Καρδιακή Ανεπάρκεια: Εν Δυνάμει Επιβλαβή Φάρμακα Που Πρέπει Να Αποφεύγονται

Heart Failure: Potentially Harmful Drugs to Avoid

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι μια από τις σημαντικές διαγνώσεις μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών. Οι ασθενείς με ΚΑ συχνά έχουν σημαντικό φόρτο φαρμάκων συνιστάμενο στην λήψη πολλαπλών φαρμάκων και σε σύμπλοκα δοσολογικά σχήματα. Κατά μέσο όρο οι ασθενείς με ΚΑ λαμβάνουν 6,8 συνταγογραφούμενα φάρμακα ημερησίως, κατανεμημένα σε 10,1 δόσεις ημερησίως. Οι λόγοι της πολυφαρμακείας μεταξύ των ασθενών με ΚΑ μπορεί να είναι μικτοί και πολυπαραγοντικοί. Ορισμένοι αυτών των λόγων μπορεί να σχετίζονται με τις οδηγίες για τη φαρμακευτική θεραπεία της ΚΑ και άλλων συνυπαρχουσών νόσων, όπως επίσης, με την αυξημένη έκταση της συνοσηρότητας στον ηλικιωμένο πληθυσμό που μπορεί να χρειάζεται αριθμό ειδικών οδηγιών1.

Με βάση τις ενδείξεις, που προέκυψαν από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, διάφορα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ή παροξύνουν την ΚΑ μέσω διαφόρων μηχανισμών: πρόκληση άμεσης τοξικής βλάβης του μυοκαρδίου, αρνητική ινότροπο, λυσιτροπικές ή χροντοτροπικές επιδράσεις, παρόξυνση της υπερτάσεως, μεταφορά υψηλού φορτίου νατρίου ή φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων που περιορίζουν τις ενεργητικές επιδράσεις των ΚΑ φαρμάκων. Για την αποφυγή αυτών των δυσμενών επιδράσεων θεωρείται απαραίτητη η γνώση των φαρμάκων που προκαλούν ή παροξύνουν ΚΑ όταν συνταγογραφούνται σε ασθενείς με ή χωρίς καρδιακή νόσο ή καρδιακούς παράγοντες κινδύνου.

Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται ως επιπλοκή διαφόρων φαρμάκων. Ασθενείς με διαπιστωμένους παράγοντες κινδύνου, όπως είναι προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση και προκεχωρημένη ηλικία είναι υψηλού κινδύνου. Άλλοι παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με οποιαδήποτε υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (NSAIDs): Τα NSAIDs χορηγούνται συχνά ως αναλγητικά και δύναται να προμηθεύονται χωρίς συνταγή. Τα NSAIDs μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση νατρίου και ύδατος, περιφερική αγγειοσυστολή, ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας και καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μεγάλη, παρατηρητική κοχόρτη μελέτη 107.902 ενηλίκων ατόμων με διάγνωση εξόδου ΚΑ, ο Gislasm και συνεργάτες5 βρήκαν σημαντική αύξηση του κινδύνου νοσηλείας σχετιζόμενη με την δόση για ΚΑ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και όλων των αιτιών θνητότητας για τους ασθενείς που ελάμβαναν ροφεκοξίμπη, σελεκοξίμπη, ιμπουπροφένη, δικλοφενάκη και ναπροξένη. Με βάση αυτά τα δεδομένα συνίσταται η αποφυγή της χρήσεως. Προ της χορηγήσεως πρέπει να εξετάζεται ο καρδιακό κίνδυνος και οι συνυπάρχουσες νόσοι και να ζυγίζονται κατά πόσον τα οφέλη είναι περισσότερα των πιθανών βλαβών.

Ως εναλλακτικά αναλγητικά δύνανται να εκλεγούν η παρακεταμόλη για μέτριο άλγος ή παρακεταμόλη συν κωδεΐνη για σοβαρότερο άλγος.

Αποκλειστές Ασβεστίου: Οι αποκλειστές του ασβεστίου (νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) έχουν αμφότερες αρνητικές ινότροπες και αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις δια του αποκλεισμού της εισροής των ιόντων ασβεστίου στα λεία μυϊκά κύτταρα της καρδίας και των αγγείων με αποτέλεσμα την ελάττωση των αρτηριακών αντιστάσεων και των αναγκών σε οξυγόνο. Η αρνητική ινότροπος δράση μπορεί να καταστείλει περαιτέρω την καρδιακή λειτουργία. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος με την βεραπαμίλη και ο κίνδυνος με την διλτιάζεμη σχετίζεται με τη βαρύτητα τις βασικής τιμής της ΚΑ. Αυτά τα φάρμακα αντενδείκνονται στη συστολική ΚΑ, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθούν στην ΚΑ με διατηρούμενο κλάσμα εξωθήσεως όπου η χαμηλή καρδιακή συχνότητα μπορεί να αυξήσει τον χρόνο πληρώσεως6.

Αντιαρρυθμικά Φάρμακα: Η φλεκαϊνίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των κοιλιακών αρρυθμιών στην περίπτωση διαταραχής της αριστεράς καρδιακής λειτουργίας και μπορεί να επιδεινώσει την ΚΑ και ως τούτου, πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ή ανατομική καρδιακή νόσο7.

Η δισοπυραμίδη έχει αρνητική ινότροπο με μεγάλες μυοκαρδιακές κατασταλτικές επιδράσεις σε ασθενείς με ΚΑ. Σε μια μελέτη 1.000 ασθενών θεραπευομένων με δισοπυραμίδη από το στόμα για κοιλιακές αρρυθμίες, 16 (12 με προηγούμενο ιστορικό ΚΑ) ανέπτυξαν ΚΑ εντός των πρώτων 48 ωρών της θεραπείας. Όθεν, η δισοπυραμίδη μπορεί να προκαλέσει και παροξύνει την ΚΑ8.

Η συταλόλη μπορεί να καταστείλει την συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και παροξύνει την ΚΑ σε ορισμένους ασθενείς και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Ο κίνδυνος επιδείνωσης της ΚΑ αυξάνεται όσον είναι αυξημένη η σοβαρότητα της αρχικής τιμής της ΚΑ.

Η δρονεδαρόνη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου, νατρίου και καλίου και είναι α- και β-αδρενεργικός αποκλειστής. Η δρονεδαρόνη έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με αυξημένη θνητότητα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA τάξεως IV και NYHA τάξεως ΙΙ-ΙΙΙ με πρόσφατη νοσοκομειακή νοσηλεία για ΚΑ. Όθεν, η δρονεδαρόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με συμπτωματική ΚΑ με πρόσφατη ανεπαρκή αντιρρόπηση που χρειάζεται νοσηλεία ή στην NYHA τάξεως IV KA, στους οποίους ασθενείς η θνητότητα είναι εις διπλούν10.

Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά: Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν παράταση του QT διαστήματος και πρόκληση αρρυθμιών όπως επίσης υπόταση από τις επιδράσεις του α-αποκλεισμού. Πάντως, ο κίνδυνος ΚΑ είναι περιορισμένος10.

Αντιπαρκινσονικά Φάρμακα: Με βάση τα αποτελέσματα δυο μεγάλων επιδημιολογικών μελετών δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου στη νέα εμφάνιση ΚΑ με είτε περγολίδη ή βρωμοκρυπτίνη αλλά όπως με την πραμιπεξόλη, ειδικότερα εντός των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας και σε ασθενείς ηλικίας ≥80 ετών. Η περαιτέρω ανάλυση ότι η συχνότητα

τις διαγνωσθείσης ΚΑ ήταν πλέον συχνή αν και όχι σημαντική σε ασθενείς που έλαβαν πραμιπεξόλη συγκριτικά με placebo και όθεν συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγησή της12,13.

Αντιδιαβητικά Φάρμακα: Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με σταθερά ΚΑ εάν η νεφρική τους λειτουργία είναι φυσιολογική. Θα πρέπει όμως να αποφεύγεται σε ασταθείς ή νοσηλευομένους ασθενείς με ΚΑ.

Οι θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη, πιογλιταζόνη) μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση νατρίου και ΚΑ λόγω αυξημένης νεφρικής επαναπορρόφησης νατρίου. Όθεν, αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με συμπτωματική ΚΑ4. Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε ΚΑ της NYHA τάξεως ΙΙ-ΙV.

Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (σαταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη και λιναγλιπτίνη) είναι μια νέα κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων και δρουν αναστέλλοντας την διάσπαση των ικρετινών ορμονών στον οργανισμό και διεγείρουν το πάγκρεας να παράγει μεγαλύτερη ποσότητα ινσουλίνης όταν το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα είναι αυξημένο. Η μετα-ανάλυση όλων των τυχαιοποιημένων μελετών με την βιλαγλιπτίνη, σταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη, λιναγλιπτίνη και δουτογλιπτίνη βρήκε ότι υπήρξε αυξημένος κίνδυνος συνολικά οξείας ΚΑ σε αυτούς τους ασθενείς14. Πάντως, στην EXAMINE μελέτη που περιλάμβανε 5380 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο οξύ στεφανιαίο επεισόδιο δεν διαπιστώθηκε αύξηση της συχνότητας εισαγωγής στο νοσοκομείο σε ασθενείς με αλογλιπτίνη έναντι placebo για ΚΑ15.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα: Περιπτώσεις ΚΑ έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ιντρακοναζόλης, ο δε μηχανισμός προκλήσεως είναι άγνωστος4. Με βάση αυτά τα δεδομένα, το FDA συνιστά την αποφυγή της ιντρακοναζόλης σε ασθενείς με κοιλιακή δυσλειτουργία ή με ιστορικό ΚΑ για ονυχομυκητίαση και η χρήση της ιντρακοναζόλης εξετάζεται μόνο σε μυκητιασικές λοιμώξεις επικίνδυνες για την ζωή16.

Με τη χρήση αμφοτερικίνης Β και λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νέο-εμφανισθείσης διατατικής μυοκαρδιοπαθείας με επακόλουθο ΚΑ. Σε όλες τις περιπτώσει τα συμπτώματα και ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα της ΚΑ ομαλοποιήθηκαν με την διακοπή της θεραπείας εντός 10 ημερών έως 6 μηνών από της διακοπής του φαρμάκου17.

Ογκολογικά Φάρμακα: Ο κίνδυνος καρδιακών επιπλοκών συνδυαζόμενος με χημειοθεραπεία του καρκίνου μπορεί να είναι μεγάλος, ιδιαιτέρως εάν υπάρχει ακτινοθεραπεία του θωρακικού τοιχώματος. Οι ανθρακυκλίνες (ντοξορουμπισίνη, νταουνορουμπισίνη, επιρουμπισίνη, ινταρουμπισίνη, μιτοξανθρόνη) προκαλούν σημαντική καρδιοτοξικότητα. Ο κίνδυνος αναπτύξεως ΚΑ από τις ανθρακυκλίνες αυξάνεται με την αυξημένη σωρευτική δόση και μπορεί να παρατηρηθεί >20 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας18. Με την συνιστώμενη μεγίστη δόση της ντοξορουμπισίνης (55mg/m2) KA παρατηρείται στο 7% των ασθενών και αυξάνεται ταχέως άνωθεν της μεγίστης δόσης, αν και ΚΑ μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με μικρότερες δόσεις. Άλλοι διαπιστωμένοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το γυναικείο φύλο, νεαρά ηλικία (<4 έτη), μεγάλη ηλικία (>66 έτη), προϋπάρχουσες καρδιαγγειακές διαταραχές και βραχύτερο διάστημα εγχύσεως του φαρμάκου19. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται δια βίου.

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει βρεθεί ότι προκαλεί ΚΑ. Οξεία ΚΑ έχει αναφερθεί στο 17-28% των ασθενών που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία επαγωγής (π.χ. σε υψηλές δόσεις χρησιμοποιούμενες σε σχήματα μεταμοσχεύσεων) με περαιτέρω ένδειξη υποκλινικής ελαττώσεως της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας πλέον του 50% των περιπτώσεων4. Η εμφάνιση της ΚΑ ως οξεία μορφή παρατηρείται εντός 1 έως 10 ημέρες της θεραπείας και συνήθως υποχωρεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 3 έως 4 εβδομάδων. Θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί4.

ΚΑ ανεπάρκεια έχει αναφερθεί με την ιφωσφαμίδη και μυτομυσίνη C4.

Αναστολείς του Παράγοντα Νεκρώσεως του Όγκου: Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ανοσολογικών-φλεγμονωδών νόσων. Αυτά τα φάρμακα αρχικά δοκιμάστηκαν στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας αλλά στην πραγματικότητα επιδείνωσαν την καρδιακή ανεπάρκεια και επίσης προκάλεσαν ΚΑ σε ασθενείς χωρίς προδιαθετικούς παράγοντες. Τα συμπτώματα είναι κατά κανόνα αναστρέψιμα όταν διακοπεί η θεραπεία αλλά έχει παρατηρηθεί θάνατος20.

Μονοκλωνικά Αντισώματα: Η εφαρμογή των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην ιατρική πράξη γίνεται καθημερινώς μεγαλύτερη. Καρδιακή δυσλειτουργία έως καρδιακή ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε αρκετές περιπτώσεις με τη χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων (τραστουζουμάμπη, περτουζουμάμπη, λαπατινίμπη, σουνιτινίμπη, σοραφενίδη)4.

Οφθαλμολογικοί Παράγοντες: Σε διάφορες σειρές η τοπική εφαρμογή των β-αποκλειστών, κυρίως τιμολόλης, έχει δείξει την εμφάνιση κλινικά σημαντικών περιπτώσεων ασθενών με ΚΑ, συμπεριλαμβανόμενων αρρυθμιών, όπως βραδυκαρδία, ισχαιμία του μυοκαρδίου, υπόταση ή πνευμονικό οίδημα21. Σε 2 ασθενείς με ΚΑ η τοπική χορήγηση τιμολόλης προκάλεσε τον παροξυσμό των συμπτωμάτων της ΚΑ, η δε διακοπή ή ελάττωση της δόσης προκάλεσε την υποχώρηση των ανεπιθύμητων καρδιακών επιδράσεων21.

Κορτικοστεροειδή: Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να επιδεινώσουν την ΚΑ λόγω κατακράτησης νατρίου και ύδατος (αλατοκορτικοειδής επίδραση). Οι υψηλές δόσεις των κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμίες. Προ της θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με ΚΑ θα πρέπει να εξετάζονται τα ακόλουθα: Ύπαρξη καρδιακού κινδύνου και συνυπαρχουσών νόσων, εναλλακτική θεραπεία και εναλλακτική οδός χορηγήσεως / ενδοαρθρική ένεση έναντι συστηματικών κορτικοστεροειδών για την οστεοαρθρίτιδα και ουρική αρθρίτιδα ή από του στόματος κορτικοστεροειδή για βραχείες περιόδους22.

Κλοζαπίνη: Μπορεί να προκαλέσει μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα22.

Συμπέρασμα

Οι ασθενείς με ΚΑ είναι γνωστόν ότι και λόγω των συνυπαρχόντων νόσων λαμβάνουν συχνά σημαντικό αριθμό φαρμάκων. Θα πρέπει προ της χορηγήσεως κάποιου φαρμάκου να γίνεται εκτίμηση των πιθανών κινδύνων και ωφελειών εκάστου φαρμάκου. Είναι δε λογικό να διακόπτεται οποιοδήποτε φάρμακο που δεν έχει ένδειξη ή αντενδείκνυται. Είναι δε λογικό να εξετάζεται η αποφυγή χορήγησης νέων φαρμάκων για τη θεραπεία ανεπιθύμητων επιδράσεων των άλλων φαρμάκων, η δε χρήση τους να γίνεται μόνον όταν είναι απολύτως απαραίτητο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Sturm HB, Haaijer-Ruskamp FW, Veeger NJ, et al. The relevance of comorbidities for heart failure treatment in primary care: a European survey. Eur J Fail 2006; 8: 31-37.
  2. Wong CV, Chandhry SI, Pesa M, Krumholz HM. Trends in comorbidity disability, an polypharmacy in heart failure. An J Med 2011; 124: 136-143.
  3. Rich MW. Pharmacotherapy of heart failure in the elderly: adverse events: Heart Fail Rev 2012; 17: 589-595.
  4. Page RL, O’ Bryant CL, Cheng D, et al Drugs that cause of exacerbate heart failure. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2016; 134: e32-e69.
  5. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use o nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009; 169: 14-149.
  6. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, et al Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail 2013; 6: 606-619.
  7. Podrid PJ, Schoeneberger A, Lown B. Congestive heart failure caused by oral disopyramide. N Engl J Med 1980; 302: 614-617.
  8. Josephson MA, Ikeda N, Singh BN Effects of flecainide on ventricular function: clinical and experimental correlation. Am J Cardiol 1988; 53: 95B-100B.
  9. Pratt CM, Camm AJ, Copper W, et al Mortality in the Survival with Oral D-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? AM J Cardiol 1998; 81: 869-876.
  10. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al Dronedarone in patients with congestive heart failure: insights from ATENA. Eur Heart J 2010; 31: 1117-1121.
  11. Hamer M, Battx GD, Seldenrijk A, Kivimaki A. Antidepressant medication use and future risk of cardiovascular disease: the Scottish Health Survey. Eur Heart J 2011; 32: 437-442.
  12. Renoux C, Dell’aniello S, Brophy JM, Suissa J Dopamine agonist use and the risk of heart failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 1: 34-41.
  13. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: ongoing safety review of Parkinson’ s drug Mirapex (pramipexole) and possible risk of heart failure. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm319779.htm September 19, 2012.
  14. Monami M, Dicembrini J, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 689-697.
  15. Delea TE, Edelsberg JS, Hagiwara M, et al Use of thiazolidinediones and risk of heart failure in people with types diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003; 26: 2985-2989.
  16. Fung SL, Chan CH, Yew WW. Cardiovascular adverse effects during itraconazole therapy. Enr Respir J 2008; 32: 240.
  17. Moyssakis I, Vassilakopoulos TP, Sipsas NV et al Reversible dilated cardiomyopathy associated with amphotericin B treatment. Int J Antimicrob Agents 2005; 25: 444-447.
  18. Minotti G, Meuna P, Salvatorelli E, et al Anthracyclines: molecular advances and pharmacologin developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229.
  19. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al Anthracycline-induced cardiotoxicity; course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1039-1058.
  20. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, et al Tumour necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J 2008; 156: 336-341.
  21. Munroe WP, Rindone JP, Kershner RM. Systemic side effects associated with the ophthalmic administration of timolol. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 85-89.
  22. Maxwell CB, Jenkins AT. Drug-induced heart failure. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1791-1804.

2021 Εμβόλια Γρίπης και Πνευμονιόκοκκου στην Εποχή COVID-19

2021 Influenza and Pneumococcal Vaccines in the COVID-19 Era

Κωνσταντίνος Παπανικολάου, Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος

Νοσοκομείο “ΥΓΕΙΑ”

Κάθε χειμώνα αναμένουμε αυξημένες λοιμώξεις του ανωτέρου και κατωτέρου  αναπνευστικού, ιογενείς και βακτηριακές. Παρόλο που η βακτηριακή πνευμονία δεν είναι εποχική νόσος, κάθε φθινόπωρο επαναλαμβάνουμε τα οφέλη του εμβολιασμού για γρίπη πνευμονιόκοκκο. Ειδικά φέτος, το δεύτερο χειμώνα συνύπαρξης με τον ιό SARS-CoV-2, θα πρέπει να επιστρέψουμε σε αυτά τα νοσήματα καθώς οι συνθήκες είναι διαφορετικές τόσο από το 2019 (προς το χειρότερο) όσο και από το 2020 (προς το καλύτερο χάρη στον εμβολιασμό του πληθυσμού) αλλά και γιατί υπάρχουν νέα δεδομένα.

Ειδικότερα φέτος αποτελεί πρόκληση για όλους (επαγγελματίες της υγείας και ασθενείς) η τήρηση των οδηγιών για έγκαιρο εμβολιασμό όσων τον έχουν ανάγκη. Υπάρχει ακόμα φόβος από τη μεριά των ασθενών που ανήκουν σε ευπαθείς ομάδες να επισκεφθούν νοσοκομεία ή ιατρεία και να συγχρωτισθούν ενδεχομένως με φορείς του SARS-CoV-2, ενδεχόμενο βέβαια πιο απομακρυσμένο σε σχέση με τη περσινή χρονιά. Από τη μεριά των επαγγελματιών υγείας συνιστάται να αποφεύγουν να εμβολιάζουν ασθενείς με πιθανά συμπτώματα της νόσου COVID-19. Οι νοσούντες από τη νόσο COVID-19 φυσικά δεν μπορούν να εμβολιαστούν μέχρι να λήξει η 10-ήμερη περίοδος αυτοαπομόνωσης.

 Αν επιβεβαιωθούν οι προβλέψεις για επιστροφή της εποχικής γρίπης φέτος, η διαφορική διάγνωση μιας λοίμωξης του αναπνευστικού ενδέχεται να αποδειχθεί δύσκολη, δαπανηρή και χρονοβόρος. Ο εμβολιασμός του πληθυσμού για τη COVID-19, τη γρίπη και τον πνευμονιόκοκκο αποτελεί κύριο εργαλείο για να αμβλύνουμε αυτές τις δυσκολίες.

Γρίπη

Το χειμώνα 2020 – 2021 η δραστηριότητα της εποχικής γρίπης στην Ελλάδα ήταν σχεδόν μηδενική. Συνέβαλαν σε αυτό τα μακρά lockdown, η χρήση μέτρων ατομικής προστασίας, η κοινωνική και φυσική αποστασιοποίηση. Είναι εν πολλοίς άγνωστη η συμπεριφορά του ιού της γρίπης φέτος που επιστρέφουμε σε μια σχετική κανονικότητα με ελεύθερη κίνηση του πληθυσμού και αρκετούς χώρους όπου οι εμβολιασμένοι συνυπάρχουν χωρίς μάσκες προστασίας.

Υπάρχουν ωστόσο κάποια δεδομένα δυνάμει ανησυχητικά για την εποχική γρίπη φέτος: 1) η απουσία πρόσφατης ανοσιακής μνήμης στον πληθυσμό λόγω της απουσίας της γρίπης πέρυσι, 2) η επακόλουθη πιθανή αναντιστοιχία των εμβολίων με τα στελέχη που θα κυκλοφορήσουν φέτος και 3) οι αναφορές για αυξημένη σχετικά με την εποχή δραστηριότητα της γρίπης (όπως στην Κροατία).

Είναι συνεπώς πιθανό φέτος το χειμώνα να κυκλοφορήσουν ταυτόχρονα στη κοινότητα οι ιοί της γρίπης και ο νέος κορωνοϊός δημιουργώντας αυξημένη νοσηρότητα από λοιμώξεις αναπνευστικού, αυξημένη θνητότητα στις ευπαθείς ομάδες, σύγχυση στους ασθενείς και τις οικογένειες των αλλά και στους ιατρούς, περισσότερες επισκέψεις στα νοσοκομεία και ανάγκη αυξημένης χρήσης  διαγνωστικών εξετάσεων για την ακριβή διάγνωση. Η αντιμετώπιση των δύο λοιμώξεων είναι πολύ διαφορετική, ενώ και διαφορά υπάρχει και στις οδηγίες για αυτοαπομόνωση κατ’ οίκον και τον έλεγχο των στενών επαφών, τη προφυλακτική αντιϊική αγωγή, τη θέση της χρήσης αντιμικροβιακών και πολλά άλλα.

 Όπως κάθε χρόνο συνιστάται το αντιγριπικό εμβόλιο να γίνει κατά προτεραιότητα:

  • στους ενήλικες άνω των 60 ετών.
  • στους ενήλικες με Σακχαρώδη Διαβήτη, χρόνιες καρδιοπάθειες, χρόνιες πνευμονοπάθειες, χρόνιες ηπατοπάθειες, αλκοολισμό, HIV λοίμωξη, ανοσοκαταστολή (κληρονομική ή επίκτητη), μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή μυελού οστών, αιμοσφαιρινοπάθειες, νοσογόνο παχυσαρκία, νεφροπάθεια, νευρολογικά και νευρομυϊκά νοσήματα, στις εγκύους, σε άτομα που φροντίζουν βρέφη < 6 μηνών ή υπερήλικες, άτομα που ζουν σε κλειστές δομές – ιδρύματα χρονίως πασχόντων και το υγειονομικό προσωπικό.
  • παιδιά > 6 μηνών με παθήσεις όπως αυτές των ενηλίκων αλλά και αυτά που λαμβάνουν ασπιρίνη μακροχρόνια.

Στη συνέχεια μπορούν να εμβολιαστούν όλοι άνω της ηλικίας των 6 μηνών, αρκεί να μην έχουν ιστορικό αλλεργίας στο αυγό και παράγωγα του. Σε πολλές χώρες η σύσταση που γίνεται είναι για εμβολιασμό όλου του πληθυσμού ηλικίας άνω των 6 μηνών. Αυτή είναι και η γνώμη του γράφοντος. Πρέπει να τονιστεί ότι οι σοβαρές επιπλοκές της γρίπης παρατηρούνται και σε νεότερους των 50 ετών ενήλικες χωρίς συννοσηρότητες, ενώ ο εμβολιασμός των παιδιών προστατεύει τα ίδια αλλά και τις οικογένειες τους. Οι έγκυες γυναίκες δε αποτελούν ειδική ομάδα ευάλωτη στη γρίπη με κίνδυνο για επιπλοκές κύησης εφόσον μολυνθούν.

Η αποτελεσματικότητα του αντιγριπικού εμβολίου κυμαίνεται μεσοσταθμικά γύρω στο 50-60% και εξαρτάται από την ηλικία και την υγεία του εμβολιαζόμενου, τη προοδευτική εξασθένηση της ανοσίας, το είδος του εμβολίου, τα στελέχη και υποτύπους γρίπης Α ή Β που κυκλοφορούν στη κοινότητα και τις διαφορές που τα τελευταία έχουν από τα στελέχη που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο. Όπως είναι γνωστό, ο ιός της γρίπης Α εμφανίζει περιοδικά αλλαγές στα αντιγόνα της αιμαγλουτινίνης (Η) και της νευραμινιδάσης (Ν). Οι αλλαγές αυτές καλούνται αντιγονικά shifts (μείζονες αλλαγές που προκαλούν πανδημία γρίπης) και αντιγονικά drifts (ελάσσονες αλλαγές που επέρχονται ετησίως), τη στιγμή που τα εμβόλια περιέχουν στελέχη του προηγούμενου χειμώνα. Αντίθετα ο ιός της γρίπης Β δεν μεταβάλλεται ιδιαίτερα και ανήκει σε μία από δύο γενετικές γραμμές που κυκλοφορούν τις τελευταίες δεκαετίες.

Μελέτες που αφορούν τη διάρκεια των προστατευτικών αντισωμάτων έναντι κυρίως της γρίπης Α, δείχνουν ότι στα άτομα άνω των 60 ετών και με μία δόση αντιγριπικού ο τίτλος των αντισωμάτων είναι επαρκής για 4-6 μήνες μετά τον εμβολιασμό. Στα νεότερα άτομα τα προστατευτικά αντισώματα μάλλον διαρκούν περισσότερο. Αυτή η διάρκεια κάλυψης υποδεικνύει ότι δεν χρειάζεται δεύτερη δόση κατά τη διάρκεια του χειμώνα αλλά και ότι θα χρειαστεί επανάληψη του εμβολιασμού την επόμενη εποχή της γρίπης, καθώς η ανοσία θα έχει πια εξασθενήσει και ο ιός θα έχει πιθανότατα μεταβληθεί στα αντιγόνα του. Ωστόσο, ακόμα και σε χρονιές χαμηλής αποτελεσματικότητας, όπως ο χειμώνας 2017-2018 στις ΗΠΑ, τα αντιγριπικά εμβόλια απέτρεψαν 3.7 εκατομύρια επισκέψεις, 109.000 νοσηλείες και 8.000 θανάτους.

Τα αντιγριπικά εμβόλια που κυκλοφορούν και φέτος είναι τετραδύναμα και η αντιγονική τους σύνθεση καθορίστηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας το Φεβρουάριο 2021 με βάση τα κυκλοφορούντα στελέχη εκείνης της περιόδου. Τα φετινά σκευάσματα περιέχουν:

  1. αιμαγλουτινίνη (Η) από στέλεχος γρίπης A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09-like
  2. ιό γρίπης A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2)-like
  3. ένα στέλεχος γρίπης B/Washington/02/2019 (Victoria lineage)-like 
  4. ένα στέλεχος γρίπης B/Phuket/3073/2013 (Yamagata lineage)-like 

Για τη μεγάλη πλειοψηφία του πληθυσμού αλλά και τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συνιστάται η συνήθης δόση του εμβολίου με αδρανοποιημένο ιό που βασίζεται σε αυγό. Το εμβόλιο αδρανοποιημένου ιού σε κυτταροκαλλιέργεια συνιστάται σε όσους έχουν αλλεργία στο αυγό.

Αντίθετα με την αρχική σύσταση λίγους μήνες νωρίτερα, φαίνεται πως το αντιγριππικό εμβόλιο μπορεί να γίνει ακόμα και την ίδια ημέρα με το εμβόλιο έναντι SARS-CoV-2, αλλά σε διαφορετική θέση. Θα πρέπει να τονίσουμε επίσης ότι το αντιγριπικό εμβόλιο δεν έχει καμιά δράση έναντι του νέου κορωνοϊού.

Σχετικά με το χρόνο του εμβολιασμού, στους ενήλικες και παιδιά με ιστορικό εμβολιασμού συνιστάται μία μόνο δόση αντιγριπικού, κατά προτίμηση το Νοέμβριο. Παιδιά που εμβολιάζονται για πρώτη φορά θα πρέπει να κάνουν δύο δόσεις. Αυτά τα παιδιά και οι έγκυες στο γ’ τρίμηνο ίσως εμβολιαστούν νωρίτερα.

Μόνη αντένδειξη αποτελεί το ιστορικό αναφυλαξίας ή σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης στο εμβόλιο με αδρανοποιημένο ιό (βασίζεται στο αυγό) ή σε άλλο παρόμοιο εμβόλιο. Προσοχή θα πρέπει να δοθεί στα άτομα που έχουν μέτρια προς σοβαρή οξεία λοίμωξη με ή χωρίς πυρετό και σε αυτούς που εμφάνισαν σύνδρομο Guillain-Barre μετά από προηγούμενο αντιγριπικό εμβόλιο.

Πνευμονιόκοκκος

Ο πνευμονιόκοκκος είναι το συνηθέστερο αίτιο βακτηριακής πνευμονίας, αλλά και κοινό αίτιο ωτίτιδας σε παιδιά, μηνιγγίτιδας σε ενήλικες, σήψης σε ανοσοκατεσταλμένους και ασπληνικούς ασθενείς. Είναι γνωστό ότι επιπλέκει τη πορεία των νοσούντων με γρίπη, αντίθετα δεν φαίνεται να επιπλέκει τη πορεία της νόσου COVID-19.

Δύο τύποι εμβολίων διατίθενται για τον πνευμονιόκοκκο: το συζευγμένο 13-δύναμο (PCV-13, Prevenar) και τα πολυσακχαριδικά 23-δύναμα (PPSV-23, Pneumovax, Pneumo-23).

Το συζευγμένο επάγει ισχυρότερη ανοσιακή απόκριση λόγω της σύζευξης με πρωτεϊνη, εντούτοις ο μαζικός εμβολιασμός των παιδιών με αυτό έχει οδηγήσει σε υποχώρηση των στελεχών του 13-δύναμου στη κοινότητα.

Το κενό αυτό καλύπτεται από τα 23-δύναμα εμβόλια, που καλύπτουν περισσότερους οροτύπους και για αυτό συνιστώνται εξίσου.

Το εμβόλιο του πνευμονιοκόκκου προφυλάσσει σε ποσοστό 50-75% από τη σοβαρή πνευμονιοκοκκική νόσο και είναι ασφαλές. Συνιστώνται:

  • Σε ενήλικες >65 ετών: πρώτα το PCV-13 άπαξ και μετά από 1 έτος το PPSV-23 (μία δόση). Αν έχει προηγηθεί η χορήγηση PPSV-23 πριν τα 65 έτη ζωής, χορηγείται το PCV-13 μετά από 1 έτος και η δεύτερη και τελευταία δόση PPSV-23 5 έτη μετά τη πρώτη.
  • Σε νεότερους ενήλικες με κάπνισμα, αλκοολισμό ή άλλη ηπατοπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη, χρόνιο καρδιολογικό ή αναπνευστικό νόσημα συνιστάται το PCV-13 άπαξ ακολουθούμενο μετά από 1 έτος από το PPSV-23 (δεύτερη δόση στη 5-ετία).
  • Σε νεότερους ενήλικες με ανοσοκαταστολή και λειτουργική ή ανατομική ασπληνία συνιστώνται επίσης και τα δύο εμβόλια με την ίδια σειρά και απόσταση μεταξύ των >8 εβδομάδες. Εδώ η δεύτερη δόση του PPSV-23 θα γίνει στα 5 έτη αλλά δεν θα είναι η τελευταία, το εμβόλιο θα χορηγείται ανά 5 έτη.
  • Στα παιδιά είναι υποχρεωτικό το PCV-13, ενώ το PPSV-23 συνιστάται σε παιδιά άνω των 2 ετών με συνυπάρχοντα νοσήματα.

Αναπνευστικές Επιπλοκές Long Covid Συνδρόμου Διαγνωστική και Θεραπευτική Προσέγγιση

Θεόδωρος Καραμπιτσάκος, Βασιλίνα Σωτηροπούλου, Αργύριος Τζουβελέκης

Πνευμονολογικό Τμήμα, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών

Ορισμός

Eν τη απουσία καθολικά αποδεκτών ορισμών το National Institute for Health and Care Excellence (NICE) προτείνει την ακόλουθη ορολογία για τις φάσεις που έπονται της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2: 1. “Οξεία COVID-19” (Acute COVID-19), που αφορά σε σημεία και συμπτώματα έως 4 εβδομάδες 2. “Συνεχιζόμενη συμπτωματική COVID-19” (Ongoing symptomatic COVID-19), που αφορά σε σημεία και συμπτώματα από 4 έως 12 εβδομάδες 3. “Μετά- COVID-19 σύνδρομο” (Post COVID-19 syndrome), που αφορά σε σημεία και συμπτώματα που εμμένουν για περισσότερο από 12 εβδομάδες, χωρίς να υπάρχει πιθανή εναλλακτική διάγνωση1.

Ο όρος “Long COVID” ή “Post-acute COVID” περιλαμβάνει τη συνεχιζόμενη συμπτωματική COVID-19 και το μετά-COVID-19 σύνδρομο, όπως ορίζονται παραπάνω, και εκτός από τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης, περιλαμβάνει και τις όψιμες ή μακροχρόνιες επιπλοκές της λοίμωξης από τον ιό  SARS-CoV-2. Η επαγόμενη από τον SARS-CoV-2 διάμεση πνευμονοπάθεια αποτελεί μία από τις κύριες εκδηλώσεις του ‘’Long Covid’’2.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια Επαγόμενη από COVID-19

Η παρακολούθηση των ασθενών μετά από νόσηση από τον SARS-CoV-2 είναι μείζονος σημασίας για την διαπίστωση ύπαρξης του συνδρόμου Long-Covid1.  Όσο αφορά το αναπνευστικό σύστημα, εμμένοντα συμπτώματα, όπως βήχας και δύσπνοια στην κόπωση, μπορεί να σχετίζονται με ανάπτυξη ινωτικής διάμεσης πνευμονοπάθειας3. Η έγκαιρη διάγνωση αυτής είναι καθοριστική, αν αναλογιστεί κανείς την προϋπάρχουσα εμπειρία από την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση4-6. Αξίζει να σημειωθεί πως ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης από τον ιό Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) και Middle East Respiratory Syndrome (MERS) παρουσίαζαν ακτινολογικές και λειτουργικές διαταραχές σε ποσοστό 4.6% ένα χρόνο μετά τη λοίμωξη και 3.2% δεκαπέντε έτη μετά τη λοίμωξη, αντίστοιχα7-9.

Σε μία μελέτη 114 ασθενών με ιστορικό νοσηλείας για COVID-19, το 62% παρουσίαζε κάποιου βαθμού υπολειπόμενα ακτινολογικά ευρήματα 6 μήνες μετά τη λοίμωξη10-12. Είναι ωστόσο κεφαλαιώδους σημασίας η διάκριση των ακτινολογικών ευρημάτων σε ινωτικά και μη-ινωτικά πρότυπα. Επιπρόσθετα, αντικείμενο ερευνητικού ενδιαφέροντος εξακολουθεί να αποτελεί το αν η πνευμονική ίνωση σ’ αυτούς τους ασθενείς είναι μια εγκατεστημένη ή μια δυνητικά αναστρέψιμη κατάσταση13. Ερευνητικό ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης η συχνότητα πρόκλησης αυτοανόσων φαινομένων από την COVID-19.

Ωστόσο, το ποσοστό των ασθενών που θα αναπτύξει ινωτική διάμεση πνευμονοπάθεια επαγόμενη από την COVID-19 δεν έχει προς το παρόν προσδιοριστεί από μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες.

Παράγοντες Κινδύνου

Παρόλου που ακόμα και ασυμπτωματικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν διάμεση πνευμονοπάθεια,  στους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξή της περιλαμβάνονται: ηλικία > 50 έτη, άρρεν φύλο, διάρκεια νοσηλείας > 3 εβδομάδες, εμμένουσα δύσπνοια και ταχυκαρδία, εκτεταμένα ακτινολογικά διηθήματα κατά τη νοσηλεία και η εφαρμογή μηχανικού αερισμού2,10-12,14,15.

Με βάση τα παραπάνω, η British Thoracic Society δημοσίευσε έναν αλγόριθμο που προτείνει την κλινική αξιολόγηση και τη διενέργεια ακτινογραφίας θώρακος σε όλους τους ασθενείς 12 εβδομάδες μετά τη νόσηση. Συμπληρωματικά, κατά την κρίση του κλινικού ιατρού, προτείνεται η διενέργεια πλήρους λειτουργικού ελέγχου του αναπνευστικού, δοκιμασίας εξάλεπτης βάδισης (6MWT), καλλιέργειας πτυέλων ή διαθωρακικού υπερηχογραφήματος καρδιάς16. Εν συνεχεία, ανάλογα με τα ευρήματα του αρχικού ελέγχου, οι ασθενείς μπορεί να υποβάλλονται σε υπολογιστική τομογραφία θώρακος (HRCT ή/και CTPA) ή να μη χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Επισημαίνεται πως η αξιολόγηση ύπαρξης διάμεσης πνευμονοπάθειας με απλή ακτινογραφία θώρακος μπορεί να υποεκτιμά την έκταση των ευρημάτων. Κρίνεται σκόπιμο ακόμη να τονιστεί η κατά περιπτώσεις ανεπάρκεια της απλής σπιρομέτρησης να εκτιμήσει την αναπνευστική λειτουργία των νοσούντων από COVID-19, δεδομένου ότι η συχνότερα ανευρισκόμενη διαταραχή στους ασθενείς αυτούς είναι μειωμένη διαχυτική ικανότητα (DLCO) 17. Τέλος, είναι σημαντικό να δίνεται έμφαση στην ποιότητα ζωής των ασθενών, καθώς η υπάρχουσα βιβλιογραφία καταγράφει σημαντικούς περιορισμούς της, σε ποσοστό έως και 44% των ασθενών, 60 μέρες μετά τη λοίμωξη18.

Σύσταση 1:  Όλοι οι ασθενείς με εμμένοντα συμπτώματα, όπως δύσπνοια, βήχας, αδυναμία, και καταβολή, κατά τη διάρκεια της ηρεμίας ή της άσκησης, οφείλουν να απευθύνονται σε εξειδικευμένο πνευμονολογικό κέντρο εστιασμένο στην παρακολούθηση και αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 ή ακόμα και στον θεράποντα πνευμονολόγο, ο οποίος θα τους υποβάλλει στον απαραίτητο διαγνωστικό έλεγχο και στη συνέχεια θα τους παραπέμπει στο εξειδικευμένο πνευμονολογικό κέντρο για περαιτέρω αντιμετώπιση. Συστήνεται όλοι οι ασθενείς με ιστορικό νόσησης από COVID-19 να υποβάλλονται σε υπολογιστική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT), αξιολόγηση δύσπνοιας, πλήρη λειτουργικό έλεγχο του αναπνευστικού, δοκιμασία εξάλεπτης βάδισης σε χρονικό διάστημα 12 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2. Ένας δεύτερος ακτινολογικός και λειτουργικός έλεγχος του αναπνευστικού δύναται να πραγματοποιείται στους 6 μήνες σε μία μειοψηφία ασθενών (5-10%) με ευρήματα ινωτικής διάμεσης πνευμονοπάθειας (βρογχεκτασίες εξ’ έλξεως, κηρύθρα, δικτυωτό πρότυπο), ιδίως σε ασθενείς άνω των 50 ετών, με ιστορικό νοσηλείας άνω των 2 εβδομάδων, ιστορικό διασωλήνωσης και εμμένοντα συμπτώματα όπως δύσπνοια κοπώσεως ή και ηρεμίας, ταχυκαρδία, αδυναμία, καταβολή. Ανοσολογικός έλεγχος μπορεί να πραγματοποιείται κατά την κρίση του κλινικού ιατρού και επί ύπαρξης κλινικών σημείων ενδεικτικών αυτοανόσου νοσήματος.

Θεραπεία της Επαγόμενης από COVID-19 Διάμεσης Πνευμονοπάθειας

Η μειοψηφία των ασθενών με COVID-19 – περίπου 40% – παρουσιάζει εμμένουσες λειτουργικές και ακτινολογικές διαταραχές σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των δύο μηνών μετά τη λοίμωξη. Τα ακτινολογικά ευρήματα μπορεί να αφορούν σε μη-ινωτικό ή ινωτικό πρότυπο. Στη θεραπευτική αντιμετώπιση των περιπτώσεων μη-ινωτικού απεικονιστικού προτύπου (θολή ύαλος, πυκνωτικά διηθήματα),  θέση μπορεί να έχουν τα από του στόματος κορτικοειδή, ενώ στις περιπτώσεις ινωτικού απεικονιστικού προτύπου (βρογχεκτασίες εξ’ έλξεως, κηρύθρα, δικτυωτό πρότυπο) θα πρέπει να αξιολογηθεί η πιθανότητα χορήγησης αντι-ινωτικής αγωγής.

Η θεραπεία με από του στόματος κορτικοειδή για τρεις εβδομάδες οδήγησε σε κλινική, λειτουργική και ακτινολογική βελτίωση (δύσπνοια, FVC%pred και DLCO%pred., εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης, θολή ύαλος, πυκνωτικά διηθήματα), όπως δείχθηκε σε μια κοχορτή 30 ασθενών με ιστορικό λοίμωξης COVID-196. Η ιδανική δόση και διάρκεια χορήγησης γι’ αυτούς τους ασθενείς μένει να διευκρινιστεί. Μία τυχαιοποιημένη μελέτη στοχεύει στη σύγκριση της σταδιακά μειούμενης δόσης των 40mg έναντι της σταθερής δόσης 10mg πρεδνιζολόνης, ανά ημέρα, για έξι εβδομάδες (NCT04657484). Δεδομένης της επιτυχίας των κορτικοειδών στην οξεία φάση, τα αποτελέσματα της εν λόγω μελέτης αναμένονται με ενδιαφέρον19. Από την άλλη πλευρά, άγνωστος παραμένει ο ρόλος των από του στόματος κορτικοειδών στην αποτροπή εγκατάστασης πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς με COVID-19 (20). Τέλος, εφιστάται η προσοχή  για τις δυνητικά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με τη χρήση κορτικοστεροειδών, όπως η υπεργλυκαιμία, η καθυστερημένη ιική κάθαρση, η ανοσοκαταστολή και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια21.

Σχετικά με τα αντι-ινωτικά ιδιοσκευάσματα (πιρφενιδόνη, νιντεντανίμπη), τα δεδομένα είναι  προς το παρόν λιγοστά. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της πιρφενιδόνης διερευνάται στην οξεία φάση του ARDS από SARS-CoV-2, τόσο με τη χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (NCT04653831), όσο και σε εισπνεόμενη μορφή (NCT04282902)(22). Μένει να απαντηθεί αν η έγκαιρη χορήγηση αντι-ινωτικών μπορεί να αποτρέψει την εγκατάσταση μόνιμων πνευμονικών βλαβών σε ασθενείς με COVID-19, δεδομένου του ανοσοτροποποιητικού / αντι-ινωτικού ρόλου αυτών των φαρμάκων και της αποτελεσματικότητάς τους σε πολλές άλλες μορφές πνευμονικής ίνωσης23-26. Για το λόγο αυτό, τα αποτελέσματα των εν εξελίξει μελετών χρήσης της νιντεντανίμπης και της πιρφενιδόνης σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση επαγόμενη από την COVID-19 (NCT04541680, NCT04607928) αναμένονται με ενδιαφέρον.

Σύσταση 2: Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εγκατεστημένη γνώση υπέρ της χορήγησης συγκεκριμένου ιδιοσκευάσματος σε ασθενείς με διάμεση πνευμονοπάθεια επαγόμενη από COVID-19. H χορήγηση κορτικοειδών ή αντι-ινωτικών ενδεχομένως να είναι ωφέλιμη σε ασθενείς με εμμένοντα συμπτώματα και σημαντικές λειτουργικές / ακτινολογικές διαταραχές. Η απόφαση για κάποια εξ’ αυτών των φαρμακευτικών επιλογών θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από εξατομικευμένη προσέγγιση. Σε συμπτωματικούς ασθενείς με επηρεασμένο πλήρη λειτουργικό έλεγχο (FVC%pred<70, DLCO%pred<70) και ακτινολογικά διηθήματα θαμβής υάλου, σε συνδυασμό με δικτυωτό πρότυπο που καταλαμβάνει >30% του πνευμονικού παρεγχύματος, συνιστάται έναρξη κορτικοειδών για 6 εβδομάδες (πρεδνιζολόνη 40mg/μεθυπρεδνιζολόνη 32 mg με σταδιακή μείωση ανά εβδομάδα, π.χ. 4 mg μεθυπρεδνιζολόνη / εβδομάδα, προφύλαξη με τριμεθοπρίμη / σουλφομεθοξαζόλη επί φυσιολογικής G6PD, έλεγχος για φυματίωση και ηπατίτιδες) και επανέλεγχος σε 6-12 εβδομάδες. Στην περίπτωση που σ’ εκείνο το χρονικό σημείο παρατηρείται δικτυωτό πρότυπο που καταλαμβάνει >30% του πνευμονικού παρεγχύματος, συνιστάται αξιολόγηση του ενδεχόμενου έναρξης αντι-ινωτικής αγωγής και επανέλεγχος όλων των προαναφερθεισών παραμέτρων σε 6 μήνες.

Πνευμονική Αποκατάσταση

Εκτός από τη φαρμακευτική θεραπεία, ιδιαίτερη μνεία αξίζει να γίνει στο σημαίνοντα ρόλο της πνευμονικής αποκατάστασης των ασθενών μετά από COVID-19 νόσηση. Σχεδιασμένα με γνώμονα τη βελτίωση της φυσικής και ψυχολογικής κατάστασης των νοσούντων, τα ολοκληρωμένα προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης απαρτίζονται από ασκήσεις μυϊκής ενδυνάμωσης, αερόβια γυμναστική, φυσικοθεραπεία  του αναπνευστικούδιαιτητική καθοδήγηση καιψυχολογική υποστήριξη. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι  οι ασθενείς με δύσπνοια κατά την ήπια άσκηση, εύκολη κόπωση, αδυναμία, καταβολή, μυοσκελετικό άλγος για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 μηνών μετά τη νόσηση από COVID-19, οφελούνται από προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης. Πιο συγκεκριμένα, επιτυγχάνουν μέσω αυτών σημαντική κλινική και λειτουργική βελτίωση, η οποία αντικατοπτρίζεται σε ανάλογα οφέλη στην ποιότητα ζωής τους, με αποτέλεσμα την ταχύτερη και αποτελεσματικότερη επάνοδο στην καθημερινότητά και εργασία τους. Για τον λόγο αυτό, προτείνεται η παραπομπή των ασθενών με παρατεταμένη κλινική συμπτωματολογία σε εξειδικευμένα πνευμονολογικά κέντρα ικανά να υποστηρίξουν ολοκληρωμένα προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης27.  

Σύσταση 3: Κάθε ασθενής με εμμένουσα κλινική συμπτωματολογία δύσπνοιας, εύκολης κόπωσης, αδυναμίας, καταβολής και μυοσκελετικών αλγών αναμένεται να ωφεληθεί σημαντικά από προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης, τόσο κλινικά, όσο και λειτουργικά και ψυχολογικά. Το γεγονός αυτό θα βελτιώσει την ποιότητα ζωής του και θα οδηγήσει στην ταχύτερη και αποτελεσματικότερη επάνοδό του στην εργασία και στις καθημερινές του δραστηριότητες. Ειδικά τα άτομα με σοβαρή/πολλαπλή συμπτωματολογία, με σοβαρή νόσηση, παρατεταμένη νοσηλεία, εισαγωγή στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας ή/και αντιμετώπιση με επεμβατικό ή μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή οξυγόνο σε υψηλές πυκνότητες (π.χ. HFNC), θα πρέπει να έχουν προτεραιότητα στην ένταξη σε αυτά τα προγράμματα. Απαραίτητη για αυτόν τον σκοπό είναι η δημιουργία των απαραίτητων υποδομών τόσο με υλικοτεχνικό εξοπλισμό όσο και με εξειδικευμένο προσωπικό (ιατροί, νοησηλευτές, φυσικοθεραπευτές, εργοφυσιολόγοι) σε περισσότερα νοσηλευτικά ιδρύματα της χώρας που θα μπορέσουν να υποστηρίξουν προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης με σκοπό την αντιμετώπιση των δυσμενών όψιμων επιπλοκών του  μετά-COVID19 συνδρόμου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Shah W, Hillman T, Playford ED, Hishmeh L. Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline. Bmj. 2021;372:n136.
  2. Nalbandian A, Sehgal K. Post-acute COVID-19 syndrome. Nature Medicine. 2021;27(4):601-615.
  3. Wong AW, Shah AS, Johnston JC, Carlsten C. Patient-reported outcome measures after COVID-19: a prospective cohort study. 2020;56(5).
  4. Hunninghake GM. Interstitial lung abnormalities: erecting fences in the path towards advanced pulmonary fibrosis. Thorax. 2019;74(5):506-511.
  5. Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S, et al. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? The Lancet Respiratory medicine. 2020;8(8):750-752.
  6. Myall KJ, Mukherjee B, Castanheira AM, et al. Persistent Post-COVID-19 Interstitial Lung Disease. An Observational Study of Corticosteroid Treatment. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(5):799-806.
  7. Zhang P, Li J, Liu H, et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Research. 2020;8(1):8.
  8. O’Sullivan O. Long-term sequelae following previous coronavirus epidemics. Clinical medicine (London, England). 2021;21(1):e68-e70.
  9. Das KM, Lee EY, Singh R, et al. Follow-up chest radiographic findings in patients with MERS-CoV after recovery. The Indian journal of radiology & imaging. 2017;27(3):342-349.
  10. Cortés-Telles A, López-Romero S, Figueroa-Hurtado E, et al. Pulmonary function and functional capacity in COVID-19 survivors with persistent dyspnoea. Respiratory physiology & neurobiology. 2021;288:103644.
  11. Han X, Fan Y, Alwalid O. Six-month Follow-up Chest CT Findings after Severe COVID-19 Pneumonia. 2021;299(1):E177-e86.
  12. Shah AS, Wong AW, Hague CJ, Murphy DT. A prospective study of 12-week respiratory outcomes in COVID-19-related hospitalisations. 2020.
  13. Drake TM, Docherty AB, Harrison EM, et al. Outcome of Hospitalization for COVID-19 in Patients with Interstitial Lung Disease. An International Multicenter Study. 2020;202(12):1656-1665.
  14. Wells AU, Devaraj A, Desai SR. Interstitial Lung Disease after COVID-19 Infection: A Catalog of Uncertainties. 2021;299(1):E216-e8.
  15. Karampitsakos T, Akinosoglou K, Papaioannou O, et al. Increased Red Cell Distribution Width Is Associated With Disease Severity in Hospitalized Adults With SARS-CoV-2 Infection: An Observational Multicentric Study. Frontiers in medicine. 2020;7:616292.
  16. George PM, Barratt SL. Respiratory follow-up of patients with COVID-19 pneumonia. 2020;75(11):1009-1016.
  17. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet. 2021;397(10270):220-232.
  18. Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, et al. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2021;27(2):258-263.
  19. Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704.
  20. Raghu G, Anstrom KJ, King TE, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012;366(21):1968-1677.
  21. Cano EJ, Fonseca Fuentes X, Corsini Campioli C, et al. Impact of Corticosteroids in Coronavirus Disease 2019 Outcomes: Systematic Review and Meta-analysis. Chest. 2021;159(3):1019-1040.
  22. George PM, Wells AU, Jenkins RG. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir Med. 2020;8(8):807-815.
  23. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1718-1727.
  24. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease. New England Journal of Medicine. 2019;380(26):2518-2528.
  25. Maher TM, Corte TJ, Fischer A, et al. Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(2):147-157.
  26. Karampitsakos T, Torrisi S, Antoniou K, et al. Increased monocyte count and red cell distribution width as prognostic biomarkers in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Respiratory research. 2021;22(1):140.
  27. Sun T, Guo L, Tian F, et al. Rehabilitation of patients with COVID-19. Expert Rev Respir Med. 2020;14(12):1249-1256.

Ριβαροξαβάνη: Διευρυμένος Ρόλος στην Αντιμετώπιση Καρδιαγγειακών Παθήσεων – Βιβλιογραφική Ανασκόπηση

Muhammad Ajmal, Jacob Friedman, Qurat Ul Ain Riaz Sipra and Tom Lassar
University of Arizona, College of Medicine, Tucson, AZ, USA

Τα άμεσα αντιπηκτικά από το στόμα (DOACs) χρησιμοποιούνται ευρέως για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου στην μη-κοιλιακή κολπική μαρμαρυγή, τη θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως και της πνευμονικής εμβολής και ως προφύλαξη μετά από χειρουργική επέμβαση ισχίου και γόνατος μετά από έγκριση από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Την τελευταία δεκαετία, τα DOAC μελετήθηκαν για διάφορες ενδείξεις. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στην ριβαροξαβάνη, έναν αναστολέα του παράγοντα Xa, ο οποίος χρησιμοποιείται με έναν εκτεταμένο τεκμηριωμένο τρόπο για τη στεφανιαία νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, κακοήθεια και προφύλαξη της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως σε οξείες ιατρικές καταστάσεις.

  1. Εισαγωγή

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKAs) έχουν χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτική αγωγή στους ανθρώπους από το 1954 και είχαν ακόμη συνταγογραφηθεί στον τότε πρόεδρο Dwight Eisenhower μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ωστόσο, λόγω διαφόρων περιορισμών των VKA (π.χ. αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου, στενό θεραπευτικό παράθυρο και ανάγκη για εξετάσεις αίματος για την παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσεως), οι DOAC οι οποίοι επηρεάζουν με συγκεκριμένο τρόπο τον παράγοντα Xa και/ή τον παράγοντα II έχουν εμφανιστεί ως δυνητικά προτιμώμενη θεραπευτική στρατηγική για την υπέρβαση αυτών των περιορισμών.1 Η ριβαροξαβάνη είναι ένας άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa και έχει μελετηθεί σε διάφορες θρομβοεμβολικές και αθηροθρομβωτικές καταστάσεις.1 Ο παράγοντας Xa παίζει βασικό ρόλο τόσο στις ενδογενείς όσο και στις εξωγενείς οδούς πήξεως που οδηγούν στην κατάντη ενεργοποίηση του σχηματισμού θρομβίνης και θρόμβων.2 Η ριβαροξαβάνη είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει τόσο τον ελεύθερο όσο και τον δεσμευμένο με θρόμβους παράγοντα Xa.2 Χρησιμοποιήθηκε μέχρι πρόσφατα ως επί το πλείστον για την μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) και την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή φλεβική εμβολή, αλλά η χρήση της αυξάνεται σε μια αυξανόμενη ποικιλία αγγειακών παθήσεων, ιδίως στεφανιαίας νόσου, περιφερικής αρτηριακής νόσου και θρομβοπροφύλαξεως. Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να παρέχει μια ολοκληρωμένη θεώρηση της χρήσης της ριβαροξαβάνης για αυτές τις ταχέως διευρυνόμενες ενδείξεις.

2. Αντιπηκτικά στην Μη-Βαλβιδική Κολπική Μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή είναι μια από τις πιο συχνές κλινικά εκδηλούμενες αρρυθμίες οι οποίες προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα λόγω συστηματικού αρτηριακής θρομβοεμβολής, ιδιαίτερα εγκεφαλικού επεισοδίου.3 Παραδοσιακά, η βαρφαρίνη έχει χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με ΜΒΚΜ που χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή με βάση τη βαθμολογία CHA2DS2 ή CHA2DS2-VASc.4 Λόγω του στενού θεραπευτικού εύρους της βαρφαρίνης και της ανάγκης για συχνή θεραπευτική παρακολούθηση με τη διεθνή ομαλοποιημένη αναλογία (INR), τα DOACs έχουν αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη αντιπηκτική στρατηγική για ασθενείς με ΜΒΚΜ που απαιτούν μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή.5 Η ριβαροξαβάνη στην αντιμετώπιση της ΜΒΚΜ μελετήθηκε αρχικά στη δοκιμή ROCKET AF, η οποία συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη με τη βαρφαρίνη για την προφύλαξη και την ασφάλεια των εγκεφαλικών συμβάντων. Σε αυτή τη δοκιμή, χορηγήθηκαν 20mg ριβαροξαβάνης ημερησίως για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 50 mL/min ή 15mg ριβαροξαβάνης ημερησίως σε άτομα με CrCl μεταξύ 30 και 49 mL/min και βρέθηκε να είναι κατώτερη από τη θεραπεία με βαρφαρίνη στη μείωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, με σημαντική μείωση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και της θανατηφόρας αιμορραγίας.6 Τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής οδήγησαν στην έγκριση της ριβαροξαβάνης από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) σε μη- βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή στις 4 Νοεμβρίου 2011.7 Η έγκριση της ριβαροξαβάνης και οι διάφορες ενδείξεις στις ΗΠΑ και την Ευρώπη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Η πραγματική εμπειρία που βασίστηκε σε δεδομένα μητρώου παρακολούθησης μετά τη διάθεση στην αγορά έδειξε επίσης την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με συννοσηρότητες όπως σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική νόσο, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και καρκίνο.8 Όπως και η δοκιμή ROCKET AF, η ριβαροξαβάνη εμφάνισε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (ριβαροξαβάνη HR, 0,64, 95% CI, 0,47-0,86) σε σύγκριση με τη θεραπεία με βαρφαρίνη, παρέχοντας ταυτόχρονα παρόμοια προστασία έναντι εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής προσβολής9]. Στη συστηματική ανασκόπηση και τη μετα-ανάλυση του δικτύου που συγκρίνει τα DOAC με τη βαρφαρίνη, τα DOAC φαίνεται να είναι τουλάχιστον ισοδύναμη με τη βαρφαρίνη στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή με μειωμένο κίνδυνο αιμορραγίας.10

Οι τρέχουσες οδηγίες του 2019 από τα American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/Heart Rhythm Society (HRS) οι οποίες επικεντρώθηκαν στις οδηγίες του 2014, η ριβαροξαβάνη έχει σύσταση κατηγορίας 1, με το επίπεδο των στοιχείων Β σε μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή CHA2DS2-VASc, βαθμολογία 2 ή υψηλότερη στους άνδρες και 3 ή περισσότερο στις γυναίκες.11 Στις οδηγίες ACC/AHA/HRS του 2014, η ριβαροξαβάνη και άλλα DOACs, είχαν μια προηγούμενη σύσταση κατηγορίας 1 με το επίπεδο των στοιχείων Β σε μη- βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και βαθμολογία CHA2DS2-VASc 2 ή περισσότερων σε άνδρες και γυναίκες.12

3. Θεραπεία της Εν τω Βάθει φλεβικής Θρομβώσεως και της Πνευμονικής Εμβολής

Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) αποτελεί ένα μέρος του φάσματος που περιλαμβάνει την επιφανειακή θρομβοφλεβίτιδα και πνευμονική εμβολή.13
Μετά από καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο, η πνευμονική εμβολή (ΠE) είναι η τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου παγκοσμίως.14 Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε αρχικά σε δύο μελέτες εύρεσης δόσης, όπου μια εφάπαξ ημερήσια δόση της ριβαροξαβάνης βρέθηκε να είναι εφικτή ως θεραπεία για DVT σε σύγκριση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και VKA.15,16 Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στο πρόγραμμα EINSTEIN, αποτελούμενο από τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές της ριβαροξαβάνης. Η πρώτη δοκιμή ήταν για τη θεραπεία της οξείας DVT, η δεύτερη για τη θεραπεία της οξείας ΠΕ και η τρίτη για τη συνεχιζόμενη θεραπεία για εκείνους που έλαβαν θεραπεία για την οξεία DVT / ΠE και συνεχίστηκε με ριβαροξαβάνη για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.17,18 Το πρωτόκολλο θεραπείας στην οξεία μελέτη DVT και οξείας ΠΕ ήταν ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες ακολουθούμενο από 20mg ημερησίως. Η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για το μέσο όρο των 8 ημερών έως ότου η βαρφαρίνη ήταν θεραπευτική με επίπεδο INR ≥2. Στη συνεχιζόμενη ομάδα θεραπείας, η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο με δόση 20mg ημερησίως. Στις δοκιμές, συνήχθη το συμπέρασμα ότι η ριβαροξαβάνη μπορεί να θεωρηθεί ασφαλές και αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία της φλεβικής θρομβώσεως και του φλεβικού θρομβοεμβολισμού.16,17 Αυτό οδήγησε στην έγκριση της ριβαροξαβάνης από το FDA το 2012.19 Με βάση αυτά τα δεδομένα της ριβαροξαβάνης και των δεδομένων άλλων DOACs, το American College of Chest Physicians, στη 10η έκδοση των οδηγιών του, συνέστησε να προτιμάται η θεραπεία της οξείας DVT / ΠE με DOACs έναντι των VKA.

Αργότερα, οι ερευνητές της EINSTEIN CHOICE μελετούσαν τα 20mg ή 10mg ριβαροξαβάνης καθημερινά και το συνέκριναν με ασπιρίνη 100 m mg ημερησίως για παρατεταμένη θεραπεία του φλεβικού θρομβοεμβολισμού μετά από 6 ή 12 μήνες αρχικής θεραπείας η οποία αποφασίστηκε από τους θεράποντες ιατρούς. Σε αυτή τη μελέτη, 20mg ή 10mg ημερησίως ριβαροξαβάνης συσχετίστηκαν με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο υποτροπιάζοντος φλεβικού θρομβοεμβολισμού χωρίς αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε σύγκριση με την ασπιρίνη.20 Η χαμηλή δόση της ριβαροξαβάνης, η οποία είναι ουσιαστικά η προφυλακτική δόση, μπορεί να ληφθεί υπόψη για μακροχρόνια θεραπεία σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με πλήρη δόση για την πρόληψη υποτροπιάζουσα φλεβικής θρομβοεμβολής. Η πρόωρη έξοδος εντός 24 ωρών μετά την χαμηλού κινδύνου ΠE μελετήθηκε στη δοκιμή HoT-PE (The Home Treatment of Patients with Low-Risk Pulmonary Embolism with the Oral Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban). Η πρώιμη έξοδος με ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες ακολουθούμενη από 20mg ημερησίως βρέθηκε να είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε ασθενείς με οξεία ΠΕ χαμηλού κινδύνου.21 Η MERCURY PE (Multicenter Trial of Rivaroxaban for Early Discharge of Pulmonary Embolism from the Emergency Department), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η έγκαιρη έξοδο ασθενών στο τμήμα επειγόντων με ΠE χαμηλού κινδύνου οι οποίοι λαμβάνουν ριβαροξαβάνη έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερο κόστος και μικρότερη διάρκεια της αρχικής και μεταγενέστερες νοσηλείες χωρίς αύξηση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.22
Η συστηματική ανασκόπηση και η μετα-ανάλυση του δικτύου που συνέκρινε τα άμεσα αντιπηκτικά από του στόματος διαπίστωσαν ότι όλα τα DOACs είναι αποτελεσματικά στη μείωση του κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής και στην πρόληψη του θανάτου που σχετίζεται με φλεβικό θρομβοεμβολισμό, αν και το προφίλ αιμορραγίας της απιξαβάνης ήταν καλύτερο σε σύγκριση με άλλα DOACs.23

4. Μετεγχειρητική Προφύλαξη Φλεβικής Θρομβοεμβολής Μετά Από Επέμβαση Ισχίου και Γόνατος

Η φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) είναι μια θανατηφόρα επιπλοκή μετά από μεγάλες ορθοπεδικές χειρουργικές επεμβάσεις όπως στην αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος και τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται για την πρόληψη αυτών των επιπλοκών.24 Για την πρόληψη της ΦΘΕ, χρησιμοποιήθηκε ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για δέκα ημέρες ως πρότυπο φροντίδας μετά από αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος με βάση τις συστάσεις του Seventh American College of Chest Physicians για την αντιθρομβωτική θεραπεία.25 Αυτό οδήγησε σε πρόσθετες μελέτες για την εξεύρεση από του στόματος θεραπείας για την πρόληψη επιπλοκών της ΦΘΕ και σχετιζόμενης νοσηρότητας και θνησιμότητας με ΦΘΕ. Τέσσερις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες φάσης III, RECORD 1-4 (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism), πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη. Η RECORD 1 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg με την ενοξαπαρίνη 40mg ημερησίως για 35 ημέρες μετά από αρθροπλαστική ισχίου. Η RECORD 2 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για 31-39 ημέρες με την ενοξαπαρίνη 40mg για 10-14 ημέρες μετά από αρθροπλαστική του ισχίου. Η RECORD 3 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως με την ενοξαπαρίνη 40mg για 10-14 ημέρες μετά από αρθροπλαστική γόνατος. Τέλος, η RECORD 4 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για 10-14 ημέρες με την ενοξαπαρίνη 30mg δύο φορές ημερησίως για 10-14 ημέρες.26-29 Όλες αυτές οι μελέτες κατέδειξαν την ανωτερότητα της ριβαροξαβάνης έναντι της ενοξαπαρίνης χωρίς αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.22-25 Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στην έγκριση από το FDA της ριβαροξαβάνης 10mg ημερησίως μετά από χειρουργική επέμβαση ισχίου και γόνατος το 2012.30 Στην ένατη έκδοση των κατευθυντήριων γραμμών του American College of Chest Physicians (ACCP), η ριβαροξαβάνη συνιστάται να λαμβάνεται υπόψιν μετά από αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος ως εναλλακτική λύση στην ενοξαπαρίνη.31
Μια προφυλακτική δόση της ριβαροξαβάνης συγκρίθηκε αργότερα με τη χαμηλή δόση ασπιρίνης στην EPCAT II (Extended Venous Thromboembolism Prophylaxis Comparing Rivaroxaban to Aspirin Following Total Hip and Knee Arthroplasty II) μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι ασθενείς μετά από αρθροπλαστική γόνατος και ισχίου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριβαροξαβάνη για πέντε ημέρες και στη συνέχεια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Μια ομάδα έλαβε ασπιρίνη 81mg ημερησίως και η δεύτερη ομάδα έλαβε ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για εννέα ημέρες μετά την αντικατάσταση του γόνατος και 30 ημέρες μετά την αντικατάσταση του ισχίου. Μετά από την σύντομη μετεγχειρητική προφύλαξη της ριβαροξαβάνης, η ασπιρίνη ήταν κατώτερη από τη ριβαροξαβάνη στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής.32

Η συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης μετά την ολική αντικατάσταση ισχίου και γόνατος διαπίστωσαν ότι η ριβαροξαβάνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική με χαμηλή συχνότητα εμφάνισης θρομβωτικών και αιμορραγικών συμβάντων.24

5. Προφύλαξη από Φλεβική Θρομβοεμβολή σε Οξείες Παθολογικές Νόσους

Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε στη μελέτη MAGELLAN (Multicenter, Randomized, Parallel-Group Efficacy and Safety for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients) για τον έλεγχο της κατάλληλης διάρκειας αντιπηκτικής δράσης σε αυτούς τους ασθενείς για την πρόληψη της ΦΘΕ.33 Η ομάδα ριβαροξαβάνης έλαβε ημερήσια δόση 10mg για 35 ± 4 ημέρες με υποδόρια ένεση εικονικού φαρμάκου για 10 ± 4 ημέρες, ενώ η ομάδα ενοξαπαρίνης έλαβε 40mg ημερησίως υποδόριας ενοξαπαρίνης για 10 ± 4 ημέρες και από του στόματος εικονικό φάρμακο για 35 ± 4 ημέρες. Η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης τυπικής διάρκειας (10 ± 4 ημέρες) ήταν όπως αυτή της ενοξαπαρίνης, ενώ η αποτελεσματικότητα της παρατεταμένης διάρκειας (35 ± 4 ημέρες) ριβαροξαβάνης ήταν ανώτερη από την ενοξαπαρίνη. Ωστόσο, η ριβαροξαβάνη συσχετίστηκε με πιο αρνητικά αποτελέσματα ασφάλειας από κλινικά σχετικά αιμορραγικά συμβάντα.31

Η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε επίσης με εικονικό φάρμακο μετά την έξοδο από το νοσοκομείο για 45 ημέρες στη μελέτη MARINER (Medally Ill Patient Assessment of Rivaroxaban έναντι Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thrombo-Embolism Risk). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής δεν έδειξαν θετικά αποτελέσματα για την υγεία από τη χορήγηση της ριβαροξαβάνη. Η ριβαροξαβάνη δεν συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο συμπτωματικής ΦΘΕ και θανάτου λόγω ΦΘΕ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.34
Οι περισσότερες μελέτες έδειξαν θετικά αποτελέσματα για τις εκβάσεις υγείας για όσους έλαβαν ριβαροξαβάνη, αλλά βρέθηκαν επίσης κάποια αρνητικά και κάποια μη-ανώτερα αποτελέσματα. Το FDA ενέκρινε τη ριβαροξαβάνη για την πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς με οξεία νόσο τον Οκτώβριο του 2019 και βάσει αυτής της έγκρισης, η ριβαροξαβάνη μπορεί να αρχίσει κατά τη διάρκεια νοσηλείας και να συνεχιστεί για 31-39 ημέρες.35 Στη συστηματική ανασκόπηση και τη μετα-ανάλυση που συνέκρινε την παρατεταμένη θρομβοπροφύλαξη με τους αναστολείς του παράγοντα Xa με τη βραχυπρόθεσμη ενοξαπαρίνη, τα DOACs ήταν πιο αποτελεσματικά από την ενοξαπαρίνη, αλλά επίσης συσχετίστηκαν με περισσότερα επεισόδια αιμορραγίας.36

6. Ο Ρόλος της Περιφερικής Αρτηριακής Νόσου και της Χρόνιας Στεφανιαίας Νόσου

Οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά επεισόδια.37 Αυτό οδήγησε στη δοκιμή COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies), η οποία υπέθεσε ότι η ριβαροξαβάνη με ασπιρίνη ή μόνη της είναι πιο αποτελεσματική από την ασπιρίνη μόνον στην πρόληψη επαναλαμβανόμενων καρδιαγγειακών επεισοδίων και είναι ασφαλής σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο.38 Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο, η ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές ημερησίως συν ασπιρίνη 100mg μία φορά την ημέρα συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερες μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE), αλλά σημαντικά υψηλότερη σοβαρή αιμορραγία από ότι μόνο με ασπιρίνη. Η ριβαροξαβάνη 5mg μόνη δύο φορές ημερησίως δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο MACE, αλλά είχε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνον.34
Βάσει αυτής της ορόσημης κλινικής δοκιμής, το FDA ενέκρινε τη ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές ημερησίως με ασπιρίνη 75-100mg ημερησίως σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και περιφερική αρτηριακή νόσο. Παρόλο που υπήρχαν περισσότερα επεισόδια αιμορραγίας στη δοκιμή COMPASS, δεν υπήρξαν ενδοκρανιακά ή θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα. Με βάση αυτό, ο συγγραφέας είναι της γνώμης ότι η κοινή λήψη αποφάσεων πρέπει να υιοθετηθεί για τη συνταγογράφηση χαμηλής δόσης ριβαροξαβάνης 2,5mg δύο φορές ημερησίως με ασπιρίνη 81mg ημερησίως.39
Στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση σχετικά με τη χρήση της ριβαροξαβάνης σε στεφανιαία νόσο, συνήχθη το συμπέρασμα ότι τα χαρακτηριστικά του ασθενούς σχετικά με τον κίνδυνο ισχαιμίας και αιμορραγίας είναι κρίσιμα για την απόφαση σχετικά με την προσθήκη της ριβαροξαβάνης.40 Η χαμηλή δόση ριβαροξαβάνης σε περιφερική αρτηριακή νόσο μελετήθηκε στη συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων μελετών και βρέθηκε να είναι αποτελεσματική στην πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων με πιθανό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.41

7. Χρήση σε Οξεία Στεφανιαία Νόσο

Ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εκδηλώνουν αυξημένη δραστηριότητα πήξεως του συστήματος στην οξεία φάση που παραμένει ακόμη και πέρα από την οξεία φάση.42 Η μελέτη φάσης II της ATLAS ACSTIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46) ήταν μια μελέτη εύρεσης δόσης. Η ριβαροξαβάνη με 5-20mg ημερήσιες συνολικές δόσεις στο πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο βρέθηκε να μειώνει τις μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες για καρδιαγγειακά επεισόδια με αυξημένα αιμορραγικά συμβάντα εξαρτώμενα από τη δόση.43 Αυτό οδήγησε σε μια μελέτη φάσης III, ATLAS ACS 2-TIMI 51, η οποία σχεδιάστηκε για να προσδιορίσει την κλινικά αποτελεσματική δόση της ριβαροξαβάνη στο πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Σε αυτή τη μελέτη, η ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές την ημέρα και 5mg δύο φορές ημερησίως μείωσε το αρχικό αποτέλεσμα του τελικού σημείου του θανάτου από καρδιαγγειακή αιτία, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, υπήρξαν σημαντικά περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα αιμορραγίας και με τις δύο δόσεις, αν και η δόση των 2,5mg είχε λιγότερα συμβάντα αιμορραγίας από αυτή των 5mg.44 Τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά που μελετήθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βρέθηκε να έχουν μέτρια ευεργετική επίδραση στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και πρέπει να λαμβάνεται απόφαση σχετικά με τη χρήση των DOAC σε αυτούς τους ασθενείς.45

8. Ρόλος της Ριβαροξαβάνης στη Θεραπεία της Φλεβικής Θρομβοεμβολής με Καρκίνο

Η ΦΘΕ είναι συχνή σε ασθενείς με καρκίνο και η υποδόρια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους είναι η συνήθης θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς.46 Η θεραπευτική δόση της ριβαροξαβάνης μελετήθηκε στην μελέτη SELECT-D (Anticoagulation Therapy in Selected Cancer Patients at Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική πιλοτική μελέτη και συγκρίθηκε με τη θεραπευτική δόση της δαλτεπαρίνης σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο και διάγνωση ΦΘΕ. Υπήρχε λιγότερηαθροιστική υποτροπή ΦΘΕ στην ομάδα ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την ομάδα δαλτεπαρίνης.40 Με βάση αυτή τη μελέτη, συνήχθη το συμπέρασμα ότι η ριβαροξαβάνη σε τυπική δοσολογία DVT / ΠE θα μπορούσε να εξεταστεί σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο και διάγνωση ΦΘΕ μετά από κοινή λήψη αποφάσεων. Η χρήση των DOACs σε ΦΘΕ σε καρκι νοπαθείς βρέθηκε να είναι εξίσου ασφαλής και αποτελεσματική με τη συμβατική θεραπεία σε συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση 10 μελετών που συνέκριναν τα DOAC με τη συμβατική θεραπεία.47

9. Χρήση Μετά την Διακαθετηριακή Αντικατάσταση της Αορτικής Βαλβίδας (TAVR)

Στις πρόσφατες οδηγίες του 2014 από το ACC / AHA σχετικά με την αντιθρομβωτική αγωγή μετά από αντικατάσταση διακαθετήρα αορτικής βαλβίδας (TAVR), η κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως για τους πρώτους έξι μήνες μετά η TAVR έχει σύσταση κατηγορίας IIb με το επίπεδο απόδειξης (LOE) C, μαζί με τη δια βίου ασπιρίνη 75mg ημερησίως μετά το TAVR.48 Λόγω της αναφερόμενης ανησυχίας για την υποκλινική θρόμβωση βαλβίδας TAVR, η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε στη μελέτη GALILEO (Global Study Comparing a Rivaroxaban-based Antithrombotic Strategy after Transcatheter Aortic Valve Replacement to Optimize Clinical Outcomes).49 Αυτή η μελέτη συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως με την ασπιρίνη 75 – 100mg ημερησίως τους πρώτους τρεις μήνες μετά το TAVR με την ασπιρίνη 75 – 100mg ημερησίως με την κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως τους τρεις πρώτους μήνες μετά το TAVR. Διαπιστώθηκε ότι η ριβαροξαβάνη συσχετίστηκε με υψηλότερη θνησιμότητα, θρομβοεμβολικές επιπλοκές και αιμορραγικά επεισόδια σε σύγκριση με το σχήμα των αιμοπεταλίων και τερματίστηκε ενωρίς σε διάμεση παρακολούθηση 17 μηνών.42 Η χρήση της ριβαροξαβάνης δεν συνιστάται σε προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Υπάρχει επίσης μια μελέτη που διεξάγεται στη Βραζιλία που ονομάζεται μελέτη RIWA (Rivaroxaban vs. Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves). Αυτή η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II / III στοχεύει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως έναντι της βαρφαρίνης σε ασθενείς με μηχανικές προσθετικές βαλβίδες.50

10. Χρήση σε Καρδιακή Ανεπάρκεια με Μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης

Η καρδιακή ανεπάρκεια θεωρείται υπερπηκτική κατάσταση και οι ασθενείς με οξεία ή χρόνια καρδιακή
ανεπάρκεια διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για θρομβωτικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας θρόμβωσης, της ενδοκοιλιακής θρόμβωσης και της συστηματικής εμβολής.51 Η δοκιμή COMMANDER HF (Μια μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριβαροξαβάνης στη μείωση του κινδύνου θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου σε συμμετέχοντες με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο μετά από ένα επεισόδιο ανεπαρκώς αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας) διεξήχθη με ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με ένα εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με διάμεσο κλάσμα εξώθησης (EF) 35% στην ομάδα ριβαροξαβάνης και 34% στο εικονικό φάρμακο. Αυτή ήταν μια αρνητική δοκιμή: η ριβαροξαβάνη σε ασθενείς με πρόσφατη επιδείνωση χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με χαμηλό EF και στεφανιαία νόσο, δεν συσχετίστηκε με μείωση του σύνθετου αποτελέσματος της θνησιμότητας όλων των αιτιών, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του εγκεφαλικού επεισοδίου από το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, δεν επηρέασε ευνοϊκά την νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.52 Τα ίδια αποτελέσματα καταδείχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση σχετικά με την αντιπηκτική αγωγή ότι η ριβαροξαβάνη δεν μείωσε τη θνησιμότητα, την επανεισδοχή καρδιακής ανεπάρκειας ή το έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς με χαμηλό EF και φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό.53

11. Ρόλος στη Θεραπεία του Θρόμβου της Αριστεράς Κοιλίας (ΑΚ)

Τα DOAC έχουν χρησιμοποιηθεί off label στη θεραπεία θρόμβου ΑΚ, αλλά τα δεδομένα είναι περιορισμένα.54 Μια κοχόρτη μελέτη τριών κέντρων που πραγματοποιήθηκε σε 514 ασθενείς με θρόμβο ΑΚ έδειξε ότι τα DOACs σχετίζονται με υψηλότερα ποσοστά εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής από ότι η βαρφαρίνη σε μια αναδρομική ανάλυση. Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι ασθενείς ακόμη και με την διάλυση του θρόμβου ΑΚ στην ηχοκαρδιογραφία εξακολουθούν να παρουσιάζουν εγκεφαλικό επεισόδιο και συστηματική εμβολή.55

12. Χρήση Μετά από Απόφραξη Αριστερού Κολπικού Εξαρτήματος (LAAO)

Το LAAO πραγματοποιείται σε ασθενείς που έχουν μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και δεν μπορούν ή δεν επιθυμούν να λάβουν αντιπηκτικά.3 Στις κλινικές μελέτες αναφοράς του LAAO, η βαρφαρίνη χρησιμοποιήθηκε παροδικά μετεγχειρητικώς. Ωστόσο, στον πραγματικό κόσμο, υπάρχει αυξημένη χρήση των DOAC, αλλά δεν διεξάγονται τυχαίες μελέτες σχετικά με την παροδική χρήση των DOAC μετά από LAAO.56

13. Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ)

Το ΑΦΣ σε συνδυασμό με επίμονα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αντιπηκτικού του λύκου, αντισώματα αντικαρδιολιπίνης και/ή αντισώματα αντι-βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης εκδηλώνονται με αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση.57 Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε σε θρομβωτικό ΑΦΣ σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη μη κατωτερότητας και δεν έδειξε μη κατωτερότητα στη ρυθμισμένη με τη δόση βαρφαρίνη. Έδειξε επίσης στατιστικά μη σημαντικό διπλασιασμό των επαναλαμβανόμενων θρομβωτικών συμβάντων.58

14. Μελέτη στη Νεφρική Νόσο

Στη δοκιμή ROCKET AF, ασθενείς με CrCl <30mL/ min και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) δεν συμπεριλήφθηκαν, αλλά η ριβαροξαβάνη εγκρίθηκε από το FDA με μειωμένη δόση 15mg ημερησίως με CrCl 15-50 mL/min.6,7 Αυτό δεν συνιστάται σε ασθε νείς με ΝΝΤΣ και κολπική μαρμαρυγή και μια πρόσ φα τη μελέτη που χρησιμοποιεί δεδομένα αξιώσεων Medicare fee-for-service 5% από το 2007 έως το 2013 ανέλυσε τη θεραπεία και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και ΝΝΤΣ.59 Υπήρχε ολιγότερη χρήση από του στόματος αντιπηκτικού σε ασθενείς με ΚΜ και ΝΝΤΣ και η χρήση αντιπηκτικών (VKA, απιξαβάνης, ριβαροξαβάνης και δαβιγατράνης) δεν συσχετίστηκε με μειωμένο εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο, αλλά συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για αιμορραγία ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.51 Η χρήση της ριβαροξαβάνης στην ΚΜ συσχετίστηκε επίσης με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς με ΚΜ σε αιμοκάθαρση σε συστη ματική ανασκόπηση των τυχαιοποιημένων μελετών, μελετών κοχόρτης και σειρών περιπτώσεων.60 Η ριβαροξαβάνη δεν μελετήθηκε στη θεραπεία ή προφύλαξη του DVT / ΠE σε ασθενείς με CrCl <30mL/min, ενώ η μειωμένη δόση των 2,5mg δύο φορές ημερησίως δεν δοκιμάστηκε σε ασθενείς με CrCl <15mL/min.16,17,30,31,35 Η ριβαροξαβάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία DVT / ΠE εάν το CrCl είναι <30mL/min, ενώ η δόση των 2,5mg δύο φορές την ημέρα πρέπει να χρη σιμοποιείται με προσοχή σε στεφανιαία νόσο και περιφερική αρτη ριακή νόσο με CrCl 15-30 mL/min και δεν συνιστάται στην ΝΝΤΣ.16,17,30,31,35 Η δοσολογία της ριβαρο ξαβάνης σε διάφορες ενδείξεις και σε διαφο ρετικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.

15. Μελέτη στην Ηπατική Νόσο

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της ριβαροξαβάνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η χρήση της απαγορεύεται στην κατηγορία Child-Pugh B και C ή οποιαδήποτε βλάβη που σχετίζεται με διαταραχές της πήξεως.61

16. Μελέτη στην Παχυσαρκία

Καμία μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δεν έχει διε ρευνήσει συγκεκριμένα την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των DOACs στον παχύσαρκο πληθυσμό.62 Η International Society of Thrombosis and Hemostasis στις πρόσφατες οδηγίες του 2016 συνέστησε την καταπολέμηση της χρήσης DOAC σε εξαιρετικά παχύσαρκους ασθενείς με βάρος> 120kg ή δείκτη μάζας σώματος >40kg/m2. Ωστόσο, εάν για ορισμένους λόγους χρησιμοποιούνται DOAC σε αυτούς τους ασθενείς, τότε συνίσταται ο έλεγχος των ειδικών για τα φάρμακα επιπέδων αντιπαραγόντων, όπως ο αντιπαράγοντας Xa, με τη χρήση της ριβαροξαβάνης.52

17. Οικονομική Ανάλυση Κόστους

Η οικονομική ανάλυση κόστους της ριβαροξαβάνης για διάφορες ενδείξεις και σε διάφορες χώρες αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Η ριβαροξαβάνης θεωρείται οικονομικά αποδοτική και συζητείται εν συντομία με βάση την αναζήτηση βιβλιογραφίας σε μερικές χώρες. Στις Κάτω Χώρες, η ριβαροξαβάνης βρέθηκε οικονομικά αποδοτική για τη θεραπεία και τη δευτερογενή πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής με κέρδη στην υγεία και εξοικονόμηση κόστους 304 € κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς σε σύγκριση με το LMWH / βαρφαρίνη.63 Η εμπειρία από τη Βραζιλία έδειξε επίσης τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της ριβαροξα βάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στην αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολής.64 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική στην ηλεκτρική καρδιομετατροπή σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στις Κάτω Χώρες με 50% πιθανότητα να είναι οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.65 Στην Ελλάδα, η ριβαροξαβάνης ήταν επίσης οικονομικά αποδοτική στην αντιμετώπιση του DVT / ΠE.66 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική στη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής στον κινεζικό πληθυσμό σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.67 Στον ηλικιωμένο πληθυσμό στις ΗΠΑ με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη για τη θεραπεία της μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής.68 Στη θεραπεία
του PAD όταν πραγματοποιήθηκε κλινική-οικονομική ανάλυση της ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικά αποδοτική με εξοικονόμηση 682 δολαρίων ΗΠΑ ανά συμμετέχοντα.39 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικώς αποδοτική στην αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο θρόμβωσης σε σύγκριση με τη δαλτεπαρίνη στον πληθυσμό των ΗΠΑ.69 Το κόστος της σταθερής αθηροσκληρωτικής νόσου αναλύθηκε στον Αυστραλιανό πληθυσμό. Η ριβαροξαβάνη με ασπιρίνη βρέθηκε οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνον.70 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από χειρουργικές επεμβάσεις αντικατάστασης ισχίου και γόνατος.71

18. Ασφάλεια

Η αιμορραγία είναι μία από τις κύριες παρενέργειες της ριβαροξαβάνης και μπορεί να ποικίλει από μικρούς μώλωπες έως μείζονα απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Ενδοκρανιακό, γαστρεντερικό και άλλα ενδοκοιλιακά αιμορραγικά συμβάντα αναφέρονται με τη ριβαροξαβάνη, αν και λιγότερο συχνά από ότι με τη βαρφαρίνη.72 Με βάση τη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που συνέκριναν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά, η ριβαροξαβάνη και η δαβιγατράνη συσχετίστηκαν με αυξημένη γαστρεντερική αιμορραγία σε σύγκριση με άλλα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά.73 Αυτά τα αιμορραγικά συμβάντα συμβαίνουν συνήθως σε ασθενείς με άλλες συννοσηρότητες όπως υπέρταση, μη φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, γήρας, ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιπηκτικών και προηγούμενα αιμορραγικά επεισόδια.74

Ένας άλλος πιθανός περιορισμός είναι η πρόωρη διακοπή αυτού του φαρμάκου καθώς σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης και αποθαρρύνεται έντονα για αυτόν τον λόγο.75,76 Καθώς η ριβαροξαβάνη μπορεί να αυξήσει την τάση αιμορραγίας σε διάφορες επεμβατικές διαδικασίες, παρόλο που δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες, η ριβαροξαβάνη πρέπει να σταματήσει για περίπου δύο ώρες πριν από τη σπονδυλική παρακέντηση/αναισθησία για την πρόληψη του αιματώματος της σπονδυλικής στήλης.75,76

Η ριβαροξαβάνη έχει αρκετές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με
αναστολείς ή επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A λόγω της μεταβλητότητας στην αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης και του αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης ή αιμορραγίας.77
Ηπατική βλάβη, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, λευκοκυτταροπλαστική αγγειίτιδα και απώλεια μαλλιών είναι μη αιμορραγικές αλλά σπάνιες παρενέργειες της ριβαροξαβάνης που αναφέρονται στη βιβλιογραφία.78

19. Αντιστρεπτικός Παράγοντας Ριβαροξαβάνης

Η αναστροφή του παράγοντα Xa, άλφα αντεξανέτη η οποία είναι μια τροποποιημένη ανασυνδυασμένη ανενεργή μορφή του ανθρώπινου παράγοντα Xa, μελετήθηκε στο ANNEXA-4 (Andexanet Alpha, A Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), μια κοχόρτη μελέτη μεμονωμένης ομάδας.79 Σε αυτή τη μελέτη, βρέθηκε ότι σε ασθενείς με σοβαρή οξεία αιμορραγία που σχετίζεται με τη χρήση του αναστολέα του παράγοντα Xa, η θεραπεία με andexanet μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα του παράγοντα Xa και το 82% των ασθενών είχε εξαιρετική ή καλή αιμοστατική αποτελεσματικότητα στις 12 ώρες. Η άλφα αντεξανέτη εγκρίθηκε από το FDA τον Μάιο του 2018.80 Διατίθεται σε χαμηλές και υψηλές δόσεις. Μια χαμηλή δόση είναι 400mg ενδο φλεβίως bolus με ρυθμό 30mg/λεπτό ακολουθούμενη από 4mg/ώρα για 2 ώρες για ασθενείς που λαμβάνουν ≤10mg ημερησίως ριβαροξαβάνη ή εάν >10mg ημερήσια δόση με την τελευταία δόση που λήφθηκε >8 ώρες πριν τη χορήγηση του andexanet. Η υψηλή δόση είναι 800mg ενδοφλεβίως bolus με ρυθμό 30mg/λεπτό ακολουθούμενη από 8mg/ώρα για 2 ώρες για δόση ριβαροξαβάνης >10mg με τις τελευταίες ώρες δόσης πριν από τη χορήγηση αντεξανέτης <8 ώρες.

20. Συμπέρασμα

Η ριβαροξαβάνη έχει μελετηθεί σε διάφορες ενδείξεις και έχει ισχυρά θετικά δεδομένα σε πολλές καρδιαγγειακές ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένης της μη-βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής, της θεραπείας και της προφύλαξης της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως και της πνευμονικής εμβολής, της περιφερικής αρτηριακής νόσου, της σταθεράς στεφανιαίας νόσου, του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, της φλεβικής θρομβοεμβολής και σε ασθενείς με καρκίνο. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζονται από παρατηρητικές μελέτες, τυχαιοποιημένες μελέτες, συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Η ριβαροξαβάνη αποδεικνύεται επίσης οικονομικά αποδοτική σε όλο τον κόσμο σε σύγκριση με το πρότυπο θεραπειών περίθαλψης σε διάφορες ενδείξεις. Από την άλλη πλευρά, οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες της ριβαροξαβάνης στη διακαθετηριακή αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας, στο θρομβωτικό αντιφωσφολιπιδιακό σύνδρομο και της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και σε παρατηρητική κοχόρτη μελέτη σε θρόμβους της αριστερής κοιλίας ήταν αρνητικές και η ριβαροξαβάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. W. Mueck, J. Stampfuss, D. Kubitza, and M. Becka, “Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 53, no. 1, pp. 1–16, 2014.
  2. K. P. Cabral and J. E. Ansell, “The role of factor Xa inhibitors in venous thromboembolism treatment,” Vascular Health and Risk Management, vol. 11, pp. 117–123, 2015.
  3. M. Ajmal, H. Naik, and A. Kocheril, “Left atrial appendage closure
    in patients with intracranial hemorrhage and nonvalvular atrial fibrillation,” Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, vol. 29, no. 4, p. 104685, 2020.
  4. J. Amerena and D. Ridley, “An update on anticoagulation in atrial fibrillation,” Heart, Lung & Circulation, vol. 26, no. 9, pp. 911–917, 2017.
  5. V. Mtwesi and G. Amit, “Stroke prevention in atrial fibrillation,” The Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 5, pp. 847–862, 2019.
  6. M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg et al., “Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation,” The New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 10, pp. 883–891, 2011.
  7. N. Jain and R. F. Reilly, “Clinical pharmacology of oral anticoagulants in patients with kidney disease,” Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 14, no. 2, pp. 278–287, 2019.
  8. K. Vimalesvaran, S. J. Dockrill, and D. A. Gorog, “Role of rivaroxaban in the management of atrial fibrillation: insights from clinical practice,” Vascular Health and Risk Management, vol. Volume 14, pp.13–21, 2018.
  9. G. Ntaios, V. Papavasileiou, K. Makaritsis, K. Vemmos, P. Michel, and G. Y. H. Lip, “Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis,” Stroke, vol. 48, no. 9, pp. 2494–2503, 2017.
  10. J. A. López-López, J. A. Sterne, H. H. Thom et al., “Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis,” BMJ, vol. 359, p. j5058, 2017.
  11. C. T. January, L. S. Wann, H. Calkins et al., “2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on
    clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 74, no. 1, pp. 104– 132, 2019.
  12. C. T. January, L. S. Wann, J. S. Alpert et al., “2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, no. 21, pp. e1–76, 2014.
  13. M. Olaf and R. Cooney, “Deep venous thrombosis,” Emergency Medicine Clinics of North America, vol. 35, no. 4, pp. 743–770, 2017.
  14. E. O. Essien, P. Rali, and S. C. Mathai, “Pulmonary embolism,” The Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 3, pp. 549–564, 2019.
  15. G. Agnelli, A. Gallus, S. Z. Goldhaber et al., “Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study,” Circulation, vol. 116, no. 2, pp. 180–187, 2007.
  16. H. R. Buller, A. W. A. Lensing, M. H. Prins et al., “A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein DVT dose-ranging study,” Blood, vol. 112, no. 6, pp. 2242– 2247, 2008.
  17. The EINSTEIN Investigators, “Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 363, no. 26, pp. 2499–2510, 2010.
  18. The EINSTEIN–PE Investigators, “Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 14, pp. 1287–1297, 2012.
  19. A. Reis, “Prevention and treatment of venous thromboembolism: the place of new oral anticoagulants,” Revista Portuguesa de Cardiologia: Orgao Official da Sociedad de Portuguesa de Cardiologia. Portuguese Journal of Cardiology: an Official Journal of the Portuguese Society of Cardiology, vol. 31, Supplement 1, pp. 45–50, 2012.
  20. J. I. Weitz, A. W. A. Lensing, M. H. Prins et al., “Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 376, no. 13, pp. 1211–1222, 2017.
  21. S. Barco, I. Schmidtmann, W. Ageno et al., “Early discharge and home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: an international multicentre single-arm clinical trial,” European Heart Journal, vol. 41, no. 4, pp. 509–518, 2020.
  22. W. Frank Peacock, C. I. Coleman, D. B. Diercks et al., “Emergency department discharge of pulmonary embolus patients,” Academic Emergency Medicine, vol. 25, no. 9, pp. 995–1003, 2018.
  23. A. T. Cohen, M. Hamilton, S. A. Mitchell et al., “Comparison of the novel oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in the initial and long-term treatment and prevention of venous thromboembolism: systematic review and network metaanalysis,” PLoS One, vol. 10, no. 12, article e0144856, 2015.
  24. J. Liu, J. Zhao, Y. Yan, and J. Su, “Effectiveness and safety of rivaroxaban for the prevention of thrombosis following total Cardiovascular Therapeutics 7 hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis,” Medicine (Baltimore), vol. 98, no. 9, article e14539, 2019.
  25. W. H. Geerts, G. F. Pineo, J. A. Heit et al., “Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy,” Chest, vol. 126, no. 3, pp. 338s– 400s, 2004.
  26. B. I. Eriksson, L. C. Borris, R. J. Friedman et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 26, pp. 2765–2775, 2008.
  27. M. R. Lassen, W. Ageno, L. C. Borris et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 26, pp. 2776– 2786, 2008.
  28. A. G. Turpie, M. R. Lassen, B. L. Davidson et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial,” Lancet, vol. 373, no. 9676, pp. 1673–1680, 2009.
  29. A. K. Kakkar, B. Brenner, O. E. Dahl et al., “Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial,” Lancet, vol. 372, no. 9632, pp. 31–39,2008.
  30. P. D. Stein, F. Matta, and M. J. Hughes, “Home treatment of deep venous thrombosis according to comorbid conditions,” The American Journal of Medicine, vol. 129, no. 4, pp. 392– 397, 2016.
  31. Y. Falck-Ytter, C. W. Francis, N. A. Johanson et al., “Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines,” Chest, vol. 141, no. 2, pp. e278S–e325S, 2012.
  32. D. R. Anderson, M. Dunbar, J. Murnaghan et al., “Aspirin or rivaroxaban for VTE prophylaxis after hip or knee arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 378, no. 8, pp. 699–707, 2018.
  33. A. T. Cohen, T. E. Spiro, H. R. Büller et al., “Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients,” The New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 6, pp. 513–523, 2013.
  34. A. C. Spyropoulos, W. Ageno, G. W. Albers et al., “Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness,” The New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 12, pp. 1118–1127, 2018.
  35. K. MacDougall and A. C. Spyropoulos, “New paradigms of extended thromboprophylaxis in medically ill patients,” Journal of Clinical Medicine, vol. 9, no. 4, p. 1002, 2020.
  36. I. E. Albertsen, T. B. Larsen, L. H. Rasmussen, T. F. Overvad, and G. Y. H. Lip, “Prevention of venous thromboembolism with new oral anticoagulants versus standard pharmacological treatment in acute medically ill patients: a systematic review and meta-analysis,” Drugs, vol. 72, no. 13, pp. 1755–1764, 2012.
  37. D. L. Bhatt, K. A. Eagle, E. M. Ohman et al., “Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis,” JAMA, vol. 304, no. 12, pp. 1350–1357, 2010.
  38. J. W. Eikelboom, S. J. Connolly, J. Bosch et al., “Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 377, no. 14, pp. 1319–1330, 2017.
  39. D. I. Tsilimigras, D. Moris, G. Karaolanis, S. K. Kakkos, K. Filis, and F. Sigala, “Rivaroxaban versus clopidogrel for peripheral artery disease: a clinico-economic approach of the COMPASS trial,” Current Pharmaceutical Design, vol. 24, no. 38, pp. 4516-4517, 2018.
  40. C. Xie, Y. Hang, J. Zhu et al., “Benefit and risk of adding rivaroxaban in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis,” Clinical Cardiology, 2020.
  41. R. Bauersachs, O. Wu, J. B. Briere et al., “Antithrombotic treatments in patients with chronic coronary artery disease or peripheral artery disease: a systematic review of randomized controlled trials,” Cardiovascular Therapeutics, vol. 2020, Article ID 3057168, 11 pages, 2020.
  42. P. A. Merlini, K. A. Bauer, L. Oltrona et al., “Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction,” Circulation, vol. 90, no. 1, pp. 61–68, 1994.
  43. J. L. Mega, E. Braunwald, S. Mohanavelu et al., “Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACSTIMI 46): a randomized, double-blind, phase II trial,” Lancet, vol. 374, no. 9683, pp. 29–38, 2009.
  44. J. L. Mega, E. Braunwald, S. D. Wiviott et al., “Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome,” The New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 1, pp. 9–19, 2012.
  45. J. Oldgren, L. Wallentin, J. H. Alexander et al., “New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis,” European Heart Journal, vol. 34, no. 22,pp. 1670–1680, 2013.
  46. A. M. Young, A. Marshall, J. Thirlwall et al., “Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D),” Journal of Clinical Oncology, vol. 36, no. 20, pp. 2017–2023, 2018.
  47. M. C. Vedovati, F. Germini, G. Agnelli, and C. Becattini, “Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis,” Chest, vol. 147, no. 2, pp. 475–483, 2015.
  48. R. A. Nishimura, C. M. Otto, R. O. Bonow et al., “2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines,” Circulation, vol. 129, no. 23, pp. 2440–2492, 2014.
  49. G. D. Dangas, J. G. P. Tijssen, J. Wöhrle et al., “A controlled trial of rivaroxaban after transcatheter aortic-valve replacement,” The New England Journal of Medicine, vol. 382, no. 2, pp. 120–129, 2020.
  50. A. R. Durães, Y. de Souza Lima Bitar, J. A. L. Filho et al., “Rivaroxaban versus warfarin in patients with mechanical heart valve: rationale and design of the RIWA study,” Drugs in R&D, vol. 18, no. 4, pp. 303–308, 2018.
  51. F. Zannad, W. G. Stough, V. Regnault et al., “Is thrombosis a contributor to heart failure pathophysiology? Possible mechanisms, therapeutic opportunities, and clinical investigation challenges,” International Journal of Cardiology, vol. 167, no. 5, pp. 1772–1782, 2013.
  52. F. Zannad, S. D. Anker, W. M. Byra et al., “Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 14, pp. 1332–1342, 2018.
  53. E. M. Sulaica, T. E. Macaulay, R. R. Helbing, M. Abo-Aly, A. AbdelLatif, and M. A. Wanat, “A comparison of anticoagulation, antiplatelet, and placebo treatment for patients with heart failure reduced ejection fraction in sinus rhythm: a systematic review and meta-analysis,” Heart Failure Reviews, vol. 25, no. 2, pp. 207–216, 2020.
  54. A. M. Fleddermann, C. H. Hayes, A. Magalski, and M. L. Main, “Efficacy of direct acting oral anticoagulants in treatment of left ventricular thrombus,” The American Journal of Cardiology, vol. 124, no. 3, pp. 367–372, 2019.
  55. A. A. Robinson, C. R. Trankle, G. Eubanks et al., “Off-label use of direct oral anticoagulants compared with warfarin for left ventricular thrombi,” JAMA Cardiology, vol. 5, no. 6, pp. 685–692, 2020.
  56. L. I. Bösche, F. Afshari, D. Schöne, A. Ewers, A. Mügge, and M. Gotzmann, “Initial experience with novel oral anticoagulants during the first 45 days after left atrial appendage closure with the watchman device,” Clinical Cardiology, vol. 38, no. 12, pp. 720–724, 2015.
  57. H. Cohen, M. Efthymiou, and D. A. Isenberg, “Use of direct oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 16, no. 6, pp. 1028–1039, 2018.
  58. J. Ordi-Ros, L. Sáez-Comet, M. Pérez-Conesa et al., “Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholipid syndrome: a randomized noninferiority trial,” Annals of Internal Medicine, vol. 171, no. 10, pp. 685–694, 2019.
  59. S. D. Pokorney, E. Black-Maier, A. S. Hellkamp et al., “Oral anticoagulation and cardiovascular outcomes in patients with atrial fibrillation and end-stage renal disease,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 75, no. 11, pp. 1299–1308, 2020.
  60. J. Feldberg, P. Patel, A. Farrell et al., “A systematic review of direct oral anticoagulant use in chronic kidney disease and dialysis patients with atrial fibrillation,” Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 34, no. 2, pp. 265–277, 2019.
  61. J. Graff and S. Harder, “Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 52, no. 4, pp. 243–254, 2013.
  62. K. Martin, J. Beyer-Westendorf, B. L. Davidson, M. V. Huisman, P. M. Sandset, and S. Moll, “Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 14, no. 6, pp. 1308–1313, 2016.
  63. M. Heisen, M. J. Treur, H. E. Heemstra, E. B. W. Giesen, and M. J. Postma, “Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban for treatment and secondary prevention of venous thromboembolism in the Netherlands,” Journal of Medical Economics, vol. 20, no. 8, pp. 813–824, 2017.
  64. M. S. Marcolino, C. A. Polanczyk, A. C. C. Bovendorp et al., “Economic evaluation of the new oral anticoagulants for the prevention of thromboembolic events: a cost-minimization analysis,” São Paulo Medical Journal, vol. 134, no. 4, pp. 322–329, 2016.
  65. M. S. Jacobs, L. A. de Jong, M. J. Postma, R. G. Tieleman, and M. van Hulst, “Health economic evaluation of rivaroxaban in elective cardioversion of atrial fibrillation,” The European Journal of Health Economics, vol. 19, no. 7, pp. 957–965, 2018.
  66. G. Gourzoulidis, G. Kourlaba, J. Kakisis et al., “Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban for treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in Greece,” Clinical Drug Investigation, vol. 37, no. 9, pp. 833–844, 2017.
  67. K. P. Fung, K. H. Chan, V. Ng, P. T. Tsui, and J. H. S. You, “Health economic analysis of rivaroxaban and warfarin for venous thromboembolism management in Chinese patients,” Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 33, no. 3, pp. 331–337, 2019.
  68. J. Salcedo, J. W. Hay, and J. Lam, “Cost-effectiveness of rivaroxaban versus warfarin for treatment of nonvalvular atrial fibrillation in patients with worsening renal function, ”International Journal of Cardiology, vol. 282, pp. 53–58, 2019.
  69. A. Li, P. M. Manohar, D. A. Garcia, G. H. Lyman, and L. M. Steuten, “Cost effectiveness analysis of direct oral anticoagulant (DOAC) versus dalteparin for the treatment of cancer associated thrombosis (CAT) in the United States,” Thrombosis Research, vol. 180, pp. 37–42, 2019.
  70. Z. Ademi, E. Zomer, A. Tonkin, and D. Liew, “Cost-effectiveness of rivaroxaban and aspirin compared to aspirin alone in patients with stable cardiovascular disease: an Australian perspective,” International Journal of Cardiology, vol. 270, pp. 54–59, 2018.
  71. A. Duran, N. Sengupta, A. Diamantopoulos, F. Forster, L. Kwong, and M. Lees, “Cost effectiveness of rivaroxaban versus enoxaparin for prevention of post-surgical venous thromboembolism from a U.S. payer’s perspective,” PharmacoEconomics, vol. 30, no. 2, pp.87–101, 2012.
  72. E. S. Eerenberg, S. Middeldorp, M. Levi, A. W. Lensing, and H. R. Büller, “Clinical impact and course of major bleeding with rivaroxaban and vitamin K antagonists,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 13, no. 9, pp. 1590–1596, 2015.
  73. C. S. Miller, A. Dorreen, M. Martel, T. Huynh, and A. N. Barkun, “Risk of gastrointestinal bleeding in patients taking nonvitamin K antagonist oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis,” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 15, no. 11, pp.1674–1683.e3, 2017.
  74. J. Hagii, H. Tomita, N. Metoki et al., “Characteristics of intracerebral hemorrhage during rivaroxaban treatment: comparison with those during warfarin,” Stroke, vol. 45, no. 9, pp. 2805–2807, 2014.
  75. M. Turner and D. Solarz, “Left atrial thrombus formation after brief interruption of rivaroxaban,” The American Journal of Emergency Medicine, vol. 34, no. 1, p. 116.e3-4, 2016.
  76. W. Gogarten, K. Hoffmann, and H. Van Aken, “Recommendations for the administration of conventional and new antithrombotic agents from the perspective of anesthesiology,” Unfallchirurg, vol. 113, no. 11, pp. 908–914, 2010.
  77. W. Mueck, D. Kubitza, and M. Becka, “Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects,” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 76, no. 3, pp. 455–466, 2013.
  78. E. C. Christopoulou, T. D. Filippatos, and M. S. Elisaf, “Nonhemorrhage-related adverse effects of rivaroxaban,” Archives of Medical Science – Atherosclerotic Diseases, vol. 2, pp. e108–e112, 2017.
  79. S. J. Connolly, M. Crowther, J. W. Eikelboom et al., “Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors,” The New England Journal of Medicine, vol. 380, no. 14, pp. 1326–1335, 2019.
  80. A. Cuker, A. Burnett, D. Triller et al., “Reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the anticoagulation forum,” American Journal of Hematology, vol. 94, no. 6, pp. 697–709, 2019.

Αμινογλυκοσίδες: Οδηγός για την Άπαξ Ημερήσια Δόση

Aminoglycosides: Guide for Once-Daily Dosing

H αντιμικροβιακοί παράγοντες είναι μεταξύ των πλέον συχνά συνταγογραφούμενων φαρμάκων.
Ατυχώς, τα οφέλη των αντιβιοτικών για τους εξατομικευόμενους ασθενείς είναι εκτεθειμένα στην ανάπτυξη βακτηριακής αντιστάσεως στο φάρμακο. Η αντίστα ση είναι ένα φυσικό και αναπόφευκτο αποτέλεσμα της εκθέσεως του βακτηρίου στα αντιμικροβιακά.

Η καλή αντιμικροβιακή συνταγογράφηση θα βοηθήσει στην ελάττωση της συχνότητας με την οποία η αντίσταση στο αντιβιοτικό εμφανίζεται και διασπείρεται.
Αυτή η επίσης θα ελαχιστοποιήσει ορισμένες των ανεπιθύμητων επιδράσεων που συνοδεύονται με την αντιβιοτική συνταγογράφηση, όπως είναι η Clostridium difficile λοίμωξη. Από τις ανακαλύψεως των τα αντιβιοτικά δεν είναι αναγκαία για τον απλούν βήχα και κοινό κρυολόγημα.
Οι αμινογλυκοσίδες είναι ευρέος φάσματος αντιμικροβιακά τα οποία είναι αποτελεσματικά εναντίον των Gram-αρνητικών βακτηρίων και σταφυλοκόκκου. Αμφότερα χορηγούνται άπαξ ημερησίως και πολλαπλά δοσολογικά σχήματα των αμινογλυκοσιδών χρησιμοποιούνται εν είδη ρουτίνας. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται περιληπτικά τα σύστοιχα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα.

Οι παρεντερικές αμινογλυκοσίδες τώρα χορηγούνται σε άπαξ ημερήσια δόση (απλή δόση) σε επιλεγέντες ασθενείς βασιζόμενοι στην ένδειξη ότι τα άπαξ ημερησίως σχήματα μπορεί να είναι τουλάχιστον αποτελεσματικά καθόσουν μπορεί να παράσχουν ανώτερες φαρμακοκινητικές – φαρμακοδυναμικές παραμέτρους (κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα / MIC σχέση) και μπορεί να
είναι ολιγότερον τοξικά έναντι των συμβατικών δοσολογικών σχημάτων δια της εφαρμογής πολλαπλών ημερήσιων δόσεων των φαρμάκων. Τα άπαξ ημερήσια (εκτεταμένο διάστημα) δοσολογικά σχήματα μπορεί να παράσχουν αποτελεσματικές συγκεντρώσεις όρου των αμινογλυκοσιδών που μεγιστο ποιούν την βακτηριοκτόνο δραστηριότητα χωρίς να αυξάνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων επιδράσεων. Αυτά τα σχήματα ελαττώνουν το χρόνο και τη δαπάνη που συνοδεύουν την παρακολούθηση και θεραπεία των αμινογλυκοσιδών, (π.χ. ελάττωση του αριθμού των ενδοφλέβιων εγχύσεων και του συνοδού κόστους).
Τα άπαξ ημερησίως χορηγούμενα σχήματα αμινογλυκοσιδών φαίνεται ότι έχουν ορισμένα πιθανά μικροβιολογικά πλεονεκτήματα έναντι των πολλαπλών ημερήσιων δόσεων. Τα σύγχρονα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση μεγάλων, ολιγότερο συχνά δόσεων αμινογλυκοσιδών μπορεί να αυξήσουν την αντιμικροβιακή επίδραση των αμινογλυκοσιδών. Σε αντίθεση με ορισμένα άλλα αντιβιοτικά (π.χ. βήτα-λακτάμης), οι αμινογλυκοσίδες έχουν βακτηριοκτόνες επιδράσεις εξαρτώμενες από την συγκέντρωση εναντίον ορισμένων παθογόνων.
Αυτά τα φάρμακα επίσης εμφανίζουν μετα-αντιβιοτική επίδραση (PAE) εναντίον διαφόρων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών παραγόντων. Επιπλέον, η άπαξ ημερήσια χορήγηση μπορεί να ελαττώσει ή προλάβει την παρατηρούμενη προσαρμοστική αντίσταση προκαλούμενη από τις αμινογλυκοσίδες.
Τα άπαξ ημερήσια σχήματα των αμινογλυκοσιδών επίσης φαίνεται ότι έχουν πλεονεκτήματα όσον αφορά τους κινδύνους τοξικότητας από αυτά τα φάρμακα. Η τοξικότητα σχετιζόμενη με τις αμινογλυκοσίδες φαίνεται ότι ελαττώνεται, ή τουλάχιστον δεν αυξάνεται, με τα άπαξ ημερησίως δοσολογικά σχήματα επειδή η μη συχνή χορήγηση των μεγάλων δόσεων έχει ως αποτέλεσμα την ολιγότερη συσσώρευση στον ιστό έναντι της πολλαπλής ημερησίας δοσολογίας ή συνεχούς ενδοφλεβίου εγχύσεως.

Η άπαξ ημερήσια δοσολογία των αμινογλυκοσιδών μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας επειδή η πρόσληψη από τον νεφρικό φλοιό για τις περισσότερες αμινογλυκοσίδες φαίνεται ότι είναι κορεσμένη, φτάνοντας στο οροπέδιο σε αντίθεση με τις αυξημένες συγκεντρώσεις του όρου. Τα υπάρχοντα δεδομένα στους ανθρώπους επίσης υποδεικνύουν ότι οι νεφρικές φλοιώδεις συγκεντρώσεις και νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών μπορεί να ελαττωθούν με την άπαξ ημερήσια δοσολογία αν και η αποτελεσματικότητα συγκριτικά με αυτήν που παρατηρείται με πολλαπλές ημερήσιες δοσολογίες είναι διατηρήσιμη. Αν και είναι ολιγότερο γνωστά τα δεδομένα όσον αφορά την σχέση μεταξύ ωτοτοξικότητας και δοσολογικού σχήματος αμινογλυκοσιδών ή διατηρήσεως των συγκεντρώσεων αμινογλυκοσιδών του όρου άνωθεν ή κάτωθέν του ορισμένου επιπέδου, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η άπαξ ημερήσια δόση αμινογλυκοσιδών τουλάχιστον δε φαίνεται ότι έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη ωτοτοξικότητα συγκριτικά με την πολλαπλή ημερήσια δοσολογία.

Κριτήρια αποκλεισμού για την άπαξ ημερήσια δόση:

Εάν οι ασθενείς έχουν οποιοδήποτε από τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού, δεν είναι υποψήφιοι για άπαξ ημερήσια δόση αμινογλυκοσιδών και πρέπει να παραπέμπονται στην παραδοσιακή δοσολογία:

  • Σοβαρά νεφρική νόσος (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min)
  • Διάλυση
  • Κυστική ίνωση
  • Υπερήλικες άνω των 70 ετών
  • Ασκίτής / σοβαρά ηπατική νόσος
  • Κίρρωσις
  • Εκτεταμένα εγκαύματα (>20% της ολικής δερματικής επιφάνειας του σώματος)
  • Ιστορικό ή σημεία αιθουσαίας τοξικότητας και/ή απώλεια ακοής
  • Κύηση ή θυλασμός
  • Άτομα ηλικίας μικρότερα των 12 ετών (επειδή ελλείπουν μελέτες)
  • Εμπύρετος ουδετεροπενία
  • Συνέργεια για Gram-θετικές λοιμώξεις
  • Εντεροκκκική ενδοκαρδίτιδα

Ποιες είναι οι ενδείξεις για την απάντηση ημερήσια δόση: Στις ενδείξεις περιλαμβάνονται κατοχυρωμένες ή ύποπτες Gram-αρνητικές λοιμώξεις, ουρολοιμώξεις, οξεία πυελονεφρίτιδα, σήψη, μηνιγγίτις, ανοιχτό κάταγμα, οστεομυελίτιδα, υποψία ψευδομοναδικής λοιμώξεως, πνευμονία, φλεγμονώδης νόσος της πυέλου, λοιμώξεις τραύματος, ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, βακτηριαιμία και/ή κυστίτις.

Καθορισμός του δοσολογικού διαστήματος:

Ο καθορισμός του δοσολογικού διαστήματος για την γενταμυκίνη, τομπραμυκίνη και αμικασίνη βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης (CrCl):

  • CrCl ≥60ml/min: χρονικό διάστημα κάθε 24 ώρες
  • CrCl 40-50ml/min: χρονικό διάστημα κάθε 36 ώρες
  • CrCl 20-39ml/min: χρονικό διάστημα κάθε 48 ώρες
  • CrCl <20ml/min: υψηλή δόση, εκτεταμένο διάστημα δεν συνίσταται

Συμπέρασμα

Η άπαξ ημερήσια δόση της αμινογλυκοσίδης είναι αποτελεσματική, καλώς κατοχυρωμένη μέθοδος για την επίτευξη θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ενώ περιορίζεται ο κίνδυνος της τοξικότητας και είναι απλή εξεργασία όσον αφορά την δόση και παρακολούθηση.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. AHFS. Drug information 2020. American Hospital Formulary service.
  2. Davies JE. Aminoglycosides: Ancient and modern. J Antib 2006; 59: 529-532.land
  3. Drew RH. Aminoglycosides. UpToDate Dec 2020.
  4. Germovsek E, Barker CI, Sharland M. What do I need to Know about aminoglycoside antibiotics? Arch Dis Child Educ Pract Ed 2017; 102: 89-95.
  5. Krause KM, Serio AW, Kane TR, Connolly LE. Aminoglycosides: An overview. Col Sping Harb Perspect 2016; 6: 23-40.
  6. Stankowicz MS, Ibrahim J, Brow DL. Once-daily aminoglycosides dosing: An update on current literature. Am J Health-Syst Pharm 2015; 72: 1357-1364.

Διαχείριση Ασθενών με ΧΑΠ κατά τη Διάρκεια της Πανδημίας COVID-19

Η πανδημία από τον COVID-19 έχει δημιουργήσει πολλαπλές δυσκολίες τόσο στη διάγνωση όσο και στη διαχείριση των ασθενών με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Έντονη ανησυχία υπάρχει σχετικά με την ορθή αντιμετώπιση και την έκβαση των ασθενών με ΧΑΠ που θα νοσήσουν από τον νέο κορονοιό SARS-COV-2. Επίσης, σοβαρές είναι οι ψυχολογικές επιπτώσεις της πανδημίας στους ασθενείς με ΧΑΠ, οι οποίοι ανησυχούν ότι αν νοσήσουν δεν θα καταφέρουν να επιβιώσουν, καθώς ανήκουν στις ευπαθείς ομάδες.1 Το Νοέμβριο του 2020 η «Παγκόσμια Πρωτοβουλία για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ» εξέδωσε νεότερες οδηγίες.2 Οι οδηγίες αυτές εκτός από σημαντικές αναθεωρήσεις επί των συστάσεων για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της ΧΑΠ, περιλαμβάνουν και ένα νέο κεφάλαιο για την ΧΑΠ και τον COVID-19 που ανασκοπεί την υπάρχουσα βιβλιογραφία και προβαίνει σε συστάσεις.2

Οι ασθενείς με ΧΑΠ δεν φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο νόσησης από τον COVID-19, γεγονός που πιθανά αντικατοπτρίζει την επίδραση των προστατευτικών μέτρων που λαμβάνουν για την αποφυγή των παροξύνσεων. Οι περισσότερες μελέτες στις οποίες διενεργήθηκαν τεστ για τον SARS COV-2 σε συμπτωματικούς ανθρώπους στην κοινότητα, έδειξαν ότι τα χρόνια αναπνευστικά νοσήματα δεν αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για θετικό τεστ.3 Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν ελαφρά μεγαλύτερο κίνδυνο για νοσηλεία σε νοσοκομείο μετά από λοίμωξη από τον COVID-19 και η ΧΑΠ φαίνεται από τα μέχρι τώρα δεδομένα, να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σοβαρής νόσου ή και θανάτου.3

Η «Παγκόσμια Πρωτοβουλία για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ» συστήνει οι ασθενείς με ΧΑΠ να ακολουθούν τα γενικά μέτρα αποφυγής συγχρωτισμού, χρήσης μάσκας, άσκοπων μετακινήσεων και τους κανόνες ατομικής υγιεινή για την πρόληψη των λοιμώξεων.2 Η χρήση χειρουργικής μάσκας δεν φαίνεται να επηρεάζει τον αερισμό ακόμα και σε ασθενείς με σοβαρό περιορισμό της ροής του αέρα.4

Οι δια ζώσης επισκέψεις των ασθενών με ΧΑΠ στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία έχουν μειωθεί σημαντικά κατά τη διάρκεια της πανδημίας και προτιμώνται οι on-line και τηλεφωνικές επικοινωνίες με τους ασθενείς.2 Ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής εφαρμόζεται μόνο σε επείγουσες ή σοβαρές περιπτώσεις, όπως πριν από κάποιο χειρουργείο, λαμβάνοντας συγκεκριμένα μέτρα προφύλαξης. Η μέτρηση στο σπίτι της μέγιστης εκπνευστικής ροής σε συνδυασμό με επικυρωμένα ερωτηματολόγια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ενισχύσουν ή να απορρίψουν την πιθανή διάγνωση της ΧΑΠ. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η μέγιστη εκπνευστική ροή δεν εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με τα αποτελέσματα της σπιρομέτρησης, έχει χαμηλή ειδικότητα και δε μπορεί να διακρίνει τις αποφρακτικές από τις περιοριστικές πνευμονοπάθειες.5-7

Μεγάλη συζήτηση έχει γίνει για τη χρήση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στην αντιμετώπιση της ΧΑΠ κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή προστατεύουν έναντι των παροξύνσεων σε ασθενείς με ΧΑΠ που είναι συχνοί παροξυντές (≥ 2 παροξύνσεις/έτος) αλλά η χρήση τους έχει σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονίας. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να συσχετίζουν την χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ΧΑΠ με την έκβαση μετά από λοίμωξη από τον SARS-COV-2.8 Μια μόνο μελέτη ανέφερε ότι η χρήση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών δεν προστατεύει τους ασθενείς με ΧΑΠ αλλά αντιθέτως αυξάνει τον κίνδυνο νόσησης από τον COVID-19, αν και τα αποτελέσματα της αμφισβητήθηκαν σημαντικά.9,10

Η «Παγκόσμια Πρωτοβουλία για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ» καταλήγει ότι δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν την τροποποίηση της θεραπείας συντήρησης για την ΧΑΠ συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.2

Πολλά προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης έχουν αναβληθεί κατά τη διάρκεια της πανδημίας για να μειωθεί ο κίνδυνος διασποράς του SARS-COV-2. Παρόλα αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμένουν ενεργοί στο σπίτι και να συστήνονται εξ’ αποστάσεως προγράμματα αποκατάστασης που αν και λιγότερο δραστικά από τα παραδοσιακά προγράμματα, δεν παύουν να είναι αποτελεσματικά.11
Οι ασθενείς με ΧΑΠ που εμφανίζουν οξεία επιδείνωση της χρόνιας κατάστασής τους, πέρα από την συνήθη καθημερινή διακύμανση, που εμμένει και απαιτεί αναπροσαρμογή της φαρμακευτικής αγωγής, εμφανίζουν παρόξυνση ΧΑΠ.2,12 Η διάκριση των συμπτωμάτων της λοίμωξης από τον COVID-19 από τα συνήθη συμπτώματα της ΧΑΠ ή της παρόξυνσης, δεν είναι εύκολη. Βήχας και δύσπνοια ανευρίσκονται στο 60% των ασθενών με COVID-19 αλλά συνήθως συνοδεύονται
από πυρετό (> 60% των ασθενών), αδυναμία, καταβολή, διάρροια, ναυτία, εμέτους μυαλγίες, αρθραλγίες, ανοσμία, απώλεια γεύσης και κεφαλαλγίες. Αυτά τα επιπρόσθετα συμπτώματα μπορεί να υποδεικνύουν λοίμωξη από τον COVID-19 και οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για SARS-COV-2.13
Η ακτινογραφία θώρακα έχει χαμηλή ευαισθησία στην αναγνώριση της ήπιας ή πρώιμης λοίμωξης από τον SARS-COV-2.14 Ενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα από τον COVID-19 και σε όσους εμφανίζουν επιδείνωση της αναπνευστικής τους λειτουργίας.15 Η πνευμονία από τον COVID-19 εμφανίζεται συνήθως με αμφοτερόπλευρα κυψελιδικού τύπου διηθήματα και η ακτινογραφία θώρακα είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στον αποκλεισμό εναλλακτικών διαγνώσεων
(π.χ. πνευμοθώρακας ή υπεζωκοτική συλλογή). Το υπερηχογράφημα θώρακα μπορεί επίσης να αναγνωρίσει τις πνευμονικές εκδηλώσεις του COVID-19.16 Οι ασθενείς με COVID-19 έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου και CT αγγειογραφία θα πρέπει να πραγματοποιείται όταν υπάρχει υποψία πνευμονικής εμβολής.17

Βακτηριακές επιλοιμώξεις δεν εμφανίζονται συχνά σε ασθενείς με COVID-19, αλλά ο κίνδυνος αυξάνεται με τη βαρύτητα της νόσου και έχουν ανευρεθεί ακόμα και σε ποσοστό 46% σε ασθενείς που εισάγονται στις ΜΕΘ.18 Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας συστήνουν τη χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 αλλά και σε ηπιότερες λοιμώξεις επίκλινικής υποψίας βακτηριακής επιλοίμωξης.19 Επί παρόξυνσης ΧΑΠ, αντιβιοτικά θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις συνήθεις ενδείξεις ανεξάρτητα από την παρουσία ή μη λοίμωξης από τον SARS-COV-2.2 Η χορήγηση συστηματικών κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με COVID-19 ενδείκνυται επί υποξυγοναιμίας (SpO2 <94). Επί παρόξυνσης ΧΑΠ, η χορήγησή τους, θα πρέπει να στηρίζεται στις συνήθεις ενδείξεις, ανεξάρτητα από την παρουσία του SARS-COV-2, καθώς δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυξάνεται η πιθανότητα λοίμωξης από τον ιό ή επιδεινώνεται η έκβαση.2,20 Οι ασθενείς με ΧΑΠ που εμφανίζουν μέτρια προς σοβαρή νόσο COVID-19 με πνευμονία και ανάγκη για νοσηλεία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ίδια θεραπευτική προσέγγιση που εφαρμόζεται σε ασθενείς χωρίς ΧΑΠ, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης δεξαμεθαζόνης. Η συσκευή ρινικής οξυγονοθεραπείας υψηλής ροής θα πρέπει να προτιμάται από την συμβατική οξυγονοθεραπεία και τον μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό για την αντιμετώπιση της οξείας υποξυγοναιμικής αναπνευστικής ανεπάρκειας.21 Η χρήση της συσκευής ρινικής οξυγονοθεραπείας υψηλής ροής σχετίζεται με μικρότερα ποσοστά αποτυχίας ενώ ο μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός μπορεί να επιδεινώσει την πνευμονική βλάβη ως αποτέλεσμα των υψηλών διαπνευμονικών πιέσεων και αναπνεόμενων όγκων.22 Οι ασθενείς που λαμβάνουν οξυγονοθεραπεία υψηλής ροής ή μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό θα πρέπει να βρίσκονται σε στενή παρακολούθηση, καθώς μπορεί να επιδεινωθούν ταχέως και να απαιτηθεί μηχανική υποστήριξη της αναπνοής με εφαρμογή πρωτοκόλλου προστατευτικού αερισμού.23

Η COVID-19 είναι μια θρομβογόνος κατάσταση. Επίσης, οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου και όσοι νοσηλεύονται με λοίμωξη από COVID-19 θα πρέπει να λαμβάνουν ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους.24 Η ανάγκη για οξυγονοθεραπεία κατ’ οίκον θα πρέπει να ελέγχεται κατά την έξοδο του ασθενή από το νοσοκομείο και 6-8 εβδομάδες αργότερα σε ασθενείς που νόσησαν σοβαρά από τον COVID-19.25

Η «Παγκόσμια Πρωτοβουλία για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ» συστήνει οι ιατροί να υποπτεύονται τη λοίμωξη από COVID-19 στους ασθενείς με ΧΑΠ που εμφανίζουν νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα από το αναπνευστικό, πυρετό και / ή οποιοδήποτε άλλο σύμπτωμα που σχετίζεται με λοίμωξη από τον COVID-19 και να πραγματοποιούν τεστ για τον SARS-COV-2.19 Οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν τα από του στόματος και εισπνεόμενα φάρμακά τους για την ΧΑΠ καθώς δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι θα πρέπει να αλλάξουν την αγωγή τους κατά τη διάρκεια της πανδημίας. Συνιστάται επίσης να μην παραμελήσουν την παρακολούθησή τους από τον γιατρό τους και, εάν καπνίζουν, να διακόψουν αμέσως το κάπνισμα.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Philip KEJ, Lonergan B, Cumella A, et al. COVID-19 related concerns of people with long-term respiratory conditions: a qualitative study. BMC Pulm Med 2020;20(1):319
  2. Halpin DMG, Criner GJ, Papi A, et al. Global Initiative for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. The 2020 GOLD Science Committee Report on COVID-19 and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2021;203(1):24-36
  3. Higham A, Mathioudakis A, Vestbo J, et al. COVID-19 and COPD: a narrative review of the basic science and clinical outcomes. Eur Respir Rev 2020;29(158):200199
  4. Samannan R, Holt G, Calderon-Candelario R, et al. Effect of Face Masks on Gas Exchange in Healthy Persons and Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc 2021;18(3):541-544
  5. Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. The relationship between FEV1 and peak expiratory flow in patients with airways obstruction is poor. Chest 2006;130(5):1454-61
  6. Llewellin P, Sawyer G, Lewis S, et al. The relationship between FEV1 and PEF in the assessment of the severity of airways obstruction. Respirology 2002;7(4):333-7
  7. Jackson H, Hubbard R. Detecting chronic obstructive pulmonary disease using peak flow rate: cross sectional survey. BMJ 2003;327(7416):653-4
  8. Halpin DMG, Singh D, Hadfield RM. Inhaled corticosteroids and COVID-19: a systematic review and clinical perspective. Eur Respir J 2020;55(5):2001009
  9. Schultze A, Walker AJ, MacKenna B, et al. Risk of COVID-19 related death among patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma prescribed inhaled corticosteroids: an observational cohort study using the OpenSAFELY platform. Lancet Respir Med 2020;8(11):1106-1120
  10. Singh D, Halpin DMG. Inhaled corticosteroids and COVID-19 related mortality: confounding or clarifying? Lancet Respir Med 2020;8(11):1065-1066
  11. Demeyer H, Louvaris Z, Frei A, et al. Physical activity is increased by a 12-week semiautomated telecoaching programme in patients with COPD: a multicentre randomised controlled trial. Thorax 2017;72(5):415-423
  12. Hewitt R, Farne H, Ritchie A, et al. The role of viral infections in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Ther Adv Respir Dis 2016;10(2):158-74
  13. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020;369:m1985
  14. Wong HYF, Lam HYS, Fong AHT, et al. Frequency and Distribution of Chest Radiographic Findings in Patients Positive for COVID-19. Radiology 2020;296(2):E72-E78.
  15. Rubin GD, Ryerson CJ, Haramati LB, et al. The Role of Chest Imaging in Patient Management during the COVID-19 Pandemic: A Multinational Consensus Statement from the Fleischner Society. Radiology 2020;296(1):172-180
  16. Kulkarni S, Down B, Jha S. Point-of-care lung ultrasound in intensive care during the COVID-19 pandemic. Clin Radiol 2020;75(9):710.e1-710.e4
  17. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020;46(6):1089-1098
  18. Verroken A, Scohy A, Gerard L, et al. Co-infections in COVID-19 critically ill and antibiotic management: a prospective cohort analysis. Crit Care 2020;24(1):410
  19. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. Interim guidance Available from: https://www.who.int/publications/ i/item/clinical-management-of-covid-19
  20. Shang L, Zhao J, Hu Y, et al. On the use of corticosteroids for 2019 nCoV pneumonia. Lancet 2020; 395(10225):683-684
  21. Ischaki E, Pantazopoulos I, Zakynthinos S. Nasal high flow therapy: a novel treatment rather than a more expensive oxygen device. Eur Respir Rev 2017;26(145):170028
  22. Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator-induced lung injury. N Engl J Med 2013;369(22):2126-36
  23. Fan E, Beitler JR, Brochard L, et al. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med 2020;8(8):816-821
  24. Dobesh PP, Trujillo TC. Coagulopathy, Venous Thromboembolism, and Anticoagulation in Patients with COVID-19. Pharmacotherapy 2020;40(11):1130-1151
  25. Spruit MA, Holland AE, Singh SJ, et al. COVID-19: Interim Guidance on Rehabilitation in the Hospital and Post-Hospital Phase from a European Respiratory Society and American Thoracic Society-coordinated International Task Force. Eur Respir J 2020;56(6):2002197

Τριπλή Θεραπεία στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

Περίληψη
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί μία συχνή νόσο του αναπνευστικού με σημαντική νοσηρότητα και επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρουσιάζει επίσης σημαντική θνησιμότητα, η οποία σχετίζεται με την παρουσία παροξύνσεων της νόσου. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχει πραγματοποιηθεί μία αξιόλογη πρόοδος στην θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΑΠ, η οποία έχει βελτιώσει την φυσική πορεία της νόσου. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να περιγράψει τα νεότερα δεδομένα σχετικά με την τριπλή θεραπεία στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια με έμφαση στην αναπνευστική λειτουργία, την συχνότητα των παροξύνσεων και την επιβίωση των ασθενών.

Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease with significant morbidity and negative effect on quality of life. COPD is also a common cause of death worldwide, associated with the presence of disease exacerbations. However, over the last years, important steps in the therapeutic management of COPD patients have been made, that have improved the natural course of the disease. The aim of this review is to describe recent findings regarding the role of triple therapy in COPD, with emphasis in lung function, exacerbation rate and survival.

Με τον όρο τριπλή θεραπεία, εννοούμε την αντιμετώπιση της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (Χ.Α.Π.) με τον συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοειδούς (ICS) και διπλής βρογχοδιαστολής, με μακράς δράσης εισπνεόμενο β2-διεγέρτη (LABA) και αντιχολινεργικό (LAMA). Συμφωνα με την πιο πρόσφατη (2021) έκδοση των συστάσεων της Global Initiative for COPD (GOLD), η αναβάθμιση της θεραπείας σε τριπλή αγωγή έχει ένδειξη σε ασθενείς, οι οποίοι εξακολουθούν να εμφανίζουν παροξύνσεις ή συμπτώματα παρά την αρχική θεραπεία με LABA/LAMA ή LABA/ICS (1). Στην περίπτωση της αναβάθμισης από την διπλή βρογχοδιαστολή, φαίνεται ότι η παρουσία ≥ 100 ηωσινοφίλων / μL στο αίμα μπορεί να προβλέψει μία προστατευτική επίδραση της προσθήκης ICS. Σημαντική είναι η συχνή επανεκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της συμμόρφωσης των ασθενών στην χορηγούμενη θεραπεία, ειδικά όσον αφορά στα συμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία και την παρουσία παροξύνσεων.

Ο ρόλος της τριπλής θεραπείας στην αναπνευστική λειτουργία, την συχνότητα των παροξύνσεων και την θνητότητα έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια με σημαντικές κλινικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή ιατρικά περιοδικά. Στην μελέτη IMPACT συμπεριελήφθησαν 10.355 συμπτωματικοί ασθενείς με ΧΑΠ και αυξημένο κίνδυνο παροξύνσεων (FEV1<50% pred και τουλάχιστον μίας μέτριας ή σοβαρής παρόξυνσης το προηγούμενο έτος ή FEV1 μεταξύ 50-80% pred και ιστορικό τουλάχιστον δύο μέτριων παροξύνσεων ή μίας σοβαρής). Η σύγκριση συμπεριελάμβανε την τριπλή θεραπεία φουροϊκής φλουτικαζόνης / βιλαντερόλης / ουμεκλιδινίου σε μία συσκευή, έναντι της συνδυαστικής θεραπείας με φουροϊκή φλουτικαζόνη/βιλαντερόλη ή ουμεκλιδινίου / βιλαντερόλης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός μειώνει την συχνότητα των μέτριων/ σοβαρών παροξύνσεων σε σχέση με είτε τα LABA/LAMA (25%), είτε τα LABA/ICS (15%) και βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία. Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν την τριπλή θεραπεία είχαν μείωση της θνητότητας, από οποιαδήποτε αιτία, έναντι της διπλής θεραπείας με ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη (42% διαφορά, p=0.01) Οι ομάδες ασθενών που έλαβαν εισπνεόμενο κορτικοειδές παρουσίασαν ελαφρά αυξημένη επίπτωση πνευμονίας, ωστόσο η βελτίωση της συχνότητας των παροξύνσεων υπερτερεί σαφώς αριθμητικά.2

Σε συμφωνία με τα παραπάνω δεδομένα, δημοσιεύθηκε επίσης στο N Eng J Med η μελέτη ΕΤΗΟS, η οποία συμπεριέλαβε 8509 συμπτωματικούς ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1 μεταξύ 25 με 65 % pred και ιστορικό μίας τουλάχιστον μέτριας ή σοβαρής παρόξυνσης το τελευταίο έτος ή δύο μέτριων παροξύνσεων ή τουλάχιστον μίας σοβαρής αν ο FEV1 ήταν 50% pred. H μελέτη συνέκρινε την τριπλή θεραπεία με βουδεσονίδη (160 μg ή 320 μg) / φορμοτερόλη και γλυκοπυρρόνιο έναντι των συνδυαστικών θεραπειών με γλυκοπυρρόνιο / φορμοτερόλη ή φορμοτερόλης / 320 μg βουδεσονίδης.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξαν ότι η τριπλή θεραπεία (με δόση 320 μg βουδεσονίδης) μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 46% σε σχέση με την συνδυαστική θεραπεία με γλυκοπυρρόνιο/φορμοτερόλη, ενώ επίσης η τριπλή θεραπεία (και με τις 2 δόσεις ICS) μείωσε τις μέτριες και σοβαρές παροξύνσεις.3 Στην μελέτη TRILOGY (1368 ασθενείς, διάρκειας 1 έτους), ο τριπλός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης / γλυκοπυρρονίου βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και μείωσε τις παροξύνσεις σε συμπτωματικούς ασθενείς με ΧΑΠ με FEV1<50% pred και τουλάχιστον μία μέτρια ή σοβαρή παρόξυνση τον τελευταίο χρόνο, σε σχέση με τον συνδυασμό μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης.4 Στην μελέτη TRIBUTE, επίσης πολυκεντρική, τυχαιο ποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, συμπεριελήφθησαν συμπτωματικοί ασθενείς με ΧΑΠ, με FEV1<50% του προβλεπομένου μετά βρογχοδιαστολής και ιστορικό τουλάχιστον μίας μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης το τελευταίο έτος. Στην TRIBUTE συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του τριπλού συνδυασμού μικροσω ματιδιακής μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης / γλυκοπυρρονίου με μονή συσκευή, έναντι του διπλού συνδυασμού ινδακατερόλης / γλυκοπυρρονίου (LABA/LAMA). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός υπερείχε του διπλού συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου στην μείωση των παροξύνσεων (11%) και βελτίωνε την αναπνευστική λειτουργία, χωρίς να αυξηθεί η συχνότητα πνευμονίας.5 Τέλος αξίζει να αναφερθούν τα αποτελέσματα μίας συγκεντρωτικής ανάλυσης των μελετών TRILOGY4, TRIBUTE5 και TRINITY6, η οποία δημοσιεύθηκε στο Eur Resp J το 2018. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν ότι ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια που ελάμβαναν μικροσωματιδιακή μπεκλομεθαζόνη (είτε στα πλαίσια τριπλής θεραπείας με φορμοτερόλη και τιοτρόπιο ή γλυκοπυρρόνιο είτε ως συνδυαστική με φορμοτερόλη) παρουσίασαν τάση για μειωμένη θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία (hazard ratio 0.71), η οποία όμως δεν έφτασε το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας (p=0.066).7 Ένα ζήτημα που έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια, είναι το ερώτημα για μείωση της αγωγής (de-escalation) σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη τριπλή θεραπεία, με διακοπή των ICS, κυρίως όταν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες ή μη βελτίωση του ασθενούς. Oι μελέτες έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα που σχετίζονται με τον τρόπο διακοπής, την διάρκεια θεραπείας με ICS, την εναλλακτική θεραπεία (χρήση βρογχοδιασταλτικών) και τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Στην μελέτη WISDOM (2485 ασθενείς 1 έτος), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ(FEV1<50% προβλεπομένου) και ιστορικό τουλάχιστον μίας παρόξυνσης το προηγούμενο έτος, η σταδιακή διακοπή των ICS από την τριπλή αγωγή δεν οδήγησε σε αύξηση των παροξύνσεων, αλλά σχετίστηκε με μειωμένη πνευμονική λειτουργία.8. Το 2018, δημοσιεύθηκε η μελέτη SUNSET (527 ασθενείς, 6 μήνες) η οποία έδειξε ότι σε ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς ιστορικό συχνών παροξύνσεων που ελάμβαναν τριπλή θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, η απότομη διακοπή των ICS σχετίστηκε με μικρή μείωση της πνευμονικής λειτουργίας, αλλά δεν επηρέασε την συχνότητα των παροξύνσεων.9 Ωστόσο, σε υποανάλυση και των δύο μελετών σε ασθενείς που είχαν αυξημένα ηωσινόφιλα/μl στο περιφερικό αίμα, η διακοπή των ICS αύξησε τον κίνδυνο παροξύνσεων. Σύμφωνα με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας, για ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς ιστορικό συχνών παροξύνσεων μπορεί να σκεφτούμε την διακοπή των ICS (conditional recommendation), αλλά όχι αν τα ηωσινόφιλα στο αίμα είναι ≥300 /μL (ισχυρή σύσταση).10 Συμπερασματικά, υπάρχουν σημαντικά δεδομένα για τον ρόλο της τριπλής θεραπείας στην ΧΑΠ, στην μείωση των παροξύνσεων, στην βελτίωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας, ενώ ιδιαίτερη σημασία έχει η θετική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με ΧΑΠ.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, GOLD, 2021. Available from: https://goldcopd.org.
  2. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. NEJM 2018; 378: 1671-1680.
  3. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. NEJM 2020; 383: 35-48.
  4. Singh D, Papi A, Corradi M et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-973.
  5. Papi, A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet, 2018; 391: 1076-1084.
  6. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
  7. Vestbo J, Fabbri L, Papi A, et al. Inhaled corticosteroid containing combinations and mortality in COPD. ERJ 2018; 52: 1801230.
  8. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD. NEJM 2014; 371: 1285-1294.
  9. Chapman KR, Hurst JR, Frent SM, et al. Long-Term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (SUNSET): A Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial. AJRCCM 2018; 198: 329-339.
  10. Chalmers JD, Laska IF, Franssen FME, et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline. ERJ 2020; 55: 2000351.

Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και Λοίμωξη από τον Νέο Κορωνοϊό SARS-CoV-2 (COVID-19)

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μία χρόνια, προοδευτικά επιδεινούμενη χρόνια φλεγμονώδης νόσος του τραχειοβρογχικού δένδρου και του πνευμονικού παρεγχύματος, η οποία οδηγεί σε βαθμιαία επιδεινούμενη απόφραξη των αεραγωγών στη ροή του αέρα με συνέπειες την πνευμονική υπερδιάταση, την δύσπνοια, την μειωμένη ικανότητα για άσκηση/σωματική δραστηριότητα, την αναπνευστική ανεπάρκεια και την επιβαρυμένη ποιότητα ζωής των ασθενών. Η νόσος προκαλείται στην συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών από το κάπνισμα και στους περισσότερους ασθενείς συνοδεύεται και από άλλα υποκείμενα νοσήματα, όπως καρδιαγγειακά
νοσήματα, μεταβολικά νοσήματα (π.χ. διαβήτης, οστεοπόρωση), νεοπλασίες, άγχος/κατάθλιψη κλπ, τα οποία έχουν κοινή παθογένεση με την ΧΑΠ μέσω μονοπατιών συστηματικής φλεγμονής1.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της κλινικής πορείας της ΧΑΠ είναι η αύξηση της συχνότητας και της βαρύτητας των αναπνευστικών λοιμώξεων, οι οποίες πολλές φορές οδηγούν σε παρόξυνση της ΧΑΠ2. Η παρόξυνση της ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από την αιφνίδια επιδείνωση των συμπτωμάτων και της λειτουργικής κατάστασης των ασθενών με βραδεία αποκατάσταση και επιστροφή στο προηγούμενο status, απαιτεί τροποποίηση της θεραπείας και αρκετές φορές απαιτείται νοσηλεία, ενώ είναι σημαντική αιτία θνητότητας των ασθενών είτε στη διάρκεια της λοίμωξης είτε στο αμέσως επόμενο χρονικό διάστημα.
Ο βασικός παθογενετικός μηχανισμός της επιρρέπειας των ασθενών με ΧΑΠ στις λοιμώξεις του αναπνευστικού είναι ο αναποτελεσματικός βήχας και η δυσλειτουργία της φυσικής (κυρίως) αλλά και της επίκτητης ανοσίας.
Ο βήχας αποτελεί ένα ουσιώδες αμυντικό αντανακλαστικό 1ης γραμμής άμυνας του τραχειοβρογχικού δένδρου για την «βίαιη» απώθηση και αποβολή εισπνεόμενων «εισβολέων», όπως είναι οι διάφοροι παθογόνοι μικροοργανισμοί οι οποίοι εισπνέονται μέσω του αερολύματος που περιέχει σταγονίδια και το οποίο παράγεται από την ομιλία, το γέλιο, τον βήχα, το πτάρνισμα κάποιου άλλου μολυσμένου ατόμου. Ο αποτελεσματικός βήχας δημιουργείται μέσα από 3 φάσεις, την εισπνευστική φάση όπου προηγείται μία βαθειά εισπνοή αέρα, την φάση συμπίεσης όπου έχουμε σύγκλειση της γλωττίδας και ταχεία αύξηση των ενδοθωρακικών πιέσεων σαν αποτέλεσμα της ολοένα αυξανόμενης σύσπασης των εκπνευστικών μυών και την εκπνευστική φάση (ή φάση εκτόνωσης) όπου ο συμπιεσμένος ενδοθωρακικός αέρας εκπνέεται βίαια με υψηλές ροές3. Στην ΧΑΠ ο βήχας είναι ατελής και επομένως αναποτελεσματικός σαν αμυντικό αντανακλαστικό γιατί επηρεάζονται δυσμενώς και οι 3 φάσεις της γένεσης του4.
Αρχικά, λόγω της υπερδιάτασης έχει μειωθεί δραστικά η εισπνευστική χωρητικότητα (1η φάση). Λόγω της απώλειας της ελαστικής στήριξης των βρόγχων η αύξηση των ενδοθωρακικών πιέσεων οδηγεί σε συμπίεση και σύγκλειση των ευένδοτων αεραγωγών με συνέπεια την παγίδευση αέρα, ο οποίος δεν δύναται να εκπνευσθεί (2η φάση).
Τέλος, λόγω της απόφραξης και του περιορισμού των εκπνευστικών ροών αέρα, επηρεάζεται δυσμενώς και η 3η φάση της βίαιης εκπνοής. Η φυσική ανοσία (innate immunity) η οποία προσφέρει
βασικά την τοπική γραμμή άμυνας των πνευμόνων έναντι μικροβίων και ιών, έχει και αυτή πληγεί ανεπανόρθωτα σε ασθενείς με ΧΑΠ5,6. Ο φυσικός φραγμός του αναπνευστικού επιθηλίου έχει υποστεί μετά από χρόνια έκθεσης στο κάπνισμα αλλά και λόγω της χρόνιας τοπικής φλεγμονής
της ΧΑΠ, μη αναστρέψιμες αλλοιώσεις. Η γήρανση και ανακατασκευή (remodeling) του αναπνευστικού επιθηλίου διαταράσσουν την συνέχεια του σαν φραγμό έναντι παθογόνων εισβολέων. Επιπλέον οι υποβλεννογόνιοι βρογχικοί αδένες και τα βλεννοπαραγωγά κύτταρα (goblet)
παράγουν μεγαλύτερη ποσότητα βλέννης στην οποία υπερισχύει το παχύρρευστο (gel) τμήμα της έναντι του λεπτόρρευστου (sol) μέσα στο οποίο φυσιολογικά κινούνται οι κροσσοί του αναπνευστικού επιθηλίου με σκοπό να απωθήσουν προς τα έξω την βλέννη και ότι έχει επικαθήσει πάνω στο gel τμήμα της. Οι κροσσοί από την άλλη, που έχουν πιο επίπονο έργο λόγω της περισσότερης και πλέον
παχύρρευστης βλέννης, στη ΧΑΠ είναι λιγότεροι σε αριθμό, κατακερματισμένοι και με επηρεασμένη την συγχρονική κίνηση τους. Έτσι, η βλεννοκροσσωτή συσκευή και η βλεννοκροσσωτή κάθαρση αποτελούν σημαντικό αδύναμο κρίκο της φυσικής ανοσίας του αναπνευστικού συστήματος7. Επιπροσθέτως και ειδικά για την διείσδυση του νέου κορονοϊού SARS-CoV-2 στους πνεύμονες, έχει
παρατηρηθεί στο βρογχικό επιθήλιο των καπνιστών και των ασθενών με ΧΑΠ σημαντικά αυξημένη έκφραση των υποδοχέων-2 του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE-2r) που αποτελούν την βασική πύλη εισόδου του ιού8.
Όσον αφορά το κυτταρικό μέρος της φυσικής ανοσίας σε τοπικό επίπεδο (κυψελιδικά μακροφάγα, πολυμορφοπύρηνα, ηωσινόφιλα) που είτε διαβιούν «περιπολώντας» στο αναπνευστικό σύστημα είτε «προσκαλούνται» από την συστηματική κυκλοφορία σε περίπτωση εισβολέως για να επιτελέσουν την βασική τους λειτουργία, την φαγοκυττάρωση, αφενός είναι σε αυξημένο αριθμό αλλά η δραστηριότητα τους στη ΧΑΠ έχει εκτραπεί από την καταπολέμηση του εισβολέως στην κυτταροτοξική δράση έναντι του ξενιστή πνεύμονα μέσω της τοπικής φλεγμονής και του οξειδωτικού stress, με αποτέλεσμα την υπερέκκριση βλέννης, την αποφρακτική βρογχιολίτιδα, την περιβρογχιολική ίνωση και την καταστροφή του ελαστικού ιστού και το εμφύσημα,
όλα τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά της ΧΑΠ δηλαδή (θεωρία της αυτοάνοσης παθογένεσης της ΧΑΠ)9.
Αυτή η κυτταροτοξικότητα των δραστικών κυττάρων της φυσικής ανοσίας έναντι του ξενιστού πνεύμονα είναι η αιτία που οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις στην ΧΑΠ οδηγούν σε ολοένα και μεγαλύτερες ιστικές βλάβες και απώλεια αναπνευστικής λειτουργίας.

Τέλος και όσον αφορά την φυσική ανοσία, πρέπει να υπογραμμιστεί ή αλλαγή του φυσιολογικού πνευμονικού μικροβιώματος σε ασθενείς με ΧΑΠ10. Λόγω των συχνών λοιμώξεων, της συχνής χρήσης αντιμικροβιακών φαρμάκων και κορτικοειδών καθώς και της τοπικής υποξίας, οι
πνεύμονες των ασθενών με ΧΑΠ αποικίζονται από παθογόνα μικροβιακά και ιϊκά στελέχη, δημιουργείται ένα υψηλό μικροβιακό ή ιϊκό φορτίο, χάνεται η δυναμική ισορροπία μεταξύ των μικροοργανισμών και επικρατούν στελέχη τα οποία είναι εν δυνάμει ανθεκτικά σε φάρμακα
(δυσβίωση) και τα οποία προκαλούν επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις με τον επακόλουθο φαύλο κύκλο.
Η επίκτητη ανοσία (adaptive immunity) παραβλάπτεται δευτερογενώς στη ΧΑΠ δεδομένης της δυσλειτουργικής διασταυρούμενης επικοινωνίας (cross-talk) της με τους μηχανισμούς φυσικής ανοσίας. Το χυμικό της κομμάτι με την παραγωγή αντισωμάτων (IgM, IgG, IgA) από τα Β-λεμφοκύτταρα δεν φαίνεται να βλάπτεται ουσιωδώς, όμως το κυτταρικό της κομμάτι με τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα και την παραγωγή των κυτταροτοξικών κυτταροκινών από προσανατολίζεται και εκτός των παθογόνων μικροοργανισμών στρέφει και αυτό μέρος της κυτταροτοξικής του δράσης εναντίον του ξενιστή πνεύμονα11.
Μέσω όλων αυτών των μηχανισμών, του αναποτελεσματικού βήχα, της καταστροφής του αναπνευστικού επιθηλίου, της βλεννοκροσσωτής συσκευής και κάθαρσης, της εκτροπής του μικροβιώματος, και της κυτταροτοξικής δράσης των φαγοκυττάρων και κυτταροτοξικών κυττάρων της φυσικής ανοσίας αλλά και της κυτταρικής επίκτητης ανοσίας, οι ασθενείς με ΧΑΠ είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στις λοιμώξεις του αναπνευστικού και επομένως και στην Covid-19, ειδικά δε εάν παραμένουν ενεργοί καπνιστές. Ειδικά δε για τον κορονοϊό SARS-CoV-2, το κάπνισμα και η ΧΑΠ αυξάνουν τις πύλες εισόδου του στο αναπνευστικό σύστημα (υποδοχείς ACE2).
Ακριβώς λόγω του αυξημένου αριθμού των υποδοχέων ACE2 αλλά και της προβληματικής τοπικής άμυνας και των μειωμένων πνευμονικών εφεδρειών, η ΧΑΠ ξεκάθαρα και σε όλες τις μελέτες έχει αποκαλυφθεί ότι είναι ένας πολύ σημαντικός παράγων κινδύνου για σοβαρή Covid-19 με
δυσμενή εξέλιξη (πνευμονία, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, ARDS), κακή έκβαση και αυξημένη θνητότητα.
Σε μελέτες πολλών χιλιάδων ασθενών με Covid-19 σε όλο τον πλανήτη12-16, φαίνεται ότι, για τους λόγους που αναφέρθηκαν προηγουμένως σε αυτό το άρθρο, η ΧΑΠ 8πλασιάζει τις πιθανότητες εισαγωγής σε ΜΕΘ και διασωλήνωσης ενώ αυξάνει 4-5 φορές την πιθανότητα κακής έκβασης/εξέλιξης της λοίμωξης και την θνητότητα.
Εάν δε υφίσταται και ενεργός καπνιστική συνήθεια του ασθενούς με ΧΑΠ ο κίνδυνος για όλες τις παραπάνω δυσμενείς παραμέτρους αυξάνεται επιπλέον κατά 1.5 – 2 φορές.
Επομένως για τους ασθενείς με ΧΑΠ στην εποχή της πανδημίας Covid-19 είναι πάρα πολύ ουσιαστικό να ακολουθούνται πιστά και πολύ πιο αυστηρά τα μέτρα ατομικής προστασίας (μάσκα προσώπου, συχνό πλύσιμο και απολύμανση χεριών, αποφυγή της επαφής των χεριών με το πρόσωπο, αποφυγή συγχρωτισμού με άλλα άτομα, κοινωνικές αποστάσεις, τηλεεργασία κ.λπ.). Είναι επιτακτική η
ανάγκη διακοπής του καπνίσματος καθώς και των απαραίτητων εμβολιασμών έναντι της γρίπης και του πνευμονιοκόκκου. Δεδομένου ότι οι ασθενείς με ΧΑΠ ανήκουν στην κατηγορία των ευπαθών ατόμων με υψηλή επικινδυνότητα για μόλυνση και σοβαρή νόσο Covid-19 έχουν προτεραιότητα για τον εμβολιασμό έναντι του SARS-CoV-2. Επιπροσθέτως, δεν πρέπει για κανένα λόγο να αμελούν την
φαρμακευτική τους αγωγή για την ΧΑΠ, ενώ πρέπει να φροντίζουν την υγιεινή τους διατροφή, την ενυδάτωση τους, τον επαρκή τους ύπνο και μία σχετική άσκηση. Πρέπει να εξακολουθούν να παρακολουθούνται από τον θεράποντα πνευμονολόγο τους αν και δεν πρέπει να υποβάλλονται σε σπιρομέτρηση και άλλες εξετάσεις αναπνευστικής λειτουργίας παρά μόνο εάν υπάρχει ιδιαίτερος
σημαντικός λόγος και πάντα με μέτρα αυξημένης προφύλαξης. Επίσης θα πρέπει από τον θεράποντα πνευμονολόγο να γίνει μια ορθολογική προσέγγιση για το εάν πραγματικά ο ασθενής του με ΧΑΠ ανήκει στον υποπληθυσμό των ασθενών με συγκεκριμένες ενδείξεις για εισπνεόμενα στεροειδή (ICS), δεδομένου ότι σε 148.557 ασθενείς με ΧΑΠ βρέθηκε ότι αυτοί που ελάμβαναν ICS είχαν 39% περισσότερες πιθανότητες για δυσμενή εξέλιξη και θάνατο συγκριτικά με ασθενείς που ελάμβαναν μόνο συνδυασμούς βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων17.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2020. Definition
    and overview. www.goldcopd.org
  2. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Calverley P, Rennard S, Wouters EF, Wedzicha JA; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2010; 363(12):1128-1138.
  3. Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis and causes of chronic cough. Lancet 2008; 371: 1364-1374.
  4. Cook N, Gey J, Oezel B, Mackay AJ, Kumari C, Kaur VP, Larkin N, Harte J, Vergara-Muro S, Gutzwiller FS. Impact of cough and mucus on COPD patients: primary insights from an exploratory study with an Online Patient Community. Int J COPD 2019; 14: 1365-1376.
  5. Caramori G, Casolari P, Barczyk A, Durham AL, Di Stefano A, Adcock I. COPD immunopathology. Semin Immunopathol. 2016 Jul;38(4):497-515.
  6. Shaykhiev R, Crystal RG. Innate Immunity and Chronic Obstructive Pulmonary Disease – A Mini-Review. Gerontology 2013; 59(6): 277-285.
  7. Smaldone GC, Foster WM, O’Riordan TG, Messina MS, Perry RJ, Langenback EJ. Regional impairment of mucociliary clearance in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993; 103: 1390-1396.
  8. Jacobs M, Van Eeckhoutte HP, Wijnant SRA, Janssens W, Joos GF, Brusselle GG, Bracke KR. Increased expression of ACE2, the SARSCoV-2 entry receptor, in alveolar and bronchial epithelium in smokers and COPD subjects. Eur Respir J 2020; 56(2): 2002378.
  9. Ruggeri P, Caramori G. Interferonopathy: a potential link between innate immunity and autoimmunity in the pathogenesis of COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2019; 317(6): L888-L890.
  10. Huang YJ, Sethi S, Murphy T, Nariya S, Boushey HA, Lynch SV. Airway microbiome dynamics in exacerbations of COPD. J Clin Microbiol 2014; 52(8): 2813-2823.
  11. Romberg N. Adaptive immunity in COPD – an update 2020. www.update.com
  12. Alqahtani JS, Oyelade T, Aldhahir AM, et al. Prevalence, severity andmortality associated with COPD and smoking in patients with COVID19: a rapid systematic review and meta-analysis. PLoS One 2020; 15:e0233147.
  13. Liu W, Tao ZW, Lei W, et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chin Med J (Engl) 2020; 133: 1032–1038.
  14. Leung JM, Niikura M, Yang CWT, Sin DD. COVID-19 and COPD. Eur Respir J 2020; 56(2): 2002108.
  15. Pranata R, Soeroto AY, Huang I, Lim MA, Santoro P, Permana H, Lukito AA. Effect of COPD and smoking on the outcome of Covid-19. Int J Tuberc Lung Dis 2020; 24(8): 838-843.
  16. Zhao Q, Meng M, Kumar R, Wu H, Huang J, Lian N, Deng Y, Lin S. The impact of COPD and smoking history on the severity of Covid-19: A systemic review and meta-analysis. J Med Virol 2020; 92(10): 1915-1921.
  17. Schultze A, Walker AJ, MacKenna B et al. Risk of COVID-19-related death among patients with COPD or asthma prescribed ICS: an observational cohort study using the OpenSAFELY platform. Lancet Respir Med 2020; DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30415-X.

Μετφορμίνη, COVID-19 και Θνησιμότητα

Metformin, COVID-19 and Mortality

Η COVID-19, προκαλούμενη από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2), έχει διασπαρεί σε όλο τον κόσμο και έχει λάβει τη μορφήπανδημίας. Μέχρι σήμερα, ο αριθμός των θετικών ασθενών και θανάτων συνεχίζει να αυξάνεται. Όθεν, ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαράςνόσου και πτωχών εκβάσεων είναι πολύ σημαντικός. Σεαυτούς τους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται η ηλικία >65 ετών, χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσος,καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, παχυσαρκία και τύπου 2σακχαρώδης διαβήτης.1,2 Εντούτοις, οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτών των παρατηρήσεων είναι άγνωστοι. Κατά συνέπεια, λόγω της φύσεως η εκτέλεση τυχαιοποιημένωνμελετών είναι πρόκληση. Προς τούτοις, η αυστηρή ανάλυση των υπαρχόντων κλινικών δεδομένων μπορεί ναείναι πληροφοριακή μέχρις ότου είναι διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (Τ2ΣΔ) είναι παράγοντας κινδύνου για πολλές λοιμώξεις. Η παθογένεση της ανοσοκαταστολής είναι συμπλοκή και πιθανώς σχετίζεται με την υπεργλυκαιμία, οξειδωτικό στρες και άλλεςοδούς.3 Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τον αυξημένο κίνδυνο εισαγωγή στην ΜΕΘ, διασωλήνωση για μηχανικόαερισμό και θνησιμότητα σε ασθενείς με διαβήτη συγκριτικά με άτομα χωρίς διαβήτη.4 Σε άτομα με διαβήτη, ο έλεγχος του σακχάρου μπορεί να συμβάλει στην ελάττωση του κινδύνου αυτών των εκβάσεων επειδή τα χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου του αίματος κατά τον χρόνο της εισαγωγής και κατά τη διάρκεια της νοσηλείας έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με βελτίωση της προγνώσεως. Η μετφορμίνη είναι μία από την πλέον συχνή αρχική θεραπεία του Τ2ΣΔ. Η μετφορμίνη πέραν της υπογλυκαιμικής δράσεως συνδυάζεται με πιθανές προστατευτικές  ευεργετικές επιδράσεις εναντίον των καρδιαγγειακώννόσων, μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου, καρκίνων και φυματιώσεως.8 Η μετφορμίνη φαίνεται να έχει πρόσθετες ευεργετικές επιδράσεις, ακόμη και σε ιογενείς λοιμώξεις, ιδίως στον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), ο οποίος όπως ο ιός SARS-CoV-2, είναι ένας ιός ριβονουκλεϊκoύ οξέος.8 Φαίνεται ότι η μετφορμίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στη μείωση της αντιστάσεως στην ινσουλίνη σε άτομα μολυνθέντα από αυτούς τους ιούς, όθεν επηρεάζουν την κυτταρική απόκριση στις λοιμώξεις. Μέχρι τούδε, οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η μετφορμίνη βελτιώνει την πρόγνωση των ασθενών με COVID19 δεν είναι γνωστοί. Τα διάφορα δεδομένα υπο δεικνύουν ότι πέραν των οποιονδήποτε αναμενόμενων βελτιώσεων του γλυκαιμικού ελέγχου ή παχυσαρκίας, όπως HbA1 ή BMI δεν είναι χαμηλότερες στους επιβιώσαντες με τη μετφορμίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι ημετφορμίνη έχει προτέρον ευρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδεις9 και αντιθρομβωτικές επιδράσεις10 και εκσεσημασμένες φλεγμονώδεις απαντήσεις10, π.χ. καταρράκτης κυτταροκίνης όπως επίσης διάχυτα ενδοαγγειακά συμβάντα έχουν αναγνωριστεί ως θανατηφόρες επιπλοκές τουCOVID-19. Επιπλέον, η μετφορμίνη μπορεί να αναστείλει την SARS-CoV-2 λοίμωξη κατόπιν παρεμβάσεως με αλληλεπίδραση με ACE2 μέσω της ενεργοποιήσεως τουAMPK. Η AMPK φωσφορυλιώνοντας τον ACE Ser680στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνει την έκφραση του ACE2 δια αυξήσεως της σταθερότητάς των. Η μετφορμίνη επίσης αυξάνει την φωσφορυλίωση και έκφραση του ACE211. Πιστεύετε ότι η φωσφορυλίωση θαπροκαλέσει τις διαμορφωμένες και λειτουργικές αλλαγές στον ACE2 υποδοχέα και θα ελαττώσει τις συνδέσεις τουSARS-CoV-2.12 Eπιπρόσθετα, οι ACE2 παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιφλεγμονή και αντιίνωση.13 Η είσοδος τουSARS-CoV-2 εντός των κυττάρων δια της συνδέσεως με τον ACE2 διαταράσσει τη λειτουργία της εκφράσεώς του και προκαλεί διαταραχή του ισοζυγίου στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAS), προαγομένωντων προφλεγμονωδών και προθρομβωτικών επιδράσεων. Η διαταραχή στο ισοζύγιο του RAS πιθανώς αποτρέπεται διαμέσου της υπερλειτουργίας της ACE2εκφρά σε ως από την μετφορμίνη.13 Όθεν, η μετφορμίνη μπορεί όχι μόνο να προλάβει την είσοδο του SARS-CoV2 αλλά επίσης ελαττώνει τις επιβλαβείς επιδράσεις.  

Κλινικές ενδείξεις:

Η μετφορμίνη επίσης αποκαλείται “μαγικό φάρμακο” λόγω του ευρέος φάσματος δραστηριοτήτων γεγονός που δικαιολογεί την πιθανή της χρήση ουσιαστικώς ως φάρμακο εναντίον άλλων, πέραν της αποτελεσματικότητας της ως αντιδιαβητικό φάρμακο. Η μετφορμίνη έχει αντιϊκή επίδραση και υπάρχει ένδειξη επωφελούς δράσεως στη θεραπεία της γρίπης (αν και η ελάττωση του σακχάρου αίματος είναι ανεπιθύμητος ενέργεια).14
Προσφάτως, διάφορες κλινικές μελέτες ανέφεραν την πιθανή αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης ως έχουσα αντικαρκινικές, αντιηλικιακές, αντιπαχυσαρκικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.15 Επιπρόσθετα, έχει δειχθεί ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, καρδιακές νόσους, μεταβολικό σύνδρομο και νευρολογικές διαταραχές.16
Ευρήματα από πρόσφατες μελέτες απέδειξαν τη μοναδική επίδραση στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων και ελαττώσεως της συνθέσεως κυτταροκινών στα μακροφάγα. Εκτός από τις μεταβολικές και νευρολογικές δράσεις, τα υπάρχοντα ευρήματα δείχνουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να ασκεί κάποια ανασταλτική επίδραση επί του ιού μέσω αυξημένης ευαισθησίας στην ινσουλίνη.16
Μέχρι σήμερα έχει δημοσιευτεί μικρός αριθμός μελετών σε ασθενείς με Τ2ΣΔ νοσηλευθέντες με COVID-19 και αυτές υποδεικνύουν ότι η χρήση της μετφορμίνης συνοδευόταν με ελάττωση της θνησιμότητας17, τα αποτελέσματα των οποίων αναφέρονται στη συνέχεια.
Είναι γνωστό ότι οι επιδράσεις της μετφορμίνης επί των κυτταροκινών εξαρτώνται από το φύλο με ευνοϊκές επιδράσεις στα θήλεα έναντι των αρρένων ποντικών, ιδιαιτέρως για τον TNF-a. Αντιστοίχως, σε μία παρατηρητική μελέτη που περιελάμβανε 6.526 ασθενείς νοσηλευθέντες με COVID-19 και οι οποίοι είχαν είτε διαβήτη ή παχυσαρκία εκ των οποίων το 52,8% (3.302 ήταν γυναίκες)18 βρέθηκε σημαντικά χαμηλότερη νοσηρότητα στις γυναίκες υποδηλώνοντας την ισχυρή ειδική με το φύλο απάντηση της μετφορμίνης στην COVID-19 λοίμωξη, χωρίς σημαντική επίδραση στην ελάττωση της θνησιμότητας στους άρρενες.
Σε μία άλλη αναδρομική μελέτη από την Wuhan, Κίνα συμπεριλήφθηκαν 283 νοσοκομειακοί ασθενείς με διαβήτη και COVID-19 οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με μετφορμίνη (104 ασθενείς) συγκριτικά με μη θεραπευθέντες με μετφορμίνη (179 ασθενείς) και βρέθηκε ότι υπήρχε σημαντικώς χαμηλότερη ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα στους ασθενείς θεραπευθέντες με μετφορμίνη έναντι των μη θεραπευθέντων (2,9% έναντι 12,3%, αντιστοίχως).19 Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η παρατηρηθείσα διαφορά έχει σημασία στο ότι τα επίπεδα του σακχάρου αίματος ήταν σημαντικώς υψηλότερα στους ασθενείς με μετφορμίνη συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς μετφορμίνη.19
Στην Γαλλική μελέτη η οποία ήταν μεγάλη, πολυκεντρική, παρατηρητική μελέτη (CORONADO Study), βρέθηκε ότι η μετφορμίνη χρησιμοποιηθείσα προ της εισαγωγής στο νοσοκομείο είχε χαμηλότερη συχνότητα θανάτου κατά την 7η ημέρα συγκριτικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη.20 Μετά την πλήρη διευθέτηση δεν υπήρξε κάποια μη στατιστικώς σημαντική τάση για ολιγότερους
θανάτους στους χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη συγκρι τικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες.20
Σε μία μικρότερη αναδρομική μελέτη 120 ασθενών νοσηλευθέντων με COVID-19 βρέθηκε ελαττωμένη τάση για νοσοκομειακούς θανάτους στους χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη (αριθμός 43) συγκριτικά με μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη (αριθμός 77), αντιστοίχως.21
Αξιοσημείωτο εύρημα ήταν ότι οι χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη είχαν σημαντικώς χαμηλότερη αύξηση της ιντερλευκίνης-6 συγκριτικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη: 4,1pg/ml έναντι 11,pg/ml, αντιστοίχως.21
Μία άλλη μελέτη με 300 ασθενείς (120 στην ομάδα με μετφορμίνη και 180 στην ομάδα χωρίς μετφορμίνη) οι οποίοι δεν είχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στο γένος, ηλικία, υποκείμενες νόσους, κλινική βαρύτητα και εργαστηριακές παραμέτρους κατά την εισαγωγή βρέθηκε ότι η νοσοκομειακή θνησιμότητα ήταν σημαντικώς χαμηλότερη στην ομάδα με μετφορμίνη (2,9% έναντι 12,3% στην ομάδα χωρίς μετφορμίνη).22 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν από
τους Lally και συνεργάτες.23
Ο Crouse και συνεργάτες24 σε μία αναδρομική ηλεκτρονική αναφορά υγείας ανέλυσαν 25.326 ασθενείς που εξετάστηκαν για COVID-19 μεταξύ 25/02/2020 και 22/06/2020 στο πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα, ΗΠΑ και βρέθηκε ότι ο διαβήτης συνοδευόταν με δραματική αύξηση της θνησιμότητας και ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ακόμη και μετά την διόρθωση για την ηλικία, φυλή, φύλο, παχυσαρκία και υπέρταση.
Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί το εύρημα ότι η θεραπεία με μετφορμίνη συνοδευόταν με ελάττωση στη θνησιμότητα στα άτομα με διαβήτη και COVID-19. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ενώ ο διαβήτης είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για COVID-19 σχετικά με τη θνησιμότητα, αυτός ο κίνδυνος είναι δραματικά ελαττωμένος σε άτομα που λαμβάνουν μετφορμίνη, αυξάνοντας την πιθανότητα ότι η μετφορμίνη παρέχει προστατευτική προσέγγιση σε αυτό τον υψηλού κινδύνου πληθυσμό.

Συμπέρασμα

Σύμφωνα με τις δημοσιευθείσες μελέτες, αναλύσεις, επιστολές και άρθρα συντάξεως, η μετφορμίνη μπορεί να συμβάλει στην ελάττωση της θνησιμότητας οφειλόμενη στην COVID-19 λοίμωξη, γεγονός που υποδηλώνει την αυξημένη πιθανότητα ότι η μετφορμίνη έχει ευεργετικές επιδράσεις στον COVID-19 πληθυσμό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19: Καινοφανής ιός, νέος κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
  2. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19: Πνευμονικές και Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 108-120.
  3. Weintrob A. Susceptibility to infections in persons with diabetes mellitus. UpToDate November 2020.
  4. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 82-92.
  5. Coppelli A, Giannarelli R, Aragona M, et al. Hyperglycemia in hospital admission is associated with severity of the prognosis in patients hospitalized for COVID-19: the Pisa COVID-19 study. Diabetes Care 2020; 43: 2345-2348.
  6. Zhu L, She Z, Cheng X, et al. Association of blood glycose control and outcomes hospitalized for COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Healthy Longev 2020.
  7. Pernicova J, Korbonis M. Metformin-mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 143-156.
  8. Penlioglou T, Papachristu S, Papanas N. COVID-19 and diabetes mellitus: May old anti-diabetic agents become the new philosopher’s stone? Diabet Ther 2020; 11: 1195-1197.
  9. Cameron AR, Morrison VL, Levin D, et al. Anti-inflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circul Res 2016; 110: 652-665.
  10. Xi G, Wei Z, Ji C, et al. Metformin uniquely prevents thrombosis by inhibiting platelet activation and mtDNA. Scientif Rep 2016; 6: b36222.
  11. Zhang J, Dong J, Martin M, et al. AMP=activated protein kinase phospholysation of angiotensin-converting enzyme 2 in endothelium mitigates pulmonary hypertension. AM j Respir Crit Care Med 2018; 198: 509-520.
  12. Sharma S, Ray A, Sadavisan B. Metformin in COVID-19: a possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2020; 164: 108183.
  13. Simoes e Silva AC, Silveira KD, Ferreira AJ, Teixeira MM. ACE2, angiotensin (1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br J Pharmacol 2013; 169: 477-492.
  14. Bailey J. Metformin: historical overview. Diabetologia 2017; 60: 1566-1576.
  15. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as anti-aging therapy: Is it for everyone? Trends Endocrinol Metab 2019; 30: 745-755.
  16. El-Arabey AA, Abdalla M. Metformin and COVID-19: a novel deal of an old drug. J Med Virol 2020; 29. https://dx.org/10.1003/jmv.25958.
  17. Kow CS, Hassan SS. Mortality risk with preadmission metformin use in patients with COVID-19 and diabetes: A meta-analysis. J Med Virol 2020; https://dx.org/10.1002/jmv.26498.
  18. Bramante CT, Ingraham N, Murray JA, et al. Metformin and risk of mortality in patients hospitalized with COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Health Longev 2020; 28: 5-13.
  19. Luo P, Qiu L, Liu Y, et al. Metformin treatment was associated with decreased mortality in COVID-19 patients with diabetes in a prospective analysis. Am J Trop Med Hyg 2020; 103: 69-72.
  20. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of in-patients with COVID-19 and diabetes.: CORONADO Study. Diabetologia 2020; 61: 1500-1515.
  21. Al-Ibrahimi SM, Nihad I. Metformin improves overall survival on COVID19 Iraqi patients with type 2 diabetes. Int J Diabetes Clin Res 2020; 7: 129-132.
  22. Lally MA, Tsoukas P, Halladay CW, et al. Metformin is associated with decreased 30-day mortality among nursing home residents infected with SARS-CoV-2. JAMDA 2020; 30: 1-6.
  23. Li J, Wei Q, Li WX, et al. Metformin use in diabetes prior to hospitalization: Effects on mortality in COVID-19. Endocr Pract 2020; 26: 1166-1172.
  24. Crouse AB, Grimes T, LI P, et al. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with COVID-19 and diabetes medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.029.20164020

COVID-19 και Παχυσαρκία

COVID-19 and Obesity

Ο SARS-CoV-2 είναι ένας καινοφανής κορωναϊός που αναγνωρίστηκε κατά το τέλος του 2019 ως ένα σύμπλοκο πνευμονίας συνδυαζόμενο με έκθεση σε θαλασσινή τροφή που πωλείται χοντρικός στην Wuhan, Κίνα, ο δε ιός στη συνέχεια έχει διασπαρεί σε όλον τον κόσμο.1,2 Τα πλέον συχνά συμπτώματα κατά την πορεία της νόσου, COVID-19, είναι πυρετός, κόπωση, ξηρός βήχας και δυσκολία στην αναπνοή.3,4 Η πρόσφατη COVID-19 πανδημία συζητείται εάν αυτή αντιπροσωπεύει τη μεγαλύτερη νόσο που προσέβαλε τον πληθυσμό της γης σε αυτόν τον αιώνα. Επείγουσες κλινικές μελέτες γίνονται συνεχώς προκειμένου να βρεθούν αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές.
Η COVID-19 νόσος προσβάλει άτομα με συννοσηρότητες στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οι χρόνιες πνευμονικές νόσοι, καρδιαγγειακές νόσοι, υπέρταση, νεφρικές νόσοι και σακχαρώδης διαβήτης. Αυτοί δε οι ασθενείς είναι ευάλωτοι για πλέον σοβαρή πορεία της νόσου με υψηλότερες συχνότητες θνησιμότητας.2,4 Σύμφωνα με την CDC αναφορά, οι συχνότερες υποκείμενες καταστάσεις μεταξύ
των νοσηλευόμενων με COVID-19 ήταν διαβήτης, χρόνια πνευμονική νόσος και καρδιαγγειακή νόσος.5 Διάφορες μελέτες ανέφεραν ότι η παχυσαρκία ήταν, πέραν των ανωτέρω, μία ενδιαφέρουσα κατάσταση συνδεόμενη στενώς με την COVID-19. Η παχυσαρκία, η οποία έχει ταξινομηθεί ως νόσος από το 2014, είναι η εκσεσημασμένη συσσώρευση του λιπώδους ιστού (σωματικό λίπος) και είναι
δυνατόν να επιφέρει αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία. Η παχυσαρκία προσδιορίζεται από τον δείκτη μάζα-σώματος και την περαιτέρω αξιολόγηση της κατανομής λίπους δια της αναλογίας μέσης-γοφού και των συνολικών καρδιαγγειακών κινδύνων. Ο δείκτης μάζας σώματος (BMI) συνδέεται στενά τόσο με το ποσοστό σωματικού λίπους, όσον και με το συνολικό σωματικό λίπος. Ο BMI υπολογίζεται
διαιρώντας το βάρος ενός ατόμου με το τετράγωνο του ύψους του και συνήθως εκφράζεται είτε με το μετρικό σύστημα είτε με τις παραδοσιακές μονάδες μετρήσεως των ΗΠΑ. Έτσι , ένα άτομο με BMI >25-30 χαρακτηρίζεται ως υπέρβαρο, BMI ≥35 ή 40 σοβαρή μορφή παχυσαρκίας, BMΙ ≥ 35 ή 40-44,9 ή 49,4 νοσογόνος παχυσαρκία και BMΙ ≥45-50 υπερ-παχυσαρκία.

Οι υπέρβαροι και οι παχύσαρκοι ευρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με τον υπόλοιπο πληθυσμό να εκδηλώσουν πολλές και διάφορες χρόνιες επιπλοκές, ιδιαίτερα τα άτομα με κοιλιακή παχυσαρκία εμφανίζουν συχνότερα μία σειρά μεταβολικών παθήσεων όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρτηριακή υπέρταση, οι διαταραχές των λιπιδίων και η λιπώδης διήθηση του ήπατος και οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Αυξημένος είναι επίσης ο κίνδυνος για διαταραχές του ύπνου (σύνδρομο άπνοιας ύπνου), φλεβική ανεπάρκεια, οστεοαρθρίτιδα, χολολιθίαση, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση κ.λπ.
Αν και η επίδραση του πλεονάζοντος βάρους και παχυσαρκίας επί της COVID-19 όσον αφορά τις εκβάσεις δεν έχει πλήρως περιγραφεί, η προηγούμενη εμπειρία με τον Η1Ν1 ιό της γρίπης έχει σαφώς διευκρινίσει ότι οι ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο εξελίξεως και θνησιμότητας από επιπλοκές της γρίπης6, και η COVID-19 δεν είναι η εξαίρεση. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο της λοιμώξεως, βαρύτητα της νόσου και θνησιμότητα από COVID-19, ιδιαιτέρως σε νεαρούς ασθενείς διαγνωσθέντες με τον ιό.

Παχυσαρκία και Προδιάθεση στην SARS-CoV-2 λοίμωξη.

Η παχυσαρκία είναι η εκσεσημασμένη συσσώρευση λίπους στο σώμα (20% άνωθεν του φυσιολογικού σω ματικού βάρους) η οποία έχει επιβλαβή επίδραση στην υγεία.
Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι ο COVID-19 εισέρχεται στα κύτταρα του οργανισμού χρησιμοποιώντας τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE2). Ο ACE2 ανευρίσκεται σε υψηλά επίπεδα στο λιπώδη ιστό ή λίπος. Ο ACE2 προσκολλάται στις μεμβράνες
των κυττάρων στους πνεύμονες, αρτηρίες, καρδία, νεφρό και έντερο, είναι δε αναγνωρισμένος ως συνυποδοχέας για το Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο Κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2), ο ιός που προκαλεί την COVID-19.
Όθεν, άτομα που έχουν περισσότερο λιπώδη ιστό και συνεπώς έχουν περισσότερους ACE2 υποδοχείς έχουν υψηλότερη πιθανότητα να μολυνθούν με τον SARS-CoV-2. Ο ACE2 επίσης πρωτοπαθώς εκφράζεται στο σπλαχνικό λίπος (εντοπίζεται βαθέως στην κοιλία και πέριξ των εσωτερικών οργάνων) και ολιγότερο στον περιφερικό υποδόριο λιπώδη ιστό. Κατά συνέπεια, τα άτομα με κοιλιακή παχυσαρκία μπορεί να αναπτύξουν περισσότερο σοβαρά νόσο από COVID-19. Αυτή επίσης είναι περισσότερο πιθανόν να μεταδώσουν τον ιό σε άλλα άτομα λόγω του υψηλού ιικού φορτίου.7,8
Προσφάτως δημοσιεύτηκαν μελέτες στις οποίες γίνεται σύνδεση μεταξύ της παχυσαρκίας και κορωναϊού. Σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση (Νοέμβριος 2020) έγινε αριθμητική συσχέτιση παχυσαρκίας και κορωναϊού και διαπιστώθηκε ότι τα παχύσαρκα άτομα που είχαν προσβληθεί
από τον ιό παρουσίαζαν τα ακόλουθα9:

  • Τα επίνοσα άτομα με παχυσαρκία είχαν 46% μεγαλύτερα πιθανότητα νοσήσεως από SARS-CoV-2 συγκριτικά με τον υπόλοιπο πληθυσμό.
  • Οι παχύσαρκοι νοσούντες με COVID-19 είχαν 113% μεγαλύτερη πιθανότητα νοσηλείας σε σχέση με άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους.
  • Οι παχύσαρκοι νοσούντες είχαν 74% μεγαλύτερη πιθανότητα εισαγωγής στην μονάδα εντατικής θεραπείας.
  • Οι παχύσαρκοι νοσούντες είχαν 48% μεγαλύτερη πιθανότητα θανάτου κατά τη διάρκεια της λοιμώξεων

Στο προκύπτον ερώτημα γιατί τα παχύσαρκα άτομα είναι πλέον ευαίσθητα και νοσούν βαρύτερα από τον SARSCoV-2 υπάρχουν αρκετές εξηγήσεις. Για την καλύτερη κατανόηση γίνεται βραχεία αναφορά της επιδράσεως της παχυσαρκίας επί της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού. Η παχυσαρκία, ειδικότερα η κοιλιακή παχυσαρκία, ελαττώνει την πνευμονική χωρητικότητα μέσω της ελαττωμένης κινητικότητας του διαφράγματος και συμπιέσεως ολόκληρου του αναπνευστικού συστήματος με
αποτέλεσμα τη διαταραχή του αερισμού και ελάττωση του κορεσμού του οξυγόνου. Η ύπαρξη της παχυσαρκίας επίσης προκαλεί παρατεταμένη κατάσταση χρόνιας φλεγμονής χαμηλού βαθμού και καταστολή του ανοσολογικού συστήματος δια της διαταραχής της απαντήσεως των κυτταροκινών. Αυτή η ελάττωση της ανοσολογικής απαντήσεως στις ιογενείς λοιμώξεις έχει αρνητικές επιδράσεις
στην εξέλιξη της νόσου, ανοσία από τη λοίμωξη και αποτελεσματικότητα του εμβολίου.10

  • Υποκείμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος: Η παχυσαρκία από αιτιολογικής απόψεως σχετίζεται με υπέρταση, στεφανιαία καρδιακή νόσο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική νόσο και σακχαρώδη διαβήτη. Επιπλέον, η παχυσαρκία μπορεί να αυξήσει την επίδραση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. Η παχυσαρκία και το εκσεσημασμένο έκτοπο λίπος μπορεί επίσης να προκαλέσουν διαταραχή αντιστάσεως στην ινσουλίνη και ελάττωση της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων του παγκρέατος, τα οποία περιορίζουν την ικανότητα προκλήσεως της καταλλήλου απαντήσεως κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής προκλήσεως.
  • Ελαττωμένη πνευμονική εφεδρεία: Η μηχανική επίδραση του εκσεσημασμένου σωματικού βάρους επί της λειτουργίας του θωρακικού τοιχώματος και διαφράγματος και η συχνή παρουσία άλλων πνευμονικών καταστάσεων, όπως η υπνική άπνοια, σύνδρομο υποαερισμού από την παχυσαρκία, άσθμα και ελαττωμένη καρδιοπνευμονική εφεδρεία αυξάνουν τον κίνδυνο των πνευμονικών εκδηλώσεων της COVID-19.
  • Αυξημένος κίνδυνος θρομβώσεως: Η παχυσαρκία είναι προθρομβωτική κατάσταση και αυξάνει τον κίνδυνο της φλεβικής θρομβώσεως. Ο SARS-CoV-2 ιός προκαλεί βλάβη του ενδοθηλίου, αυξανομένου του κινδύνου θρομβώσεων του αίματος. Πράγματι, έχει βρεθεί ότι η προθρομβωτική διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και οι αυξημένες συχνότητες θρομβοεμβολικής νόσου συνδυάζονται με COVID-19.
  • Διαταραχή της ανοσίας: Η παχυσαρκία συνοδεύεται με αυξημένη παραγωγή των φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως είναι ο TNF-a, ιντερλευκίνες και ιντερφερόνες και οι οποίες χαρακτηρίζουν την χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονή, η οποία διαταράσσει τις ανοσολογικές απαντήσεις, αμφότερες την έμφυτο και προσαρμοστική.

Η υπερφλεγμονώδης απάντηση στην οποία υπάρχει αύξηση των επιπέδων των ιντερλευκινών και TNF-a έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με αυξημένη θνησιμότητα από την COVID-19.11 Η χρόνια φλεγμονή σε ασθενείς με παχυσαρκία θεωρείται ότι συμβάλλει στην παρατηρούμενη αυξημένη θνησιμότητα οφειλόμενη στην πιθανή προαγωγή της φλεγμονώδους απαντήσεως στην COVID-19
λοίμωξη και προκλήσεως διαταραχών στην Τ-κυτταρική ανοσία.12 Επιπλέον, υπάρχει επίσης διαταραχή της εκφράσεως των ιστικών λευκοκυττάρων και των φλεγμονωδών μακροφάγων. Έχει βρεθεί ότι η παχυσαρκία διαταράσσει τις προσαρμοστικές ανοσολογικές απαντήσεις του ιού της γρίπης13 και παρομοίως την COVID-19.
Τα παχύσαρκα άτομα μπορεί να εμφανίζουν μεγαλύτερη ιογενή αναδίπλωση, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανότητα για μεγαλύτερη έκθεση στον ιό, ειδικότερα εάν αρκετά μέλη της οικογένειας είναι παχύσαρκα. Όλες αυτές οι παρατηρήσεις προβλέπουν την πιθανότητα ότι
η παχυσαρκία αυξάνει περισσότερο την ανεπιθύμητη ιογενή έναντι της ανοσολογικής απαντήσεως του ξενιστού σχετιζόμενη με την COVID-19.

Επίδραση της Παχυσαρκίας στην COVID-19 Θνησιμότητα και Νοσηρότητα:

Οι μέχρι σήμερα μελέτες έχουν δείξει αυξημένες αναφορές εκβάσεως για παχύσαρκους COVID19 ασθενείς. Η Open SAFELY study, η οποία εξέτασε τους νοσοκομειακούς θανάτους σχετιζόμενους με COVID 19 στο Ηνωμένο Βασίλειο, βρήκε ότι υπήρχε αυξημένος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα παχυσαρκίας (BMI >40), περισσότερο του διπλάσιου έναντι των μη παχύσαρκων ασθενών.13 Ο Bello-Clavolla και συνεργάτες βρήκαν 26% αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας
σε πληθυσμούς του Μεξικό για τους παχύσαρκους COVID-19 ασθενείς έναντι των παχύσαρκων μη COVID19 ασθενών.7 Ο Hussain και συνεργάτες14 σε μία μεταανάλυση 14 μελετών ανέφεραν τα ευρήματα όσον αφορά την θνησιμότητα σε 109 ασθενείς με και χωρίς παχυσαρκία ως εξής:

  • Περισσότερο από τρεις φορές είναι αυξημένος ο κίνδυνος του θανάτου σε αυτούς με BMI >25Kg/m2.
  • Επτά φορές είναι αυξημένη η ανάγκη για αναπνευστική υποστήριξη σε αυτούς με BMI >25Kg/m2.
  • Διπλασιάζεται ο κίνδυνος της κριτικής νόσου σε αυτούς με BMI >30Kg/m2.

Σε περιοχές όπου διαβιούν μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες ατόμων με χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση και υψηλή επίπτωση της παχυσαρκίας, παρατηρείται υψηλότερη συχνότητα θνησιμότητας από τον COVID-19. Για παράδειγμα, στο Bronx, Νέα Υόρκη παρατηρούνται υψηλότερες συχνότητες της παχυσαρκίας συγκριτικά με άλλες περιοχές της πόλεως της Νέας Υόρκης και επίσης υψηλότερη συχνότητα νοσηλείας και θανάτου από COVID-19.
Η παχυσαρκία (BMI ≥35) συνδυάστηκε με την ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα και ήταν σημαντικός προδιαθετικός παράγοντας για αυξημένες ανάγκες οξύ γόνου και διασωληνώσεων.15
Η παχυσαρκία εμφανίζει υψηλή επίπτωση σε ασθενείς διαγνωσθέντες με COVID-19 οι οποίοι χρειάζονται επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Η παχυσαρκία διαταράσσει τον αερισμό κατά τις βάσεις των πνευμόνων με αποτέλεσμα τον ελαττωμένο κορεσμό του οξυγόνου στο αίμα. Τα αποτελέσματα των λειτουργικών εξετάσεων του πνεύμονος σε 109 ασθενείς με παχυσαρκία δείχνουν ελάττωση των
πνευμονικών όγκων.

Εμβολιασμός σε Ενήλικες που Είναι Παχύσαρκοι:

Δεδομένα από ανανήψαντες COVID-19 ασθενείς έδειξαν ότι>95% των ατόμων ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματαεναντίον του ιού, αλλά, πρώιμες ενδείξεις υποδηλώνουνότι η αντισωματική προστασία μειώνεται για περίοδοπλέον των εβδομάδων έως μηνών.16 Είναι επίσης γνωστό ότι τα Τ-κύτταρα των εμβολιασθέντων παχύσαρκωνενηλίκων ολιγότερο δραστηριοποιούνται όταν διεγείρονται με εμβόλιο με στελέχη της γρίπης. Τα Τ-κύτταρα χρειάζονται για την προστασία και ανάνηψη από ιογενείςπροσβολές και ενεργοποιούνται από το ανοσολογικό σύστημα σε απάντηση στη λοίμωξη.17 Όθεν, πτωχή λειτουργία των Τ-κυττάρων μπορεί να καταστήσει τους εμβολιασθέντες παχύσαρκους ασθενείς περισσότερο ευαίσθητους στη λοίμωξη. Οι εμβολιασθέντες παχύσαρκοι ασθενείς μπορεί να αποτυγχάνουν όσον αφορά την όρο μετατροπή (όταν αναπτύσσονται τα αντισώματα και καθίσταται δυνατός ο προσδιορισμός των στο αίμα) ή φτάνουν σε οροπροστατευτικά επίπεδα των αντισωμάτων.
Αυτά υποδηλώνουν ότι το εμβόλιο για COVID-19 μπορεί να είναι ολιγότερο αποτελεσματικό σε άτομα με παχυσαρκία.9

Συμπέρασμα

Η παχυσαρκία είναι καλώς γνωστή αναγνωρισμένη αιτία της καταστολής της αναπνευστικής λειτουργίας η οποία μπορεί να οδηγήσει αυτή την ομάδα των ασθενών σε κίνδυνο για περισσότερο σοβαρά κλινική πορεία εάν αυτά μολυνθούν με COVID-19. Επίσης, τα παχύσαρκα άτομα είναι πιθανώς περισσότερο ευαίσθητα για να υποστούν μόλυνση με COVID-19 και πλέον μολυσματικά καθόσον αυτά έχουν παρατεταμένη περίοδο αναδιπλώσεως του ιού. Η παχυσαρκία έχει βρεθεί ότι είναι ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας για νοσηλεία με COVID-19 και είναι αιτία παροξύνσεων των διαφόρων συννοσηροτήτων που έχει δειχθεί ότι συνοδεύονται με αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα μεταξύ των COVID-19 ασθενών. Επιπλέον τα παχύσαρκα άτομα έχουν ελαττωματικές απαντήσεις σε αμφότερες την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία με ελαττωμένη απάντηση στους εμβολιασμούς. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα οι παχύσαρκοι ασθενείς με COVID-19 είναι υψηλότερου κινδύνου για σοβαρή νόσο και θάνατο. Με την αύξηση της COVID-19 πανδημίας, οι κλινικοί θα πρέπει να αναγνωρίζουν ότι ο παχύσαρκος και ο περισσότερο σοβαρά παχύσαρκος, είναι υψηλότερου κινδύνου για κλινική επιδείνωση με COVID-19. Ως εκ τούτων, αυτοί οι ασθενείς είναι αναγκαίο να παρακολουθούνται προσεκτικώς και να θεραπεύονται περισσότερο επιθετικά για την ελάττωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China. N Engl J Med 2020; 382: 727-733.
  2. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19: Καινοφανής ιός, Νέος κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
  3. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hositalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1069.
  4. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19: Πνευμονικές και Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 108-120.
  5. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of patient dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020; doi: 10.1001/jama.2020.4683.
  6. Moser JA, Galindo-Fraga A, Ortiz-Hernadez AA, et al. Underweight, overweight, and obesity as independent risk factors for hospitalization in adults and children from influenza and other respiratory viruses. Influ Other Respir Viruses 2018; 13: 3-9.
  7. Bello-Chavolla O, Bahena-Lopez Jp, Antonio-Villa N, et al. Predicting mortality due to SARS_CoV-2: A mechanistic score relating obesity and diabetes to COVID-19 to Mexico. J Clin Endocrinol Metabol 2020; 105: 2752-2761.
  8. Tamara A, Tahapary DL. Obesity as a predictor for a poor prognosis of COVID-19: A systematic review. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 655-659.
  9. Popkin BM, Du S, Green WD, et al. Individuals with obesity and COVID-19: A global perspective on the epidemiology and biological perspectives. Obesity Rev 2020: 21:
  10. Hussain A, Mahawar K, Xia Z, et al. Obesity and mortality of COVID19.
  11. Meta-analysis. Obes Res Clin Pract. 2020; 14: 295-300.
  12. Kwok S, Adam S, Ho JH, et al. Obesity: A critical risk factor in the COVID-19 pandemic. Clin Obes 2020; 10.6.e12403.
  13. Ritter A, Kreis N-N, Louwen F, Yuan J. Obesity and COVID-19: Molecular mechanisms linking both pandemics. Int j Molecul Sci 2020; 21: 5793, doi: 10.3390/ijms21165793.
  14. The Open SAFELY Collaborative; Williamson E, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Open SAFELY: factors associated with COVID19 related hospital death in the linked electronic health records of 117 million adult NHS patients medRxiv 2020; doi:https//doi.org/10.1101/2020.05.06.20092999.
  15. Hussain A, Mahawar K, Xia Z, et al. Obesity and mortality of COVID-19. Meta-analysis. Obes Clin Pract 2020; 14: 295-300.
  16. Palaiodimos L, Kokkinidis DG, Li W, et al. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse inhospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York. Metabolism 2020;108, July, 154262.
  17. Sewo J, Graham C, Merrick B, et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody response in SARS-CoV-2 infection. medRxiv 2020; 2020.07.09.20148429.
  18. LeBe, Tau AT, Kunasegaran K, et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and infected control. Nature 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-25502.