνδυασμός δημιουργήθηκε για να μεταφέρει υπό πίεση με κάθε ώθηση την υπολογισθείσα εισπνευστική δόση (ονομαστική) 100, 6 και 12,5μg BDP,FF και GB, αντιστοίχως. Έκαστη μεταφερόμενη δόση (αποδιδόμενη) περιέχει 87μg BDP, 5μg FFκαι 9μg GB. Ο σταθερός μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/FF/GB έχει εξαιρετική τυποποίηση σχεδιασθείσα με στόχο αμφότερους τους μεγάλους και μικρούς αεραγωγούς όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Το φάρμακο χορηγείται δύο φορές ημερησίως. Για την εκτίμηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του συνδυασμού BDP/FF/GB έχουν ολοκληρωθεί τρεις κλινικές μελέτες σταθμός για τη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ.

TRILOGY: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη

Υλικό: 1368 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1< 50% pred, ≥ 1 μέτρια σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, CAT score ≥10, BDI focal score ≤ 10.

Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: (προ της χορηγήσεως) pre-dose FEV1, (2 ώρες μετά τη χορήγηση) 2-h post-dose FEV1, Transition Dyspnea Index (TDI) focal score την 26η εβδομάδα.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (1:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) έναντι BDP/FF (ICS/LABA) [συνδυασμοί σταθερής δόσης σε μία συσκευή pMDI].

Αποτελέσματα: Υπεροχή του μικροσωματιδιακού συνδυασμού BDP/FF/GB έναντι BDP/FF ως προς τον FEV1  (προ της χορηγήσεως και 2 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου). Επιπρόσθετα, η συχνότητα των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων ήταν 0,41 για την ομάδα που ελάμβανε BDP/FF/GB  και 0,53 για την ομάδα που ελάμβανε BDP/FF (μείωση κατά 23% του κινδύνου μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης με την τριπλή θεραπεία vs ΒDP/FF).

TRINITY: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη.

Υλικό:2691 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1< 50% pred, ≥ 1 μέτρια/σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, CAT score ≥10.

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες σοβαρές παροξύνσεις.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο: (προ της χορηγήσεως) pre-dose FEV1 την εβδομάδα 52.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (2:2:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) σε μία συσκευή pMDI (fixed triple) έναντι Τιοτροπίου (LAMA) σε συσκευή handihaler και έναντι BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) σε δύο συσκευές (open triple).

Αποτελέσματα: Υπεροχή fixed/open triple (BDP/FF/GB) vs Τιοτρoπίου ως προς τις μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις (μείωση των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά 20% περίπου).

Ο συνδυασμός BDP/FF/GB ήταν επίσης ανώτερος του Τιοτροπίου κατά την 52η εβδομάδα για τον προ της δόσης FEV1 με μέση προσαρμοσμένη διαφορά 0,061L (υπεροχή στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας).

TRIBUTE: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη με διπλό εικονικό φάρμακο.

Υλικό: 1532 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1 < 50% pred, ≥ 1 μέτρια/σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος και CAT score ≥ 10

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις σε 1 έτος παρατήρησης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (1:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) (87μg/5μg/9μg) δύο φορές ημερησίως σε μία συσκευή pMDI έναντι Ινδακατερόλης/Γλυκοπυρρονίου (IND/GLY – LABA/LAMA) άπαξ ημερησίως σε μία συσκευή.

Αποτελέσματα: Υπεροχή BDP/FF/GB έναντι IND/GLY στις μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις (μείωση των παροξύνσεων κατά 15,2%). Επιπλέον υπεροχή BDP/FF/GB έναντι IND/GLY σε όλη τη διάρκεια της μελέτης ως προς την ποιότητα ζωής (SGRQ) και στατιστικά σημαντική βελτίωση του FEV1 κατά 32 ml υπέρ BDP/FF/GB την 12η και 40η εβδομάδα και κατά 22ml στο σύνολο της μελέτης. Τέλος παρατηρήθηκε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας και ίδιο ποσοστών πνευμονιών μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Γενικά σχόλια

Σε όλο το πρόγραμμα των κλινικών μελετών (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE) οι πιο πολλοί ασθενείς ελάμβαναν ήδη ΙCS/LABA ως σταθερή θεραπεία, ‘Έτσι, τα αποτελέσματα των μελετών παρέχουν ενδείξεις για τα θεραπευτικά οφέλη από την αναβάθμιση της θεραπείας (σε ICS/LABA/LAMA) σε ασθενείς με ΧΑΠ που είναι συχνά “παροξυνόμενοι” και έχουν συμπτώματα. Επιπρόσθετα, οι μελέτες αυτές παρείχαν επιστημονική απόδειξη για την υπεροχή της τριπλής θεραπείας σε σχέση με τους LAMAs αλλά και τους συνδυασμούς LABA/LAMA σε ότι αφορά στη μείωση των παροξύνσεων. Τέλος, ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός σταθερής δόσης BDP/FF/GB είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειες με όλους τους συνδυασμούς που συγκρίθηκε (ICS/LABA, LAMA, LABA/LAMA) και σε καμία μελέτη από τις παραπάνω δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος για πνευμονία στους ασθενείς που έλαβαν τον μικροσωματιδιακό συνδυασμό σταθερής δόσης BDP/FF/GB.

Με βάση όλα τα παραπάνω, στη θεραπεία της μέτριας/σοβαρής ΧΑΠ έχει σίγουρα προστεθεί ένα σημαντικό όπλο που προσφέρει σημαντικά οφέλη και απλούστευση στη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. World Health Organization: The top 10 causes of death -Fact Sheet 310, Updated May 2014. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/2014.
  2. Punekar YS, Shukla A, Müllerova H: COPD management costs according to the frequency of COPD exacerbations in UK primary care.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014, 9:65–73.
  3. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925-31.
  4. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbationin chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363: 1128-38.
  5. Hillas G, Perlikos F, Tsiligianni I, Tzanakis N. Managing comorbidities in COPD.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: 95-109.
  6. Kourlaba G, Hillas G, Vassilakopoulos T, Maniadakis N. The disease burden of chronic obstructive pulmonary disease in Greece.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 2179-2189.
  7. Hillas G, Perlikos F, TzanakisN .Acute exacerbation of COPD: is it the “stroke of the lungs”?Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 1579-86.
  8. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2016. http//www.goldcopd.org (assessed July 22, 2018).
  9. Johannesdottir SA, Christiansen CF, Johansen MB, et al. Hospitalizations with acute exacerbations frequency and Lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-852.
  10. Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, et al. Frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of thw SPIROMICS study. Lancet Respir Med 2017; 5: 619-626.
  11. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global strategies for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive Lung disease 2017 report. GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 557-582.
  12. Kew KM, Dias S, Cates CJ. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD010844.
  13. Vicken W, Aumann J, Chen H, et al. Efficacy and safety of co-administration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 215-228.
  14. Simeone JC, Luthra R, Kaila S, et al. initiation of trip[le therapy maintenance treatment among patients with COPD in the US. Int J COPD 2017; 12: 73-81.
  15. DeBaker W, Devolder A, Poli G, et al. Lung dispotition of BDP/formoterol HFApMD1 in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Med 2014; 189: 250-255.
  16. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroids plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-973.
  17. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine trial therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy forchronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind,, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
  18. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2018; 391: 1076-1084.

Ο Προβιοτικός Παράγοντας Saccharomyces Boulardii (CNCM Ι-745) στην Καθ’ Ημέρα Κλινική Πράξη

Περίληψη

Τα τελευταία χρόνια το επιστημονικό ενδιαφέρον της φαρμακευτικής επιστήμης για τα προβιοτικά είναι αυξημένο. Στα πλαίσια της κλινικής έρευνας αρκετά προβιοτικά στελέχη (π.χ Lactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci, Clostridia Monascus purpureus κ.α) έχουν μελετηθεί για την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και τις πολύπλευρες δράσεις τους στην αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων. Χαρακτηριστικός αντιπρόσωπος αυτής της κατηγορίας με πολλές και σημαντικές φαρμακολογικές
μελέτες είναι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ο οποίος συνεχίζει να προσελκύει ολοένα και περισσότερο το ερευνητικό ενδιαφέρον, χάρη στις φαρμακοκινητικές και θεραπευτικές του ιδιότητες. Στην παρούσα ανασκόπηση εξετάζεται η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του προβιοτικού παράγοντα Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745).
Τα πειραματικά μοντέλα έχουν καταδείξει ότι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) αποτελεί τεκμηριωμένα μια ασφαλή και αποτελεσματική επιλογή για την πρόληψη και θεραπεία της διάρροιας από αντιβιοτικά, για την οξεία λοιμώδη διάρροια καθώς και για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών. Επίσης ελαττώνει τις ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας του H. pylori ενώ είναι αποτελεσματικό και για τη θεραπεία χρονίων νόσων, όπως νόσος του Crohn, ύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, HIV-διάρροια καθώς και για την πρόληψη των υποτροπών της Clostridium difficile διάρροιας. Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία είναι 500mg ημερησίως και η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να κυμαίνεται από 7 ημέρες έως 6 μήνες.
Μπορεί να χορηγείται μόνο του ή ως συμπληρωματική θεραπεία, εξαρτώμενη από την ένδειξη της νόσου.

Use of Saccharomyces Boulardii in Clinical Practice

Sambatakou Helen
Assistant Professor in Medicine and Infectious Diseases
B’ Department of Medical School EKPA, “Hippokration” General Hospital of Athens

Abstract

Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is a well-known probiotic and has been used in children and adults based on the results of various clinical studies. The use of Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) as a therapeutic probiotic is supported by the mechanism of action, pharmacokinetic properties and efficacy from animal studies and clinical studies in humans. Overall effectiveness is beneficial. S Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is highly effective in preventing antibiotic diarrhea, acute infectious diarrhea and preventing travelers’ diarrhea. It also reduces the undesirable effects of H. pylori therapy. It is also effective for the treatment of chronic diseases, such as Crohn’s disease, irritable bowel syndrome (IBS), HIV-diarrhea and for the prevention of Clostridium difficile diarrhea relapses. The daily dose is typically> 109/day and the duration of
treatment may range from 7 days to 6 months and may be administered alone or as a complementary treatment, depending on the indication of the disease.

Τα προβιοτικά έχουν καταστεί με αυξημένη συχνότητα πολύ δημοφιλή παγκοσμίως. Τα προβιοτικά είναι όρος με ελληνική ρίζα που σημαίνει «υπέρ της ζωής, για την ζωή».

Τα προβιοτικά είναι ζώντες μικροοργανισμοί και ειδικότερα βακτήρια και ζυμομύκητες και ονομάζονται «καλοί» μικροοργανισμοί επειδή ωφελούν τον οργανισμό και μάλιστα το πεπτικό σύστημα. Τα προβιοτικά που ευρίσκονται σε ορισμένα τρόφιμα και συμπληρώματα διατροφής είναι παρόμοια με τα προβιοτικά που υπάρχουν φυσιολογικά στο έντερο.

Τα προβιοτικά γενικά συνιστώνται προκειμένου να βοηθήσουν στην ενδυνάμωση των συστημάτων του ξενιστού και βοηθούν στην ανάνηψη από ορισμένους νόσους. Παρά ταύτα, στο γενικό πληθυσμό και σε ορισμένους ιατρούς υπάρχει εισέτι σύγχυση εάν είναι καλή η χρήση των προβιοτικών και ποία εξ αυτών είναι αποτελεσματικά για ειδικές νόσους. Πράγματι, υπάρχουν αρκετές προκλήσεις στην εκλογή του κατάλληλου προβιοτικού, συμπεριλαμβανομένων της ευρείας ποικιλίας των προβιοτικών στελεχών, ποσοτικού ελέγχου των εμπορικώς διατιθέμενων παραγώγών προβιοτικών και το βαθμό της αξίας των μελετών για εκάστη νόσο και προβιοτικό1,2. Στην προκαλούμενη σύγχυση βοηθά το γεγονός ότι τα προβιοτικά διατίθενται σε διαφορετικές μορφές3. Η ποικιλία των παραγώγων προβιοτικών ρυθμίζεται επίσης υπό διαφορετικές συνθήκες σύμφωνα με τους τρόπους χρήσης (τροφή, διαιτητικό συμπλήρωμα, ελεύθερη προμήθεια ή δια συνταγής). Επίσης, υπάρχουν διαφορετικά πρότυπα ασφαλείας που ποικίλλουν με βάση τον τύπο του προϊόντος, την ένδειξη για χρήση και τη χώρα.

Παρά αυτή την πρόκληση, η ενημέρωση για τη θεραπευτική σημασία των προβιοτικών έχει αυξηθεί δραματικά και η συχνότητα των καλώς τεκμηριωμένων κλινικών μελετών έχει διατηρηθεί σε σημαντικό βαθμό με το παγκόσμιο ενδιαφέρον για αυτή την καινοτόμο θεραπευτική μέθοδο να αυξάνεται. Διάφορα προβιοτικά στελέχη έχουν μελετηθεί για την κλινική τους αποτελεσματικότητα, όπως είναιLactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci, Clostridia και Monascus purpureus. Στην παρούσα ανασκόπηση εξετάζεται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Saccharomyces boulardii  σε διάφορες νόσους σε ενήλικες ασθενείς4,5.

Εκλογή του Κατάλληλου Προβιοτικού

Κατά την εκλογή του κατάλληλου προβιοτικού πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν το εύρος της ποικιλίας των διαθέσιμων προβιοτικών, οι διαφορές στην ποιότητα, έλεγχος, σταθερότητα και μορφή του προβιοτικού. Η αποτελεσματικότητα του προβιοτικού έχει βρεθεί ότι είναι ανάλογη της ειδικότητας του στελέχους και ειδικότητας της νόσου6.

Στα διατιθέμενα προβιοτικά περιέχονται διαφορετικοί σακχαρομύκητες. Η ποιότητα αυτών των παραγώγων από διαφορετικές πηγές έχει βρεθεί ότι ποικίλλει.

Σταθερότητα: Ανάλογα με τη διατιθέμενη μορφή ποικίλλει και η σταθερότητα του προβιοτικού. Τα προβιοτικά μπορεί να είναι διαθέσιμα σε λυοφιλική μορφή και heat-dried μορφές οι οποίες περιέχονται σε διάφορες τροφές. Το S. Boulardii συνήθως διατίθεται σε κάψουλες σε είτε λυοφιλική ή heat-dried μορφές.

Απλούν στέλεχος ή μείγμα προβιοτικού: Σε όλες τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με S. boulardii χρησιμοποιήθηκε ένα απλούν στέλεχος. Αν και μείγματα των προβιοτικών, τα οποία μπορεί να περιέχουν S. boulardii, διατίθενται στο εμπόριο, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που να δείχνουν ότι αυτά τα μείγματα είναι ανώτερα των μορφών που περιέχουν ένα απλό στέλεχος. Ένας άλλος πιθανός περιορισμός για τα μείγματα των προβιοτικών είναι ο ανταγωνισμός μεταξύ των διαφορετικών στελεχών των προβιοτικών και οι αντίθετοι μηχανισμοί δράσης οι οποίοι τείνουν να ελαττώνουν τις θεραπευτικές απαντήσεις των στελεχών των προβιοτικών7.

Μηχανισμός δράσης: Ο S. boulardii  έχει αρκετούς διαφορετικούς τύπους μηχανισμών δράσης οι οποίοι μπορεί να ταξινομηθούν σε τρείς κύριες κατηγορίες: Δράση επί του εντερικού αυλού, τροφική δράση και αντιφλεγμονώδη επίδραση επί των βλεννογόνων8,9. Εντός του εντερικού αυλού, ο S. boulardii  μπορεί να παρεμβαίνει με τις εντερικές τοξίνες, διατηρεί την κυτταρική φυσιολογία, συγκρούεται με την συγκόλληση των παθογόνων, αλληλεπιδρά με την μικροβιολογική μικροβιωτία και βοηθά στην αποκατάσταση των επιπέδων βραχείας αλύσεως των λιπαρών οξέων. Ο S. boulardii επίσης μπορεί να δράσει ως ανοσολογικός ρυθμιστής, αμφότερα εντός του αυλού και συστηματικά4.

Ιδιότητες του Saccharomyces boulardii : Για να είναι αποτελεσματικό ένα προβιοτικό πρέπει να επιβιώνει κατά την διέλευση στο όργανο-στόχο, πλέον συχνά στο κόλον. Οι μικροοργανισμοί είναι αναγκαίο να επιβιώνουν στην θερμοκρασία σώματος (37oC), να είναι ανθεκτικοί στα υγρά του στομάχου και χολικά οξέα και να υπάρχουν στο ανταγωνιστικό περιβάλλον του εντερικού σωλήνα. Αυτές τις ικανότητες έχει βρεθεί ότι διαθέτουν τα προβιοτικά στελέχη του S. boulardii. Αν και η ιδεώδης θερμοκρασία για τα περισσότερα στελέχη του Saccharomyces κυμαίνεται μεταξύ 22-30oC, ο S. boulardii επιβιώνει στους 37oC, παρέχοντας ένα μοναδικό πλεονέκτημα δράσεως4.

Φαρμακοκινητική του S. boulardii: O S. boulardi όταν χορηγείται από του στόματος επιτυγχάνει σταθερές συγκεντρώσεις εντός τριών ημερών και αποβάλλεται εντός 3-5 ημερών μετά την διακοπή10.

Κλινικές Εφαρμογές

Τα προβιοτικά με S. boulardii έχουν χρησιμοποιηθεί σε σημαντικό αριθμό οξέων και χρόνιων καταστάσεων.

  1. Οξεία λοιμώδης διάρροια στα παιδιά: Η οξεία λοιμώδεις διάρροια είναι συχνή κατάσταση στα παιδιά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση που περιλάμβανε 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αναλύθηκε η χρήση του S. boulardii σε παιδιά με οξεία λοιμώδη διάρροια11.  Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-αναλύσεως (651 παιδιά με S. boulardii και 655 ομάδα ελέγχου) έδειξαν ότι το προβιοτικό με S. boulardii ελάττωσε την διάρκεια της διάρροιας κατά περίπου 24 ώρες. Επίσης, ελάττωσε την διάρκεια της νοσηλείας περίπου κατά 20 ώρες. Βάσει των αποτελεσμάτων εννέα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών με 1.128 παιδιά, το S. boulardii ελάττωσε σημαντικά (48%) τον κίνδυνο της διάρροιας την τρίτη ημέρα. Ο μέσος αριθμός των κοπράνων άρχισε να ελαττώνεται τη δεύτερη ημέρα και σημαντική ελάττωση του αριθμού των κοπράνων αναφέρθηκε την 3η και 4η ημέρα. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, υπήρξε ισχυρή ένδειξη ότι αυτό το προβιοτικό είχε σημαντικό κλινικό όφελος, οποιαδήποτε αιτίας (ιογενής, βακτηριακή, πρωτοζωική) γαστρεντερίτιδας στα αναπτυσσόμενα κράτη. Το S. boulardii είναι ασφαλές στα παιδιά με οξεία διάρροια και δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις μελέτες.
  2. Οξεία λοιμώδης διάρροια στους ενήλικες: Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που χρησιμοποιήθηκε ο S. boulardii βρέθηκε ότι αυτό το προβιοτικό μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της οξείας διάρροιας οφειλόμενης σε διάφορες αιτίες12,13. Ατυχώς, επειδή ο αριθμός των μελετών είναι μικρός σε αυτή την κατηγορία της διάρροιας και οι αιτιολογίες διαφορετικές στις δύο μελέτες, τα συμπεράσματα είναι περιορισμένα.
  3. Διάρροια από αντιβιοτικά: Στον γενικό πληθυσμό, η συχνότητα της διάρροιας από αντιβιοτικά κυμαίνεται από 5% έως 62% (11-40% στα παιδιά) μεταξύ της ενάρξεως της θεραπείας και πλέον των 2 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας14. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται σημαντικός αριθμός μελετών που αφορούν την επίδραση του S. boulardii σε ασθενείς με διάρροια από αντιβιοτικά στο επίπεδο της προλήψεως. Στα παιδιά, η χορήγηση του S. boulardii σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, βρέθηκε ότι ελαττώνει τον κίνδυνο της διάρροιας από αντιβιοτικά, η οποία προκαλείται είτε από το C. difficile ή από άγνωστη αιτιολογία συγκριτικά με placebo14,15. Στους ενήλικες, τοS. boulardii έδειξε σημαντική αποτελεσματικότητα για την πρόληψη της διάρροιας από αντιβιοτικά4. Ο McFarland και συνεργάτες βρήκαν ότι σημαντικά ολιγότεροι ασθενείς ανέπτυξαν διάρροια από βήτα-λακταμικά αντιβιοτικά συν S. boulardii. Ο Surawiez και συνεργάτες17 βρήκαν ότι μόνο 9,5% των ασθενών που έλαβαν S. boulardii(κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 2 επιπλέον εβδομάδες) ανέπτυξαν διάρροια συγκριτικά με 21,8% των ασθενών με placebo. Τα προβιοτικά μπορεί επίσης να αποτελούν παρεπόμενη θεραπεία για C. difficile διάρροια. Η συχνότητα υποτροπής της C. difficile λοιμώξεως ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν S. boulardii και μεγαλύτερη επίδραση βρέθηκε στις υποτροπιάζουσες C. difficile λοιμώξεις18. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα C. difficile νόσο, παρατηρήθηκε ότι ελαττώθηκε σημαντικά η συχνότητα υποτροπής της νόσου και καθορίστηκε πλήρως η C. difficile τοξίνη από το κόλον σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση βανκομυκίνης και S. boulardii 14.
  4. HIV-σχετιζόμενη διάρροια: Η HIV λοίμωξη προκαλεί συχνή διάρροια. Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι στο 61% των HIV-μολυνθέντων ασθενών, η χορήγηση S. boulardii εξάλειψε τη διάρροια συγκριτικά με μόνο 12% στην ομάδα ελέγχου, ενώ ουδείς ασθενής ανέπτυξε μυκηταιμία19.
  5. Helicobacter pylori: Η προσθήκη S. boulardii στην καθιερωμένη θεραπεία έδειξε αυξημένη συχνότητα εκρίζωσής του H. Pylori και σαφή ελάττωση της ανεπιθυμήτου επιδράσεως που σχετίζεται με τη θεραπεία εκριζώσεως20.
  6. Διάρροια των ταξιδιωτών: Ο McFarland σε μια μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών με διάφορα προβιοτικά (συμπεριλαμβανομένου του S. boulardii) όσον αφορά την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, βρήκε σημαντική ελάττωση του κινδύνου της νόσου4. Ο Kollaritsch και συνεργάτες21 βρήκαν ελάττωση της συχνότητας της διάρροιας των ταξιδιωτών στους ταξιδιώτες που έλαβαν S. boulardii (1g ημερησίως) συγκριτικά με placebo (29% έναντι 39%). Η αποτελεσματικότητα των προβιοτικών στην πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών σχετίζεται με το στέλεχος, δόση, προορισμό και διάρκεια του ταξιδιού.
  7. Νόσος του Crohn και Ελκώδης Κολίτις: Σε ασθενείς με νόσο του Crohn έχει βρεθεί ότι η προσθήκη του S. boulardii στην καθιερωμένη θεραπεία προκαλεί σημαντική βελτίωση συγκριτικά με placebo22. Η επίδραση του S. boulardii σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα έχει εξεταστεί σε μια μελέτη με S. boulardii 250mg τρείς φορές ημερησίως για 1 μήνα προστιθέμενη στην καθιερωμένη θεραπεία συντηρήσεως και βρέθηκε ότι κλινικά και ενδοσκοπικά προκαλεί βελτίωση23.
  8. Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου: Η χορήγηση του S. boulardii σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου προκάλεσε σημαντική ελάττωση των ημερησίων κενώσεων κοπράνων και βελτίωσε τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο. Γενικότερα, το S. boulardii έχει δυνητική επίδραση επί της συνολικής βελτίωσης της ποιότητας ζωής και κοιλιακής δυσφορίας, βλέννης στα κόπρανα και διελεύσεως αερίων προκαλώντας σημαντική βελτίωση24. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης του S. boulardii στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου είναι η αποκατάσταση της εντερικής μικροβιωτίας

Ασφάλεια του S. boulardii: Το S. boulardii είναι γενικότερα ασφαλές και γίνεται καλώς ανεκτό από τους ασθενείς. Σπανιότερα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυκηταιμίας, οι περισσότερες των οποίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις και οι οποίοι είχαν κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες.

Συμπέρασμα

Το S. boulardii είναι ένα από τα πλέον καλώς γνωστά και μελετηθέντα προβιοτικά στελέχη με δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Το S. boulardii βρέθηκε ότι είναι ασφαλές και ελαττώνει τη διάρκεια της διάρροιας και νοσηλείας κατά 1 περίπου ημέρα. Λαμβάνοντας υπόψιν την υψηλή νοσηρότητα της λοιμώδους διάρροιας, η ελάττωση της διάρροιας κατά 24 ώρες έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση του κόστους νοσηλείας και απώλειας ημερών εργασίας. Το S. boulardii συνιστάται ως προβιοτικό για την πρόληψη της διάρροιας από αντιβιοτικά. Επίσης, συνιστάται για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, στη θεραπεία της νόσου του Crohn, της ελκώδους κολίτιδας και στο σύνδρομο του ευερέθιστου εντέρου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Hoffman FA, Heimbach JT, Sanders ME, Hibberd PL. Executive summary: scientific and regulatory challenges of development of probiotics as foods and drugs. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46 Suppl 2: S53-7.
  2. Hill C, Guarner F, Reid G. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug; 11(8): 506-14.
  3. Guarner F, Sanders ME, Eliakim r, ET AL. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization Global Guidelines. February 2017.
  4. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 2202-2222.
  5. Dinleyici EC, Kara A, Ozen M, Vanden Plas Y. Saccharomyces boulardii CNCM I 745 in different clinical conditions. Expert Opin Biol Thes 2014; 14: 1-14.
  6. McFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. J Clin Gastroenterol 2009; 15: 274-280.
  7. Myllyluoma E, Ahonen AM, Korpela R, et al. Effects of multispecies probiotic combination on helicobacter pylori infection in vitro. Clin Vaccine Immunol 2018; 15: 1472-1482.
  8. Pothoulakis C. Review article: Anti-inflammatory mechanisms of action of Saccharomyces boulardii i. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 826-833.
  9. Ng SC, Hart AL, Kamm MA, et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 300-310.
  10. Graff S, Chaumeil JC, Boy P, Lai-Kuen R, Charrueau C. In- fluence of pH conditions on the viability of Saccharomyces boulardi yeast. J Gen Appl Microbiol 2008; 54: 221-227.
  11. Delayed EC, Ereny, Ozen M, et al. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious disease. Expert Opin Biol Ther 2012; 12: 395-410.
  12. Hachter W, Chare D, Hagenhoff G. Saccharomyces boulardii in acute diarrhea: efficacy and tolerability. Munch Med Wschr 1990; 132: 188-192.
  13. Mansour-Ghanaei F, Dehbashi N, Yazdanparast K, Shafaghi A. Efficacy of saccharomyces boulardii i with antibiotics in acute amoebiasis. World J Gastroenterol 2003; 9: 1832-1833.
  14. Turck D, Bernet JP, Marx J, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Jul; 37: 22-26.
  15. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008 Oct; 3: 563-578.
  16. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 439–448.
  17. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii : a prospective study. Gastroenterology. 1989 Apr; 96: 981-988.
  18. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA. 1994 Jun 22-29; 271: 1913-8.
  19. Saint Marc T, Rosello-Prats L, Touraine JL. Efficacité’ de Saccharomyces boulardii chans le traitement des diaryhe’ es du SIDA. Ann Med Inte (Paris) 1991; 142: 64-65.
  20. Vandenplas Y, Bruner O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediats 2009; 168: 253-265.
  21. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, et al. Prevention of traveler’s diarrhea with saccharomyces boulardii. Results of a placebo controlled aculed-blind study. Fortschr Med 193; 111: 152-156.
  22. Rolfe VE, Fortum PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Prebiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006 (4): CD 604826.
  23. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. A pilot trial of Saccharomyces boulardii and ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 697-698.